Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами Советский патент 1990 года по МПК C07D417/14 A61K31/404 A61K31/427 A61K31/4523 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых биологических активных химических соединений, а именно

производных тиазола клн их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью. Указанное свойство предлагает возмож ность применения этих соединений в медицине. Цель изобретения - получение новых индолопиперидиновых производных тиазола, обладающих улучшенной проти воаллергической активностью в ряду индолопиперидинов. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Препаративные примеры относятся к получению исходных соединений. Препаративный пример 1. Смесь 1 г гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола и 5 мл ангидрида триметилуксусной кислоты перемешивают при в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и Фильтруют, а нерастворимьш материал промывают диэтиловым эфиром Фильтрат и промывные жидкости объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 2-пивалоиламино-4-хлорметилтиазол (0,47 г). ИК-спектр (в масле, нуджол), см3270, 1658, 1535, 1152, 990, 932,720 ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе), cf: 1,33 (9Н, синглет) ; 4,57 (2К, син глет); 6,90 (1Н, синглет); 9,00 (1Н, шир. синглет). Препаративный пример 2. К смеси 2 г гидрохлорида 2-амино-4-хлорметил тиазола и 3,2 г безводного пиридина и безводного Н,К-диметилФормамида (10 мл) медленно добавляют 1,7 г ангидрида муравьиной кислоты при перемещивании и температуре . Спустя 1 ч перемешивания, реакционную смесь выливают в холодную воду и экс трагируют этилацетатом. Экстракт про мывают 1 и. хлористоводородной кисло той и водным раствором хлорида натрия последовательно и сушат над суль фатом магния. Затем растворитель отгоняют, а остаток собирают и высушивают, получая 0,94 г 2-формш1амино-4-хлорметш1тиазола. Т.пл. 173-174 С (разлагается). ИК-спектр (нуджол), 3165, 3120, 1690, 1565, 1288, 850, 720. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), J: 4,74 (2К, синглет); 7,30 (1Н, синглет); 8,48 (1К, синглет); 12,30 (1К, шир.синглет). Препаративный пример 3. К смеси гидрохлорида 2-амипо-4-хлорметилтиазола (5 г), безводного пиридина (5 мл) и безводного М,Ы-диметилФормамида (25 мл) медленно добавляют 4,4 г 3,3-диметилбутирилхлорида при перемешивании и при . Через 1 ч перемешивания реакционную смесь выливают в ледяную воду. Образовавшийся осадок собирают, промывают водой и сушат, получая 6,62 г 2-(3,3-диметилбутирил амино) -4-хлорметилтиазола. Т.пл. 165-168С. ИК-спектр(нуджол), 3170, 1650, 1275, ИЗО, 960, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксил),, 1,02 (9Н, синглет), 2,32 (2Н, синглет)4 4,71 (2Н, синглет) 7,20 (1Н, синглет); 12,12 (1Н, синглет) . Препаративный пример 4. К смеси 50 г гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола, безводного 1,Н-диметилформамида (250 мл) и безводного пиридина (50 мл) по каплям добавляют 30 г пропионилхлорида,поддерживая температуру ниже 3°С при перемешивании, и смесь при этой же температуре перемешивают еше 20 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (1500 мл) и перемешивают. Кристаллы собирают путем Фильтрации и промывают их водой, получая 28,15 г 2-пропиониламино-4-хлорметилтиазола. ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 1698, 1553, 1270, 710. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , i: 1 ,23 (ЗН, триплет, J 7,2 Гц); 2,53 (2Н, квартет, J 7,2 Гц); 4,55 (2Н, синглет); 6,94 (1Н, синглет); 10,19 (1Н, шир.синглет) . Следующие соединения (препаративные примеры 5-12) были получены по способам, которые аналогичны описанным в препаративных примерах 3 и 4. Препаративный пример 5. 2-Валериламино-4-хлорметилтиазол. Т.пл.П 116°С. ИК-спектр (нуджол), см: 3260, 1694, 1550, 1165, 710, 663. ЯМР-спектр (лейтеродиметилсульфоксид), : 0,8-2,7 (9 Н, мультиплет); 4,70 (2И, синглет); 7,16 (1Н, синглет) , 1 2, 23 ( 1К, синглет). Препаративный пример 6. 2-Бутириламино-4-хлорметилтиазол. Т.пл. 115inc. ИК-спектр (нуджол), см-: 3260, 1690, 1550, 1265, 710, 660. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид) , f ; 0,90 (ЗН, триплет, J 7 Гц); 1.63 (2Н, секстет. J 7 Гц); 2,40 (2Н, триплет, J 7 Гц); 4,68 (2Н, синглет) 7,16 (1Н, синглет) i 12,20 (Ш, синглет). Масс-спектр (м/е): 218 (М ), 220 (М +2). Препаративный пример 7. 2-11иклопропшткарбониламино-4-хлорметилтиазол. Т.Ш1.177-178 С. ИК-спектр (нуджол), см-: 3190, 3090, 1657, 1553, №7, 710. ЯМР-Спектр (дейтерохлороФорм) , / 0,80-1,8 (5Н, мультиплет); 4,57 (2Н синглет); 6,90 (1Н, синглет); 9,80 (1Н, шир.синглет . Препаративный пример 8. 2-Этокси карбониламино- 4-хлорметилтиазол. ИК-спектр (нуджол), см-: 3175, 1716, 1573, 1290, 1245, 706. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛо ксид) , сР : (ЗН, триплет, J f 6,6 Гц); 4,23 (2Н, квартет, J 6,6 Гц); 4,69 (2Н, синглет); 7,2 (1Н, синглет). Масс-спектр (м/е): 220 (N). Препаративный пример 9. 2-(2R)-2-Ацетоксипропиониламино 3-4-хлорметилтиазол. ИК-спектр (нуджол), см: 1744, 1705, 1547, 1230. ЯМР-спектр (дейтерохлоррформ), 1,55 (ЗН, дублет, J 7,2 Гц)j 2,16 (ЗН, синглет)i 4,54 (2Н, синглет); 5,38 (Ш, квартет, J 7,2 Гц); 6,9 (1Н, синглет)i 9,5 (1Н, шир.синглет Co(jj 36 (концентрация 0,1 моль в диметилформамиде). Препаративный пример 10. 2-(2S) -2-Ацетоксипропиониламино -4-хлорме тилтиазол. ИК-спектр (нуджол), смЧ 1744, 1705, 1547, 1230. Препаративный пример 11. 2-(3-Ме токсипропиониламино)-4-хлорметилтиаэол. Т.пл. 110-113С (перекристал лизован из этилацетата). ИК-спектр (нуджол), см-: 3190, 3075, 1658, 1565, 1113, 774. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид), «Г: 2,76 (2Н, триплет, J 6,3 Гц); 3,46 (ЗН, синглет)-, 3,76 (2Н, триплет, J 6,3 Гц); 4,60 (2Н, синглет); 6,95 (1Н, синглет), 9,87 (Ш, шир.синглет) . Масс-спектр (м/е) : 234 (Mj . . 2 Препаративный пример 12. 2-(3-Адетоксипропиониламино)-4-хлорметилтиазол. Т.пл. И 8-1 19с (после перекристаллизации из смеси хлороформ тетрахлорметан). ИК-спектр (нуджол), 3200, 3090, 1740, 1660, 1565. ЯНР-спектр(дейтеродиметилсульФоксид), сГ: 1,9Р (ЗН, синглет); 2,77 (2Н, триплет, J 6,0 Гц)j 4,28 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 4,70 (2Н, синглет); 7,23 (Н, синглет); 9,27 (Ш, шир.синглет). Масс-спектр (м/е): 262 (М ) . Препаративный пример 13. К раствору 0,5 г гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола в 5 мл К,Ы-диметилФормамида добавляют 0,17 г метилизоцианата в присутствии пиридина (0,24 мл) . Спустя 4 ч снова добавляют 0,1 г метилизоцианата. Через 1 ч снова добавляют 0,1 г изоцианата, и реакционную смесь нагревают при в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в 20 мл воды и дважды экстрагируют зтилацетатом (по 30 мл). Органический слой Промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульЛатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток кристаллизуется из смеси этанола и н-гексана. Получают 230 мг 2-(3-метилуреидо)-4-хлорметилтиазола. ИК-спектр (нуджол), см: 3400, 3250, 3100, 1705, 1650. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид),С : 2,67 (ЗН, дублет, J 5,0 Гц),-, 4,63 (2Н, синглет); 6,4 (Н, шир.синглет)i 7,03 (1Н, синглет) 10,58 (Ш, шир.синглет) . Масс-спектр (м/е) : 205 (Н Препаративный пример 14. К раствору 48,2 3(1-ацетил-4-пиперидил )ин- дола в 1 л уксусной кислоты медленно добавляют 95 г цианоборгидрида натрия при 15-20 С в течение 1,5 ч при перемешивании. Эту смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляют дополнительное количество (10 г) цианоборгидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч, и реакционную смесь разбавляют водой (500 мл) концентрируют при пониженном давлении и выдерживают в течение ночи. К этой реакционной смеси добавляют 1,5 л 2 и.водного раствора гидроксида натрия, и смесь экстрагируют три раза этилацетатом (1 л). Экстракт про iывaют насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, и остаток растворяют в смеси 200 мл тетрагидробзурана и 300 мл 2 н.водного раствора гидроксида натрия. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (600 мл), экстракт промывают , насьпценным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом маг-|5 НИН, Растворитель отгоняют, и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагалем; элюирование осуществляют смесью хлороформа и метанола (50:1 по объему) и получаю 41,1 г 3-(1 ацетил-4-пиперидил)индола. ИК спектр (пленка)- см: 3340, 3000, 1640-1605 (шир.линия). 51МР-спектр (дейтерохлороФорм) , Г : 2,04 (ЗН, синглет); 1,0-4,8 (13Н, мультиплет); 6,4-7,2 (4Н, мультиплет Препаративный пример 15. Смесь 3-(-ацетил-4-пиперидил)индолина (41,1 г) и уксусного ангидрида (300 мл) кипятят с обратным холодиль ником в течение 3 ч. Избыток уксусного ангидрида отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 500 мл этилацетата. Этот раствор про мывают насьш1енным водным раствором пшрокарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и насьш1енным водным раствором хлорида натрия в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем; элюирование проводят смесью хлороформа и метанола (40:1 по объему) и получают 32 г 3-ацетил-4-пиперидил)-1-ацетили долина. Т.пл. 123-124°С (перекристаллизован из смеси этанола и диизопропилового эфира). ИК спектр (нуджол) , 1655, 1640, 1485, 1410, 760. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид) , 1,93 (ЗН, синглет); 2,15 (ЗН, синглет)-, 0,9-4,6 (12Н, мульти плет); 6,8-7,3 (ЗН, мультиплет); 55 (1Н, дублет, J 7,4 Гц). Масс-спектр (м/е): 286 (М). Препаративный пример 16. В раствор 0,3 г 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-1-ацетилиндолина в 5 мп концентрированной серной кислоты небольшими порциями добавляют 0,12 г нитрата калия при температуре, не превышающей 10 С, и при перемешивании. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь выливают на лед и выдерживают при комнатной температуре в течение 3 сут. Водный раствор нейтрализуют 2 н. раствором гидроксида натрия в воде и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. Отгоняют растворитель, а остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, при последующем элюировании смесью хлороформа и метанола получают 0,12 г 3-(1 ацетил-4-пиперидил) 5-нитроиндолина. Т. пл. 174-177С (перекристаллизован из смеси этанола и воды). ИК-спектр (нуджол), смЧ 3200, 1620, 1610, 1310, 1280, 1260. Я№-спектр (дейтеродиметилсульфоксид),Г: ,95 (ЗН, синглет); 0,94,7 (12Н., мультиплет) i 6,37 (1Н, дублет, J 9,0 Гц);, 7,16 (1Н, синглет); 7,73 (1Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,86 (1Н, дв.дублет, J 9,0 и 2,0 Гц). Масс-спектр (M/e)j 289 (). Препаративный пример 17. Смесь 10,0 г 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-5-нитроиндолина, 17 г диоксида марганца и 100 мл нитробензола нагревают, при 150°С в течение 1 ч, причем через реакционную смесь барботируют газообразньй азот. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимый материал отфильтровывают. Остаток промывают смесью хлороформа.и метанола (10:1 по объему), промывные жидкости и Фильтрат объединяют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси хлороформа и метанола (400 мл, 1:1 по объему) , и нерастворимъй материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая 4,67 г 3-(-ацетил-4-пиперидил)-5-нитроиндола. Т.пл. 238-241°С (перекристаллизован из метанола). ИК-спектр (нуджол), 3250, 1625, 1615, 1515, 1330, 1110, 1000, 740. 9 ЯМР-спектр (дейтеропиметилсульйо ксид), J: 2,02 (ЗН, синглет); 1,24.7(9Н, мультиплет) , 7,3-8,5 (4Н, мультиплет)i 11,49 (1Н, шир.синглет Масс-спектр (м/е): 287 (М). Препаративный пример 18, Смесь 4 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-5-нитроиндола, 100 мл водного 2 н. раствора гидроксида натрия и 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают, и образовавшийся осадок со бирают Фильтрацией. Это твердое вешество перекристаллизовывашт из сме си этанола и воды, получая 2,64 г 3-(4-пиперидил)-5-нитроиндола. Т.шт. 233-239С (разлагается). ИК-спектр (нуджол) , см -: 3350, 3140, 1520, 1340, 1330, 1315, 1260, 1100, ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид), 1,3-3,6 (ЮН, мультиплет) 7,28 (1Н, синглет); 7,42 (1Н, дублет, J 9,0 Гц), 7,89 (Ш, дв.дуб лет, J 2,0 и 9,0 Гц): 8,44 (IH, дублет, J 2,0 Гц). Масс-спектр (м/е): 245 (М-). Препаративный пример 19. 1. Смес гидрохпорида 2-амино-4-хлорметилтиазола (69 г) и 500 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, и реакционную смесь концентрируют. Остаток подщелачивают до рН7, раствором 37 г гидроксида калия в 300 мл метанола при охлаждении льдом и перемешивании. Нерастворимый материал отфильтровывают, и Фильтрат кон центрируют, получая остаток, включаю щий 2-амино-4-гидроксиметилтиазол, К этому остатку добавляют 20 мл пиридина, смесь охлаждают и к ней по кап лям добавляют 81 мл уксусного ангидр да в течение 40 мин при 7 . По сле выдерживания в течение ночи реак ционную смесь концентрируют, о.статок растворяют в 400 мп хлороформа. Органический раствор промывают 150 мл 1 н. соляной кислоты, водой (150 мл) и рассолом в указанной последовател ности и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая 72,04 г 2-ацетиламино-4-ацетоксимети тиазола. ИК-спектр (нуджол), см: 3190, 3075, 1741, 1722, 1650, 1580, 1260, 736. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), о: 2.08(ЗН, синглет)-, 2,24 (ЗН, синг210лет); 5,08 (2Н, синглет), 6,90 (1Н, синглет); 10,30 (1Н, шир.линия). Масс-спектр (м/е): 214 (М ) . 2. Смесь 72 г 2-ацетиламино-4-ацетоксиметилтиазола, 23,2 г карбоната калия, 1,1 л метанола и 0,1 л воды перемешивают в течение 3 ч и 20 мин при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывают, и Фильтрат нейтрализук1т 2н.хлористоводородной кислотой и выпаривают. К остатку добавляют смесь хлороформа и метанола (100 мл, 1:1 по объему), и смесь нагревают. Нерастворимый материал отфильтровывают и Фильтрат концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, которую элюируют хлороформа и метанола (10:1 по объему), получая 41,11 г 2-ацетиламино-4-гидроксиметилтиазола. ПК-спектр (нуджол), см 3180, 1658, 1563, 1290, 730. Я ГР-спектр (дейтероднметилсульфоксид),1Г: 2,li (ЗН. сг.пглег) , 4,48 (2Н, синглет); 5,1 2 ( 1 Н, шир. синглет) 6,88 (1Н, синглет); 12,П (1Н, шир. синглет). Масс-спектр (м/е): 172 (М ) , 3. К раствору 41 г 2 ацетиламино-4-гидроксиметилтиазола в смеси 2870 МП хлороформа и 164 мл метанола добавляют 410 г диоксида марганца при тщательном перемешивании в течение 1 ч и 20 мин. Реакционную смесь Фильтруют, и остаток добавляют к смеси хлороформа и этанола (410 т, 10:1 по объему). Смесь на-, гревают при перемешивании и Фильтруют ее. Остаток промьшают смесью хлороформа и этанола (160 мл, 10:1 по объему). Все Фильтраты и промывные жидкости объединяют и, выпаривают, получая 35,04 г 2-ацетиламино-4-формклтиазола. ИК-спектр (нуджол), 3180, 100, 1690, 1670, 1275, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФосид), rf: 2,15 (ЗН, синглет)i 8,23 1Н, синглет); 9,77 (1Н, синглет); 2,37 (1Н, шир.синглет). 4. Смесь 2-ацетиламино-4-Формилтизола (6,05 г), Форм1-шметилидентриенилфосфорана (10,82 г) и 360 мп лороформа кипятят с обратным холоильником в течение 4 ч. Осадки соирают путем Фильтрации и промывают

хлороформом, получая 4,52 г 2-ацетиламино-4-(2-6ормилвинил)тиазола.

Фильтраты и промывные жидкости обединяют, выпаривают и выдерживают, получая то же самое вещество(О,57 г) Т.пл. 262-263°С (перекристаллизован из этанола).

ИК-спектр (нуджол), 3180, J080, 1666, 1640, 1623,. 1120, 765.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфрксип),Г: 2,20 (ЗН, синглет) ; 6,67 (1Н, дв.дублет, J 15,0 и 8,0 Гц); 7,70 (1Н, дублет, J 15,0 Гд); 7,80 (1Н,синглет)i 9,72(1F, публет, J 8,0 Гц)12,30 (IK, тир.синглет).

5.К раствору 2,24 г 2-ацетиламино 4-(2-Формилвинил)тиазола в N,Nдиметилформамида добавляют 11,2 г катализатора - 10% палладия на угле, и в течение 4,5 ч через раствор пробулькивают газообразный водород. Реакционную смесь отфильтровывают, и Фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороформа и метанола (10:1

по объему). Получают 2,06 г 2-ацетиламино 4-(2-формилэтил),тиазола.

ИК-спектр (нуджол), см-: 3170, 3060, 1724, 1644, 1379, 718.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) , tf, 2,23 (ЗН, синглет); 2,6-3,3 (4Н, мультиплет) J 6,57 (1Н, синглет)-, 9,80 (1Н, дублет, J 1,0 Гц).

Масс-спектр м/е): 198 (М).

6.К раствору 2,49 г 2-ацетиламино-4-(2-формилэтил)тиазола в диизопропиловом эфире (170. мл) добавляют 120 мг боргидрида натрия при охлаждении льдом и перемешивании в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем,которую элюируют смесью хлороформа и метанола (20:1 по объему). Получают 1,70 г 2-ацетиламино-4-(3-гидроксипропил)тиазола

ИК-спектр (нуджол), см: 3400, 3200, 3080, 1660, 1560.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсупьфоксид), сГ : 1,6-2,2 (2Н, мультиплет)-, 2,5-3,0 (2Н,мультиплет); 2,12 (ЗН, синглет), 3,31 (1Н,синглет)i 3,23,7 (2Н, мультиплет)-,6,72 (1Н, синглет); 11,77 (1Н, синглет).

Масс-спектр (м/е): 200 (И).

7.К суспензии 1,5 г 2-ацетиламино-4-(3-гидроксипропил)тиазола в

2 мл хлороформа добавляют 1,1 мл тионилхлорида, и смесь нагревают при 60°С. После окончания реакции, реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют хлороформом, и экстракт сушат сульфатом магния и концентрируют, полу чая 1,50 г 2-ацетиламино-4-(3-хлорпропил)тиазола. Т.пл. 1 13-115 с (перекристаллизован из смеси толуола и н-гексана).

ИК-спектр (нуджол), см : 4200, 3060, 1645, 1550.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) , f t 2,10 (2Н, мультиплет) 2,23 (ЗН, синглет)4 2,83 (2Н, триплет, J 8,0 Гц); 3,54 (2Н, триплет, J 8 Гц);, 6,55 (Ш, синглет); 9,7 (1Н, шир. линия).

Масс-спектр (м/е): 218 (М) 176, 114.

Пример 1. 2-Ацетиламино-45 -хлорметилтиазол (480 мг), 3-(4-пи-перидил)индол (500 мг) и гидрокарбонат натрия (310 мг) кипятят с обратным холодильником в смеси 5 мл N,Nдиметилформамида и 7 мл тетрагидро0 Фурана в течение 1 ч и 40 мин. После того, как реакционнзпо .смесь охлаждают до комнатной температуры, ее концентрируют при пониженном давлении. После добавления 50 мл воды остаток экстрагируют 50 мл воды, остаток экстрагируют 50 мл этилацетата (дважды) . Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на хрома.тографической колонке с силикагелем, которую злюируют смесью хлороформа и метанола (30:1 по объему). Из элю1 ата получают 270 мг 2-ацетиламино-4- 4-(3.-индолил) пиперидинометил тиазола. Т.пл. 204- 207°С (перекристаллизован из этанола).

ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 3165, 1686, 1263, 1004, 758, 747.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), : 2,32 (ЗН, синглет); 1,43,2 (9Н, мультиплет)i 3,52 (2Н, синглет); 6,8-7,65 (6Н, мультиплет)j 10,70 (Ш, синглет); 12,08(1Н, синглет) .

Масс-спектр: 354 (М +). Вычислено, %:С 64,38 Н 6,26; N 15,81. С,зН„М,05 Найдено,%: С 64,40; Н 6,06; N 15,67. Пример 2. 2-Ацетиламин6-4-(2-хлорэтил)тиазол (I г), 3-(4-пиперидил)индол (0,98 г), гидрокарбонат натрия (620 мг) и иодид калия (810 мг) кипятят с обратным холодильником в смеси 14 мл тетрагидроЛ рана и 10 мл Н,Н-циметил(Ьормамида в течение 4 ч и 10 мин. После этого при добавлении трех порций (0,5 г) 2-ацетиламино-4-(2-хлорэтил)тиазола смесь дополнительно кипятят в течение 2 ч и 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционну смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью хлороаэорма и метанола (100 .мл, 10:1 по объему), и экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида нат рия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем и проводят элюирование смесью хлороформа и метанола (lOtI по объему). Из элюата получают 500 мг 2-aцeтилa нo-4- (3-индолил) пиперинино этил тиазола. Т.пл.203-204 С (перекристаллизован из этанола). Масс-спектр: 368 (М) . ИК-спектр (нуджол), см: 3275, 1663, 1560, 1305, , 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксип),: 2,13 (ЗН, синглет J; 1,43,4 (l3H, мультиплет); 6,80 (1Н, син гл е т) ; 6,80-7,7 (5Н, мультиплет); 10,79 (1Н, синглет);12,03 (IK, шир. синглет). Вычислено,%: С 65,19; Н 6,56; N 15,20. C,H,,N,OS .Найдено,%: С 65,30; К 6,77; N 15,21. Пример 3. Смесь 2-пивалоиламино-4-хлорметилтиазола (0,42 г) 3-(4-пиперидил)индола (0,34 г) гидрокарбоната натрия (0,23 г), К,Ы-ди метилФормамида (4,2 мл) и следовое количество йодида натрия перемешивают при в течение 2 ч. Нерастворенный материал отфильтровывают и фильтрат промывают смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Про мывные жидкости и Фильтрат объединя2«IT и конпеьтрнруют при пониженном давлении. Остаток попйют на хроматогра-. Фичесгсун колонку с сплпкаг лем, и после псрекристаллитаиии из этанола получан)т 280 мг ( 3-инлолил) пиперидинометил -2-пивалпиламинотиазола. Т.пл. 93-96 С. ИК-спектр (нуджол), см-: 3235, 1684, 1165, 1148, 1045, 750, Я P-cпeктp (дейтерохлоройорм) , tf, 1,33 (9Н,синглет)j 1,5-3,4 (9Н, мультиплет)i 3,56 (2Н, синглет) 6,73 (Н, синглет); 6,9-7,8 (5Н, мультип.пет) ; 8, О (1Н, шир . синглет) ,- 9,00 (1Н, тир.синглет). Н 7,74, Вычислено,%: С 65,12; 12,65. с,,,к,оя.с Найдено,%: С 63,11; Н 7.77; N 12,60. Пример 4. Смесь 2-ииклопропилкарбониламино-4-хлорметилтиазола(0,8 г), 3-(4-пиперидил)индола (0,74 г), гидрокарбопата натрия (0,34 г) и N,N-flHMeTH;ifbopMaMUAa (3,7мл) нагревают при 100 С в течение 45 мин. После этого, следуя метопике примера 3, получают 0,41 г 4-114-(3-индолил) пиперидинометил -2-ииклопроп1-шкарбониламинотиазола, Т.пл. 20-13 С (перекристаллизован из апето1-ттрила) . ИК-спектр (нуджол), 3560, 3420, 1673, 1550, 1270, 1190, 1000. ЯМР-спектр (дейтерод11мет -шсульфоксид) , ( : 0,6-1,3 (4Н, млшьтиплет) , 1,5-3,7 (ЮН, м льткплет) ; 3,57 (2Н, синглет); 6,8-7,8 (6Н, мультиплет)-, 10,90 (Н, синглет); 12,27 (1Н, синглет) . Масс-спектр (м/е) : 380 (М). Вычислено,%: С 63,29; Н 6,58i 14,06. Г Н N ОЯ Р о 11 1 41 С 63,44 Н 6,86; Найдено,%: 14,00. , Нагревают в токе Пример газообразного азота при 80-90 С смесь 2-(3-метилуреидо)4-хлорметилтиазола (1,0 г), 3-(4-пиперидил)индола (0,98 г), гилрокарбоната натрия (0,45 г) и 5 мл N,N-димeтил(bopмaмидa, Затем реакционьгую смесь концентрируют и остаток подвергают разделению на хроматографической колонке с силикагелем. Элюирование проводят смесью хлороформа и метанола (10:1 по

объему). Собирают Фракции, содержащие целевой продукт, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток осаждают н-гексйном, получая 540 г 4-Г(3-индолил)-пиперидинометил} -2-(3 метилуреидо)тиазола. Т.пл. 222224 С (разлагается)(перекристаллизован из смеси вода - этанол).

ИК спектр (иуджол),см 3350, 1715, 1680, 1550.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), d 1,5-3,2 (12Н, ь ультиплет) 3,50(2Н, шир.синглет)i 6,50(1Н, мультигшет)j 6,8-7,2 (2Н, мульти- . плат); 7,05 (1Н, дублет, J 2,0 Гц) 7,б8 (Н, синглет) j 7,38 (Ш, да. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 7,55 (5Н, двсдублет, J 2,0 и 7,0 Гц), 10,7 (1Н, шир.синглет).

Масс-спектр (м/е): .36° (М). . Вычислено,%: С 61,76} Н 6,27 К 18,95,

г р

f.9 1э-5 Найдено,%: С 62,U-, Н 6,16; N 18,61.

Пример 6. Смесь 2-пиропиониламино-4-хг1орметилтиазола (5,11 г) 3-(4 пиперидил)индола (5 г), гидрокарбоната натрия (2,31 г) и Н,М-диметилформамида (25 мл) нагревают при 102-103°С при перемешивании и барботаже газообразного азота в течение 6 ч. Реакционную смесь Фильтруют, и Фильтрат концентрируют. Остаток разделяют на хроматографическо колонке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороформа и метанола. (10:1 по объему). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, концентрируют и добавляют к остатку этанол. Раствор снова концентрируют, и остаток растирают в порошок с диизопропиловым эфиром, получая 6,50 г 4-С4-(З-индолил)пиперйдинометил J-2-пропиониламинотиазола. Т.пл.191,5195 С.

ИК-спектр (нуджол),см- : 3380, 1673, 1540, 1180, 738.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), (; 1,07 (ЗН, триплет, J 7,2 Гц), 1,2-3,8 (13Н, мультиплет) 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,66 (1Н, шир.синглет)i 12,05 (1Н, шир. синглет) .

Следукшше вещества (примеры 7-38) были получены в соответствии с аналогичными способами, описанными в примерах 1,2,3,4,5 или 6.

Пример 7. 2-Ацетш1амино-4-t (З-индолил) пиперидинов пропил Jтиазол. Т.пл. 168,5-170С (перекристаллизован из этанола).

ИК-спектр (нуджол) , 3300, 3100, 1670, 1570, 1300, 985, 750. Я 1Р-спектр (дейтеродиметилсульфоу ксид) , сГ : 1 ,4-3,3 (15Н, мультиплет) j 2,12 (ЗН, синглет) 6,70 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир.синглет); 12,00 (1Н, шир.синглет).

Вычислено,%: С 65,94-, Н 6,85; N 14,65.

-C,H,N,OS

Найдено, %: С 65,76; Н 6,36 N 14,46.

ИК-спектр (нуджол) , 3150, 1670, 1300, 1097, 995, 745, 705.

ЯМР-спектр (дейтерохлороФорм) , сС : 1,4-3,3 (9Н, fyльтиплeтj, 3,37 (2Н, синглет); 6,78 (2Н, синглет);6,9-8,4 (12Н, мультиплет).

Вычислено,%: С 67,51; Н 6,5,4; N 12,11.

Найдено, %: С 67,70; 6,42; N 12,13.

Пример 8. 4-С4-СЗ-ИНДСЛИЛ (пиперйдинометил) -2j- 3,3-диметилбутириламино Тиазол. Т.пл. 224,5-226 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3390, 3248, 1650, 1548, 1327, 740,

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид),/: 1,08 (9Н, синглет); 2,33 (2Н, синглет); 1,3-3,3 (9Н,мульти-. плет) i 3,53 (2Н, синглет); 6,95 (1Н, синглет); 7,0-7,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (1Н, синглет) ; 12,08 (ГН, синглет) .

Вычислено,%: С 67,28-, Н 7,36; N 13,65.

Найдено,%: С 67,58; Н 6,95; N 13,54.

. Пример 9. 4-С4-(3-Индолил)пиперидинометил -2-валериламинотиазол. Т.пл. 142-144С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3240, 1693, 1653, 1105, 745.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , : 0,8-3,7 (1 8Н, т гультиплет) , 3,55 (2Н, синглет); 6,92 UH, синглет); 6,9-7,7 (5Н, мультиплет); 10,73 (IH, синглет) ; 12,05 (IH, шир. синглет), Вычислено, %: С 65,13-, Н 7,74, N 12,66, НуОН Найдено, %: С 64,60, Н 7,56; N 12,63. Пример 10. 4-С4-(3-Индолил)пиперипинометил 1-2-(Ьормиламинотиазол Т.пл. 217-221с. ИК-спектр (нуджол) , см : 3460, 1690, 1562, 1280, 852, 755. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид) , t : 1,5-3,8 (9К, мультиплет) , 3,51 (2Н, синглет); 6,8-7,7 (6Н, мул типлет); 8,45 (1Н, синглет)i 10,70 (1Н, шир.синглет); 12,13 (1Н, шир. синглет). С 63,51; Н 5,92 Вычислено,%: N 16,46. C,jH,,N,CS С 63,54; Н 5,78; Найдено, %: N 16,31. 1 1 . (3-Индолил Пример пипepидинoмeтилJ-2-бyтиpилaминoтиaзол. Т.пл. 163-165 С (перекристаллизован из этанола). ИК-спектр (нуджол), см: 3200 (шир.полоса), 1690, 1555, 745. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсулыЬоксид) , сГ : 0,90 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц); 3,53 (2Н, синглет),- 4,33 (1Н, шир.синглет); 6,92 (1Н, синглет); 6,9-7,7 (5Н, мультиплет) 10,71 (1Н, синглет); 12,02 (1Н, синглет) . Масс-спектр (м/е): 382 (М, Вычислено,%: С 64,45; Н 7,52; N 13,07. C. Найдено, %: С 64,19; Н 7,54; N 13,07. Пример 12. 4-С4-(3-Индолил) пиперидинометил -2-этоксикарбонилами нотиазол. Т.пл. 85°С (разлагается). ИК-спектр (нуджол), см : 3440, 1725, 1563, 1075, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , « : 1,27 (ЗН, триплет, J 6,4 Гц)4 1,5-3,5 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет)ч 4,23 (2Н, квартет, J 6,4 Гц) V 6,94 (1Н, синглет 7,0-7,8 (5Н, мультиплет)i 10,75 (1Н, синглет); 11,60 (1Н, шир.сингле Масс-спектр (м/е); 384 (). 1 Вычислено,%: С 60,60; Н 6,13; N 14,13. C,j Hj N OS 1 / 10 СНС1з Найдено,%: С 61,02; Н 6,10; 13,75. Пример 13. 4-f4-(1-Метил-З-индолил) пкридиномети:5-2-аиетиламинотиазол. Т.пл. 176-177С (перекристаллизован из этанола), ИК-спектр (нудлюл), см : 3150, 690, 1550, 1279, 743. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , «/ : 1,5-3.7 (9Н, мультиапет) , 2,16 (ЗН, синглет); 3,55 (2Н, синглет) 3,74 (ЗН, синглет); 6,8-7,8 (6Н, мультиплет). Масс-спектр (м/е) t 368 (). С 65,19; Н 6,56; Вычислено,%; 15,20. 65,24; Н 6,22; Найдено, %: С 15,08. Пример 14. 4-Г4-(5-Нитро-3Пример-индолил)пиперидинометилJ-2-пропиониламинотиазол. Т.пл. 222-224 С. ИК-спектр (нуджол) , см t 3290, 1670, 1575, 1520, 1330, 1250, 1100, 735. , ЯМР-спектр (диметилсуль(Ьоксид d .) , : 1,10 (ЗН,триплет, J 7,5 Гц) 2,40 (2Н, квартет, J 7,5 Гц); 1,43,5 (9Н, мультиглет) ; 3,50 (Н, синглет); 6,85 (1Н, синглет); 7,3-8,5 (4Н, мультиплет)j 11,48 (Н, гаир. синглет); Jl,91 (IH, шир. синглет). Масс-спектр (м/е): 413 (М) . 57,97; Н 5,73; Вычислено, %: N 16,57. C,,S.1/5C,H50H. С 57,78, Н 5,49, Найдено,%: N 16,38. 15. (3-Индолил)Примерпиперидинометил -2-(2R)-2-ацетоксипропиониламино тиазол. ИК-спектр (нуджол), 3430, 1744, 1692, 1550, 1463. ЯМР-спектр (дейтерохлороеЬорм) , tf: 1,55 (ЗН, дублет Л 6,9 Гц); 1,6-3,3 (9Н, мультиплет)i 2,27 (ЗН, синглет)i 3,55(2Н, синглет); 5,38 (1Н, квартет, J 6,9 Гц); 6,8-8,(8Н, 1 льтиплет) . .,0(концентрация 0,1 моль/л в диметилформамиде) . Масс-спектр (м/е): 426 (М . 1915 16, 4-ГА-(3-Индолил) Пример пиперндинометил}-2-C(2S)-2-ацетоксипропиониламино тиазол. ИК-спектр (нуджол) , . 3430, 1744, 1692, 1550, 1463. Пример 17. 4-С4-(3-Индолил) пиперидинометил -2-(З-ыетоксипропиониламино)тиазол . Т.пл. (перекристаллизован из метанола). ИК-спектр (нуджол), 3200, 1695, 1554, 1106, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , сГ : 1,5-3,5 (9Н, мультиплет) ; 2,65 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 3,23 (ЗН, синглет)} 3,52 (2Н, синглет); 3,63 (2Н, триплет, J 6,0 Гц)4 6,87,6 (6Н, мультиплег) i 10,7 (1Н, синглет)-, 12,06- (1Н, синглет). Масс-спектр м/е : 398 (W). Вычислено,%: С 65,29,- Н 6,58; N 14,06. Найдено,%s С 63,78; Н 6,64; N 14,17, . Пример 18. (3-Индолил пиперидинометил J-2-(3-ацетоксипропио ниламино)тиазол. Т.пл. 73-75 С. ИК Спектр (нуджол), 3610, 3430, 1714, 1680, 1565. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , «/ г 1,5-2,4 (6Н, мультиплет)-, 2,0 (ЗН, синглет); 2,76 (2Н, триплет J 6,0 Гц)-, 2,6-3,25 (ЗН, мультиплет) j 3,54 (2Н, синглет),- 4,29 (2Н триплет, J 6,0 Гц),- 6,95 (1Н,синглет) ; 7,06 (1Н, дублет, J 2,0 Гц 6,8-7,15 (2Н, мультиплет); 7,33 (1Н дв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц)-, 7.5 (Ш, дв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,71 (IP, шир.линия)-, 12,17 (1Н, шир.линия). Вычислено,%: С 57,12-, Н 6,54; N 12,11. Найдено,%: Н 6,57; С 57,38; N 12,07. Пример 19. 2-A инo-4-L4--(3-индол1т) пиперидинометил J тиазол. Т.пл. 195-198 С. ИК-спектр (нуджол), 3300, 1380, 1330, 1092, 980, 735. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид), J; 1,4-3,4 (1Н, мультиплет) 6,30 ОН, синглет), 6,77 (2Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет)i 10,7 ОН, синглет). 20 Пример 20. 2-АМИНО-4-52- 4-(3-индолил)г:иперидиноЗэтил }-тиазол . Т.пл. 173-176°С. ИК-спектр (нуджол), ск 3250, 1615, 1505, 1340, 1120, 750. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульйоксид),Р: 1,3-3,3 (13Н, мультиплет); 6,15 (1Н, синглет); 6,74 (2Н, синглет)) 6,8-7,7 (5Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир.синглет). Пример 21. 4 -3-C4-(3-Индoлил)пипepидинo пpoпил|-2-aминoтиaзoл . Т,пл. 108-109С. ИК-спектр (нуджол), см-: 3450, 3100, 1635, 1530. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсулыЬоксид) , сГ: 1,5-3,0 (15Н, мувьтиплет) 6,08 (1Н, синглет); 6,68 (2Н, синглет) , 6,9-7,5 (5Н, мультиплет). Пример 22. (3-Индолил)пиперидинометил -2-мезиламинотиазол. Т.пл.215-217 С. ИК-спектр (нуджол), см : 3310, 1380, 1260, 1116, 967, 743. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид) , Г : 1,5-3,3 (9Н, мультиплет); 2,80 (ЗН, синглет); 3,50 (2Н, синглет) j 6,68 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет)i 10,72(1Н,синглет). Пример 23. (3-Индолил)пиперидино этил -2-мезиламинотиазол. Т.пл. 141-144°С. ИК-спектр (нуджол), см: 1120, 1100, 968, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид), 1,5-3,4 (13Н, мультиплет); 2,80 (ЗН, синглет); 6,41 (1Н, синглет); 6,8-7,8 (5Н, мультиплет)i 10,70 (1Н, шир.синглет). Пример 24. 4-С4-(3-Индолил)пиперидиноматил -2-изобутириламинотиазол. Т.пл. 183-187°С. ИК-спектр (нуджол), см : 3280, 3100, 1533, 1100, 758. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульбоксид),Г: 1,14 (6Н, дублет); 1,23,7 (12Н, мультиплет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир.синглет); 12,05 (Ш, тир.синглет) . Пример 25. (3-Индолил)пиперидинометил -2-этилсульФониламинотиазол. Т.пл. 181-186°С (перекристаллизован из этанола). ИК-спектр (нуджол), см-: 3270, 1465, 1110,.1017, 738. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсулыЬоксид), «Г: 1,22 (ЗН, триплет, J 7,6 Гц); 1,5-3,7 (1IH, мультиплет); 3,47 (2Н, синглет)i 6,57 (IH, синглет); 6,9-7,8 (5Н, мультиплет)i 9,46 (1Н, шир.синглет); 10,78 (1Н, синглет). Пример 26. (3-Индолш1 пиперидинометил -2-изопропилсульЛониламинотиазолгидрохпорид. Т.гш.230238С. ИК-спектр (нуджол), 3365, 1540, 1460, 1118, 883, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид), f: 1,24 (6Н, дублет, J 4,2 Гц 1,8-3,7 (12Н, мультиплет); 4,27 (2Н, синглет); 6,8-7,0 (6Н, мультиплет)k П р и.м е р 27. 4- 2-С4-(3-Инполил) пиперидине JэтиJт}-2-этилcyльd)OHИл аминотиазолгидрохлорид. Т.пл.222228«С. ИК-спектр (нуджол),см- : 3250, 2650, 1544, 1293, 1117, 890, 743. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо;ксид), f: 1.22 (ЗК, триплет..J 7,8 Гц); 1,8-4,0 (17Н, мультиплет) 6,40 (1Н, синглет); 6,7-7,8 (5Н, . мультиплет);10,75 (1Н, шир.синглет) Пр и м е р 28. (3-Индолил)пиперидинов пропилj-2-мезиламинотиазол. Т.пл. 210-214С. ИК-спектр (нуджол), см : 3350, 1535. . ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , с/1: 1,5-3,3 (15Н, мультиплет) 2,72 (ЗК, синглет); 5,80 (IF, шир. синглет); 6,25 (1Н, синглет); 6,97,5 (5Н, мультиплет); 10,7 (1Н, шир .синглет) . Пример 29. 4-С4-(3-Индолил пиперидинометил- 2-(2-ацетоксиацетиламино)-тиазол. Т.пл. 140-144°С, ИК-спектр (нуджол), 3420, 1750, 1705, 1585. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид), fi 1,5-2,4 (5Н, мультиплет); 2,13 (ЗН, синглет); 2,6-3,9 (4Н, мультиплет); 3,54 (2Н, шир,синглет); 4,75 (2Н, шир.синглет), 6,8-7,2 (2Н, мультиплет); 7,0 (1Н, синглет); 7,08 (1Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,35 (1Н, дв.дублет, J 2 и 7,0 Гц); 7,55 (Ш, дв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц). Пример 30. (3-Индолил)пиперидинометил J-2-(2-метоксиацетш1аминь)-тиазогидрохлорид. Т.пл. 190-205 С. ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 2650, 2550, 1695, 1550. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсуль Фоксид) , f : 2,OF (ЗН, синглет) i 4,20 (2Н, синглет); 4,33 (2Н, шир.синглет) ; 1,9-3,8 (9Н, мультиплет)i6,87,8 (6Н, мультиплет);10,88 (1Н, шир. синглет), 12,15 (1Н, шир.синглет). П р и м е р 31. (5-Амино-3- ; -индолил)пиперидинометил J-2-пропиониламинотиазол. Т.пл. 115-118°С (разлагается) . ИК-спектр (нуджол), см-j 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), f: 1,05 (ЗН триплет, J 7,0 Ги); 2,41 (2Н, квартет, J 7 Гц); 1,3-3,6 (9Н, мультиплет)j 3,50 (2Н, синглет); 4,30 (2Н, шир. синглет)) 6,3-7,0 (5Н, м льтиплет); 10,10 (1Н, шир.синглет)J 11,88 (1Н, шир.синглет), Пример 32. (5-Ацвтиламино-3-индолил)пкперидинометил -2-пропиониламинотиазол. Т.пл. 263267 0. ИК-спектр (нуджол),см- : 3370, 1680, 1650, 1590, 1560. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , 1,08 (ЗН, дублет, J 9,0 Гц); 2,0 (ЗН, синглет)-, 2,35 (2Н, квартет, J 9,0 Гц); Г,4-3,2 (9Н, м льтиплет); 3,48 (2Н, синглет)-, 6,8-9,56 (5Н, мультиплет); 10,55.(1Н, шир.синглет)i 11,93 (1Н, шир.синглет). Пример 33. (3-Индолил пиперидинометилЗ-2- (D -Т1актоиламино)тиазол. Т.пл. 213-216,5С, ИК-спектр (нуджол), 3360, 3190, 1663, 1570, 1,138, ЯМР-спектр (дейтеропиметилсульфоксид) , : 1,27 (311, дуЪлет, J 6,6 Гц); 1,4-3,6 (9Н, мультиплет)i 3,52 (2Н, синглет); 4,30 (Ш, квартет, J 6,6 Гц); 5,6 (1Н; шир.синглет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет){ 10,68 (Ш, синглет)- 11,50 (1Н, шир. синглет). 5, (концентрация 0,1 моль/л, диметилФормамид). Пример 34. (3-ИндoлшI)пиперидинометил}-2-(L гпактоиламино)тиазол. Т.пл. 212-216 С. jjH5 0 (концентрация 0,1 М, диметилформамид) . Пример 35. .4-С4-(3-Индолил)пиперидинометил3-2-гликолоиламинотиазол. Т.пл. 185-188 С. ИК-спектр (нуджол), см : 3250, 1680, 1530. 231 Я Р-спектр (пейтеролиметилсуль оксид) , сР : 1,4-3,Л (9Н, fyльтиплeт) 3,51 (2Н, синглет); 4,О (2Н, синглет); 6,8-7,2 (2Н, мультиплет); 6,96 (1Н, синглет)i ,07 (1Н, дублет, J 2,0 Гц)j 7,35 (IH, дв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 7,38 (Н, дв.публет, J -- 2,0 и 7,0 Гц) i 10,65 (1Н, шир. синглет). . Пример 36 о 4-Г4-(3-Индолил пиперидинометил7-2-акрилоиламинотиазол, ; ИК-спектр (нуджол), см-Ч; 3300 (шир,полоса) , 1670, 1630, 1535, ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульсЬорсид) , (f : ,1,3-2,4 (4Н, мультиплет) i 2,8-3,1 (2Н, мультиплет); 3,2-3,4 (ЗН. мультиплет); 3,37 (2Н, синглет) 3,87 (1Н, дв.дублет, J 8,0 и 4,0 Гц 6,45 (Н, дублет, J 4,0 Гц); 6,47 (Н,дублет,J 8,0 Гц); 6,8-77,13 (2Н мультиплет)j 7,0 (1Н, синглет); 7,08 (Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,33 (1Н, дв.дублет, J 7 и 2,0 Гц); 7,53 (Н дв.дублет, J 7 и 2,0 Гц)% 10,7 (1Н, шир.синглет) 12,3 (1Н, шир.линия). Пример 37. 4-С4-(3-Индолил пипepидинoмeтилJ-2-кpoтoнoилaминoтиазол,. Т,ш-1. 115-1 84:. ИК-спектр (нуджол) , : 3230, 1690, 1630| 1330, Hf P-спектр (дейтеродиметилсуль±оксид) 5 « S 1,3-2,35 (7Н, мультиплет) ; 1,87 (ЗН, дублет, J 6,0 Гц); 2,83,1 (2Н,, мультиплет) 4 3,32 (2Н, синглет);, 6,16 (1Н, дв.дублет, J 1,0 и 13,0 Гц); 6.,8-7,2 (ЗН, мультиплет) 7,31 (1FU дв. дублет, J 8,0 и 2.0Гц); 7,51 (1Н, дв.дублет, J 8,0 и 2,0 Гц); 10,69 (1Н, шир. син глет); 12,10 (1Н, шир.синглет). Пример 38. (3-Индолил пипер1щинометш1 J-2- 3-гидррксипропиониламино)тиазол. Т.пл. 212-218°С (разлагается). ИК-спектр (нуджол), 3200, 1630, 1330. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) 5 « 1,3-2,3 (6Н, мультиплет) 2,55 (2Н,триплет,Л 6,0 Гц); 2,6-3,1 (ЗН, мультиплет); 3,31 (2Н, синглет) 3,70 (2Н, триплет.Л 6,0 Гц); 4,6 (1Н, Егир. сигнал); 6,90 (1Н, синглет 7,05 (1Н, дублет, J 2,0 Го); 6,87.1(2Н, мультиплет); 7,30 (1К, дв. дублет,V J .- 7,0 и 2,0 Ги); 7,49 (IF дв.дублет, J 7,0 и 2,0 Гц); 10,67 (1Н, шир.сигн.), 11,9(1Н, шир.сиги.) Пример 39. 2-Ацетиламино-4- 4-(3 индолил)пиперидинометил}тиазол (1,2 г) в смеси с 3 Ш1 этанола 9 мл 10%-ной хлористоводородной кислоты перемешивают при в теение 2,3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку по каплям добавляют 52 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия при охлаждении льдом. Образовавииеся кристаллы собирают, промывают водой, сзтиат и перекристаллизовывают из этанола, получая 2-амино-4- 4-(3-индoлил)пипepидинoмeтилJтиaзoл (410 мг). Т.пл. 95-198С. ИК-спектр (нуджол) , см : 3300, 1380, 1330, 1092, 980, 733. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид), сГ : 1,4-3,4 (ПН, мультиплет) 6,30 (1Н, синглет); 6,77 (2Н, синглет);6,8-7,7 (ЗН, мультиплет)i 0,7 (1Н, синглет). Вычислено,: С 65,33; Н 6,45; N 17,9. C,,H, Найдено,%: С 65,46; И 6,42-, N 17,55. Следующие вещества (примеры 40 и 41) были получены по методике, аналогичной методике примера 39. Пример 40. 2-Амино-4- 2-С -(З-индолил)пиперидино этил}тиазол. Т.пл. 173,5-176, (перекристаллизован из этанола). ИК-спектр (нуджол), см: 3425, 3250, 1615, 1503, 1340, 1120, 750. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), 1,3-3,3 (13Н, мультиплет) 6,13 (1Н, синглет); 6,74 (2Н, синглет); 6,8-7,7 (ЗН, мультиплет); 10,70 (Ш, шир. синглет) . Масс-спектр (м/е): 326 (М). Вычислено,%: С 66,23; Н 6,79,N 17,16. С„ .S Найдено,% : С 66,03.; Н 6,67,N 16,79. Пример 41. 4-{3- 4-(3-Индолил) пиперидине пропил ,-2-аминотиазол. Т.Ш1,108-109С (перекристаллизован из 60%-ного этанола). ИК-спекгр (нуджол), 3430, 3100, 1633, 1330. ЯМР-спектр (дейтеродиметисульЛоксид), сР : 1,3-3,0 (13Н, мультиплет) 25 6,08 (IH, синглет)} 6,68 (2Н, синглет)j 6,9-7,5 (ЗН, мультиплет). Масс-спекур (м/е) : (М ), Вычислено, %:С 65,25, Н 7,82; N 14,49. Найдено, %: С 64,90; Н 7,56,N 14,40. Пример 42. Смесь (5нитро-3-индолил) пиперидинометил J-2пропиониламинотиазола (1,.39 г) и 60 МП этанола добавляют к раствору хлорида аммония (1,08 г) в воде (20 мл), после чего перемешивают при . К смеси добавляют 1,13 г железа и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2ч, после чего ее Фильтруют. Остаток промываю , горячим этанолом, Фильтрат и промыв ные жидкости объединяют и концентри руют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают (по лакмусовой бумажке) 2 н. раствором гидроксида натрия в воде и экстрагируют этила1тетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида нат рия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлеНИИ. Остаток подают на хроматографи ческую колонку с силикагелем, и про водят элюирование смесью хлороформа и метанола, получая 0,92 г 4-L4 -(5-амино-3-индолил)пиперидинометил -2-пропиониламинотиазола. Т.пл.115 (разлагается)(перекристаллизован из этанола) . ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200.. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) , / J 1,05 (ЗН, триплет, J 7,0 Гц)4 2,41 (2Н, квартет, J 7,0 Гц); 1,3-3,6 (9Н, мультиплет) 3,50 (2Н, синглет) i 4,30 (2Н, йир.с глет); 6,3-7,0 (5Н, мультиплет); 10,10 (1Н, шир.синглет))11,88 (1Н, шир,синглет).. . Масс-спектр (м/е): 383 (М) Вычислено,%: С 61,51; Н 7,27, N 16,30. . Найдено, %: С 61,63; Н 6,86,N 15,98. Пример 43. К раствору (5-амино-З-индолил)пиперидинометил J- 2-пропиониламинотиазола (0,5 226 в Ь мл пиридина постепенно добавляют 0,16 мл ангидрида уксусной кислоты при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесьюхлороформа и метанола (10:1 по объему). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида йатрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, причем элюирование проводят смесью хлороформа и метанола. Получают 0,27 г 4-f4-(5-aцeтилaминo-3-индолил)пиперидино метил-2 пропиониламинотиазола.Т.пл, 263-267 С (перекристаллизован из водного этанола). ИК-спектр (нуджол) , 3370, 1680, 1650, 1590, 1560. ЯМР-спектр (ГдейтеродиметилсульФоксид), /: 1,08 (ЗН, дублет, J 9 Гц); 2,0(ЗН, синглет) 2,35 (2Н, квартет, J 9 Гц); 1,4-3,2 (9Н, мультиплет); (2Н, синглет) 6,89,56 (5Н, мультиплет) 10,55 (Ш, шир.синглет)i 11,93 (1Н, шир.синглет). Масс-спектр (м/е): 425 (М-). Вычислено,%: С 62,09; Н 6,39t N 16,46. ,,М5С,Я Найдено,%: С 61,98; Н 6,23 N 16,16. Пример 44. Растворяют 1 г 4-С4-(3-индолил)пиперидинометил2-2- (2К)-2-ацетоксипропирниламинотиазола в 5 мл этанола и при охлаждении льдом добавляют 1 н.раствор гидроксида натрия в воде. Смесь перемешивают 1 ч при той же самой температуре и затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После этого дополнительно вводят 0,7 мл 1 н. раствора гидроксида натрия в воде, и смесь перемешивают при комнатной температуре еше в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют 1 н. хлористоводородной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему) и экстракт промывают насьш1енным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, причем элюирование 1 проводят смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Получают О,39 АС СЗ-индолил) пиперипинометил 2-(р-лактоиламино)тиазола. Т.пл.213216, (перекристаллизован из этилацетата) . ИК-спектр (нупжол, см-: 3360, 3190. 1663, 1570. 1138. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульбоксид), сГ: 1,27 (ЗН, дублет, 6,6 Ги) 1,4-3,6 (9Н, мулътиплет) , 3,52 (2Н, синглет); 4,30 (1Н, квартет, J 6,6 Гц)} 5,6 (1Н, шир.синглет)4 6,8-,7 (6Н, мультиплет); 10,68 (1Н, синглет) 11,50 (1Н, шир.синглет). 5° (концентрация 0,1 моль/л, диметилформамид). Масс-спектр (м/е): 384 () Вычислено,%: С 62,48 Н 6,29i N 14,57. CioH54N40,S Найдено,%: С 62,80 Н 6,22 N 14,48. Пример 45. (3-Индолил пиперидинометил J-2-(L- лактоиламино)тиазол был получен, следуя методике аналогичной описанной в примере 44. Т.пл. 212-216 0 (перекристаллизован из этилацетата). D/J -5С (концентрация 0,1 моль/л, диметилЛормамид). Пример 46. К суспензии (3-индолил)пиперидинометил -2-(2-ацетоксиацетш1амино)тиазола(0,9 в 20 мл этанола добавляют 1 н.водный раствор гидроксида натрия (З мл). Че рез 1 ч перемешивания реакционную смесь концентрируют, образовавшийся осадок собирают посредством Фильтрации и перекристаллизовывают его из смеси воды и этанола, получая 0,28 4С4-(3-индолил)пиперидинометилJ-2-гл колоидаминотиазола. Т.пл.185-188 С. ИК-спектр (нуджол), см: 3250, 1680, 1580. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид), о; 1,4-3,4 (9Н, мультиплет) 3,51 (2Н, синглет)i 4,10 (2Н, синглет); 6,8-7,2 (2Н, мультиплет), 6,96 (1Н, синглет) 7,07 (Ш, дублет, J 2,0 Гц), 7,35 рн, пв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 7,58 (1Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,65 (1 шир.синглет). Масс-спектр (м/е): 370 (М). Вычислено,% : С 60,86; Н 6,05 N 14,94. 2 C,,,0,S Найдено, %: С 60,56,- Н 5,90j N 14,59. Пример 47. К (3-Индо; ил пиперидинометил J-2-(З-ацетоксипропИониламино)тиазолу (1,1 г) добавляют 20 мл этанола и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К смеси добавляют 2,6 мл 1 н.хлористоводородной кислоты, и этанол выпаривают. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему), и экстракт сушат над сулыЬатом магния и концентрируют. Остаток очишают на хроматографической колонке с силикагелем,которую элюируют смесью хлоро- форма и метанола (10:1 по объему). Получают 290 мг 4-fi-(3-индoлил)пйпepидинoмeтилJ-2-(3-гидpoкcипpoпиoнилaминo)тиaзoл . Т.пл. 212-218 С (разлагается) (.перекрибталлизован из водного этанола). ИК-спектр (нуджол) , 3200, 1650, 1550. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо|ссид),«Г: 1,3-2,3 (6Н, муль.типлет) i 2,55 (2Н, триплет, J 6,0 Гц) 2,6-3,1 (ЗН, мультиплет) 3,51 (2Н, синглет) 3,70 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 4,6 (1Н, шир.сиги.) 6,90 (1Н, синглет)i 7,05 (1Н, дублет. J 2,0 Гц); 6,8-7,1 (2Н, мультиплет); 7,30 (1Н, дв.дублет, J 7,0 и2,ОГц)) 7,49 (1Н, дв.дублет, J 7,0 и 2,0 Гц) i 10,67 (1Н, шир. сигн.); 11,9 (1Н, шир.сигнал). Масс-гпектр(м/е): 384 (М) 366, 266, 199. Вычислено,%С 62,48; Н 6.29, N 14,57.- Ci. С 62,79; Н 6,33i Найдено,%: 48. В горячем этаПримерноле (80 мл) растворяют 0,5 г (4-(3-индoлил)пипepидинoJэтилj 2-мезиламинотиазола. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляют 3 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в этаноле, после чего охлаждают до . Образовавшийся осадок собирают Фильтрацией и промывают его этанолом. Этот осадок подвергают перекристаллизации из воды f50 мл), получая 0,42 г 4-{2-t4-(3-индолил)пиперидино7этилJ-2-мези аминотиазолгидрохлорида, Т.пл.200ZSO C (разлагается). ИК-спектр (нуджол), см Ч ЗД50, 1515, 1280, ИЗО, 970, 900, 760. Вычислено, %: С 51,75; Н 5,71 12,70. ..S %: НС1 С 51,76; Н 5,43,Найдено, N 12,67. Новые производные тиазола и их фармацевтически приемлемые соли обладают противоаллергической активностью и являются полезными для те. рапевтического лечения или профилак тики аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергические риниты, аллергические кон юнктивиты или хроническая крапивная , лихорадка. Производные тиазола и их Фармаце тически приемлемые соли могут быть использованы в Форме традиционных жидких, полутвердых или твердых фар мацевтических препаратов в смеси с обычнь ми органическими или неоргани ческими носителями или эксипиентами пригодными для введения через рот, наружного и внутреннего применения. Активные ингредиенты могут быть использованы в смеси с традиционными нетоксичными. Фармацевтически прием лемыми носителями, имеющими Форму, например, таблеток, шариков, капсул пластырей, свечей, растворов, эмуль сий или суспензий или в любой другой Форме, пригодной для использования. Полезные носители не ограничены каки ми-либо особыми группами. Так традиционные носители, такие как вода, глюкоза, лактоза, аравийская камедь маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидная двуокись кремния, картофельный крахмал и мочевина и другие носители, могут быть использованы для приготовления твердых,полутвердых или жидких препаратов. Кроме того, могут быть до бавлены вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители и красители, а также ароматические вещества Доза терапевтически эффективного количества целевых соединений может варьироваться в зависимости от возраста и симптомов каждог.о отдельного пациента, который подвергается лечению, в общем, активные ингредиенты вводятся для лечения заболеваний в дневной дозе от 0,1-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг. С целью проиллюстрировать полезность целевьк соединений ниже показаны результаты Фармакологических испытаний некоторых представителей предлагаемых соединений. Испытываемые соединения: Соединение А: 2-ацетиламино-4-СА-(3-индолил)пиперидинометил тиазолСоединение В: (3-индолил)пипepидинoмeтилJ-2-мesилaминотиазолСоединение С: 4-(2-С4-(3-индолил)пип еридино J э тил j-2-метиламинотиазолСоединение D: (3-индолил)пиперидинoмeтилJ-2-пpoпиoниламт-шотиазолСоединение Е: 4-С4-(3-индолил)пиперидинометилJ-2-изoбyтиpилaминoтиaзoлСоединение-F: 4- 3-f4-С3-индолил)пипepидинoJ-пропилJ-2-аминотиазолСоединение G: 4- 3-С4-(3-индолил)пиперидино}пропилj-2-ме-зиламинотиазол Соединение Н: 4-(4-(3-индолил) пипёридинoмeтилJ-2-бутириламинотиазолСоединение I: 4-С4-(3-индолил)пиперидинометил J-2-циклопропилкарбониламинотиазолСоединение J: 4-С4-(3-индолил)пиперидинометилJ-2-зтоксикарбониламинотиазолСоединение К: 4-С4-(5-нитро-3-индолил)пиперидинометилЗ-2-пропиониламинотиазолСоединение а: 4-{2-С4-(3-индолил)-пипepидинoJ этил -2-этилсульфониламинотиаэолгидрохлорид Соединение h (3-индолил)пиперидинометил 3-2-(3-метилуреидо)тиазол 4-Г4-(3-индолил)пипериоединение с: динометил | 2-хротонош1аминотиазол4-14-(3-индолил)пипериоединение d: динометил }-2-(В-лактоиламино)тиазол 311 4-f4-(3-индолилj пипери Соединение е: динометил J-2-(L-яактоиламино)тиазол 4-Г4-(З-индолил)пипери Соединение f: динометилJ-2-(3-MeToксипропиониламино)тиаэол4-С4-(1-метил-3-индоСоединение g: лил)пипepидинoмeтил7-2 -aцeтилaминoтиaзoл (5-амино-З-индоСоединение h лил) пиперидинометил J-2 пропиониламинотиазол 4-Г4-(5-ацетиламино-3Соединение i -индолил)пиперидинометил -2-пропиониламинотиазолN-f 2-С4-(З-индолил)пиСоединение j j перидино этилЗбензимид золон (известнре). Тест 1. Антагонистическое действи на анафилактическут астму у морских свинок. В эксперименте использовали самцов морских свинок линии Хартлей мас сой 305-400 г. Эти животные были сен сибилизированы внутривенной инъекцией 0,5 мл/животное антисыворотки кро лика на альбумине яичного белка (RCA титр антител 4000). Через 24 -ч животных поместили в отдельные камеры из пластика объемом 5,3 л. Используя выпускаемый промьщшенностью распылитель, в каждую камеру в течение 2 ми распьтяли 5%-ный раствор альбумина яичного белка со скоростью 0,16 мл/ми За 30 мин до распьшения раствора аль бумина яичного белка животным через рот вводили испытываемое соединение в различных концентрациях. Каждая дознал группа насчитывала 5 зверьков Профилактическое действие на анафилаксию бьшо выражено в значениях 50%-ной эффективной дозы ЭД , определенной на основании оличества мор ских свинок, выживщих не менее через 2 ч после распыления антигена для каждой введенной концентрации ис пытываемого соединения. Результаты испытаний новых производных тиазол а по тесту 1 представлены ниже: Испытываемое Профилактическое действие, ЭД j,, соединение 2 Тест 2. Активность против медленно реагирующего вещества анаЛилаксии (SRS-A). Клетки перитонеального эксудата собирали у инъецированных гликогеном стандартных крыс и доводили до концентрации 1 -10 клеток/мл раствором Тирода. 1 мл суспензии клеток выращивали с индометацином (10 мкг/мл) и с каждой различной концентрацией испытываемого соединения в течение 10 мин, а затем далее выращивали с Са -ионоЛором (А 23187, 1 мкг/мл) в 1,.°. Отстоявшийся верхний слой собирали центрифугированием и активность против медленно реагирующего вещества анафилаксии определяли в значениях способности сокращаться изолированной подвздощной кишки морских свинок в присутствии мепирамина, атропина и метизергида. Результаты ингибирующей концентрации ИК подавляющей на 50% синтез медленно реагируютего вещества анафилаксии или секрецию из клеток перитонеального эксудата, представлены ниже: Испытываемое Ингибируюшая консоединение центрация, ИК. , мкг/wi j (известное) Как следует из данных ,предлагаемые соединения имеют более сильную антиаллергическую активность, чем известное производное индолоииперидина. Предлагаемые соединения в испытуe в IX дозах не проявили признаков

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола фор-лы 1 @ , где R 1-амино, низший алканоиламино, низший алкеноиламино, цикло /низший/, алкилкарбониламино, низший алкоксикарбониламино, гидрокси /низший/ алканоиламино, низший алкокси /низший/ алканоиламино, низший алканоилокси /низший/ алканоиламино, низший алкилуреидо, или низший алкилсульфониламино

R 2-H или низший алкил

R 3-H, нитро, амино или низший алканоиламино

A - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью. Цель - выявление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых соединений ведут из соответсвенно замещенного 3-пиперидилиндола и соответственно аминозамещенного галогеналкилентиазола. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его аддитивной соли с кислотой. Соединение ф-лы 1, когда R 1 - низший алканоиламино, подвергают сольволизу для получения соединения ф-лы 1, где R 1 - аминогруппа, или соединение ф-лы 1, когда R 3 - нитрогруппа, подвергают восстановлению для получения соединения ф-лы 1, где R 3 - аминогруппа, или соединение ф-лы 1, когда R 3 - аминогруппа, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом для получения соединения ф-лы 1, где R 3 - низший алканоиламино, или, когда в соединении ф-лы 1 R 1 - низший алканоилокси /низший/ алканоиламино, ацильную группу удаляют элиминированием для получения соединения ф-лы 1, где R 1 - гидрокси /низший/ алканоиламино. 2 табл.