Способ получения производного хинолона Советский патент 1993 года по МПК C07D405/04 C07D409/04 A61K31/47 C07D409/04 C07D215/233 C07D305/06 C07D331/04 

ся удовлетворительными либо в отношении антибактериальной активности, либо поглощения при стоматическом применении, либо свойств продолжительного действия; либо побочных эффектов на центральную нервную систему и т.д. Чтобы решить эти проблемы, в последнее время были предприняты исследования, в частности, в отношении заместителей в позициях 1, 5. 6, 7 и 8 скелета хинолинаи нафтиридина.

Ввиду вышеупомянутых доводов, заявитель осуществил обширные исследования в направлении получения исключительно эффективных в клинических условиях антибактериальных синтетических агентов, которые частично решают проблемы, указанные выше. В результате было установлено, что производные хинолона, которые содержат скелет хинолина или нафтилидина с кольцом оксетана, тиетана или азетидина, введенным в его 1-позицию, и которые представляются формулой (1), приведенной ниже, обладают сильными антибактериальными свойствами против грамотрицатель- ных и грамположительных бактерий, и, крометого, имеют соответствующий баланс гидрофильноети/гидрофобности, необходимый для синтетического антибактериального агента, что дополняет настоящее изобретение.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются производные хинолона, представляемые приводимой ниже формулой (1), и их соли, способы их получения и антибактериальные агенты, содержащие вышеупомянутые соединения.Q Q

VrrVCOORv

Z Y N

6

в которой R.t - водород или карбоксил-защи- щающая группа; R2 - водород или галоген, или гидроксильная, низшая алкоксильная, алкиламино- или моно-, или ди(низший ал- кил)аминогруппу; А - кислород или сера, или N-Rs, в которой RS - водород или аминоза- щищающая группа; X - водород или гало- ген; Y - азот или C-R-n, где R.4 - водород или галоген, или низшая алкильная или низшая алкоксильная группа; Z - галоген или замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатома.

В соответствии с настоящим изобретением термин низший, используемый при определении некоторых групп заместителей в формуле (1), означает, что упомянутая

5 0 5 0

5

0

5 0 5

группа содержит 1-7, в предпочтительном варианте 1-4 атома углерода, когда группой заместителя является линейная или разветвленная группа, но содержит 3-7 атомов углерода, когда группой заместителя является циклическая группа.

Соединения формулы (1) и их соли в соответствии с настоящим изобретением являются в высшей степени ценными соединениями в качестве антибактериальных агентов. Таким образом, они могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов для человека и животного, а также в качестве лекарственных препаратов при заболевании, рыб, сельскохозяйственных химических препаратов и агентов, используемых при хранении пищевых продуктов.

Термин карбоксил-защищающая группа, представляемая при помощи RI, указывает на остаточную группу сложного эфира сложного эфира карбоксилата и означает целевую группу, которую можно относительно легко отсекать, получая соответствующую свободную карбоксильную группу. К конкретным примерам карбоксил-защища- ющей группы относятся группы, удаляемые в результате обработки при умеренных условиях таких, как гидролиз или каталитическое восстановление, такие, как низшие- алкильные группы (например, метил, этил, н-пропил, третичн.- бутил, и т.д.), аралкиль- ные группы (например, бензил и т,д.)и арильные группы (например, фенил и т.д.); и группы, легко удаляемые ин виво, такие, как низший алканоилокси-низшие алкильные группы (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил и т.д.), низший алкокси- карбонилокси-низшие алкильные группы (например, метоксикарбонилоксиметил, 1- этоксикарбонилоксиэтил и т.д.), низшие ал- коксиметильные группы (например, метоксиметил и т.д.), лактонильные группы (фталидил и т.д.). ди/низший алкил/-амино- низшие алкильные группы (например, 1-ди- метиламиноэтил и т.д.), 5-метил-2-оксол- 4-ил/метильные группы и т.д.

В качестве иллюстрации атома галогена, представляемого На следует упомянуть F, CI и Вг, причем F и CI более предпочтительны. Примеры низших алкоксильных групп, указанных при помощи R2 включают метокси. этокси и изопропилокси. Примеры моно- или ди-низший алкил/аминогруппы включают включают метиламино. этилами- но или диметиламино. Примеры аралкиль- ных групп, представляемых при помощи R2 включают бензил и фенэтил.

Когда А является группой N-R3 в качестве иллюстрации аминозащищающей группы, обозначаемой при помощи Яз следует упомянуть низшие злкильные группы, низшие алкенильные группы т.п., а также те группы, которые используются в качестве амино-защищающих групп в стандартном синтезе пептидов. К более конкретным примерам аминозащищающей группы относятся алкилоксикарбонильные группы (этоксикарбонил, третмчн.-бутоксикзрбо- нил и т.д.), ациловые группы (ацетил, бензо- ил и т.д.), защищающие группы типа бензила (бензил, бензгидрил и т.д.) и т.п. Кроме того, иллюстрациями низшей алкиль- ной группы являются линейные или разветвленные группы, содержащие 1-7, в предпочтительном варианте 1-4, атома углерода, такие, как метил, этмл, н-пропил, изо- пропил и третичн-бутил. Примеры низших алкенильных групп включают линейные и разветвленные алкенильные группы, содер- жащие 2-7, в предпочтительном варианте 2-5, атомов углерода такие, как винил, аллил и 1-пропенил.

Примеры атомов галогена, представляемых X, включают те атомы, которые были упомянуты выше в качестве R2, причем F и CI более предпочтительны. Из них F наиболее предпочтителен.

Когда Y является C-R/i. примеры атома галогена, представляемого RA, включают F, С и Вг, причем F и С предпочтительны. Примеры низшей алкильной группы, обозначенном при помощи R4, включают линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-7, в предпочтитель- ном варианте 1-4 атома углерода, такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил и третичн. бутил, причем метил является предпочтительным. Примерами низших алаоксильных групп; представляемых R-q, являются те, которые были упомянуты выше для R2, причем метокси является предпочтительным.

Примерами атомов галогенов, представляемых при помощи Z, являются те, ко- торые были упомянуты выше для R2, причем F и С являются предпочтительными.

Кроме того, гетероциклическая группа, представляемая при помощи 2 и содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатома. может быть либо насыщенной гетероциклической группой или ненасыщенной гетероциклической группой. Она может быть слита с другим гетероциклическим кольцом, содержащим по крайней мере один атом азота, или с бензольным кольцом. К примерам гетероциклических колец относятся гетероциклические группы, содержащие 1-3 атома азота, такие, как остаточные группы азетидииа. пирролидинз,

пмрролина, .пиррола, ммидазопа. пиразола, пиразолидмна. пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, гомопиперазина и трмазола: гетероциклические группы, содержащие в качестве гетерозтомон один атом азота к другой гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, такие, как остаточные группы тиазолидина, тиазола. морфолина и тиоморфолича. гетероциклические группы, содержащие другое гетероциклическое кольцо или бензольное кольцо, слившееся с ним, такие, как остаточные группы индола, дигидроиндола. изоиндола, дигидроизоиндола, мзоиндолмнз: нзфтили- дина, пергидронафтилидина, пирролидино 1,2-а пиперазмнз, пирролидино 3.4-с пир- ролидмна м пирролидино 3.4-в морфолинз: и бициклические гетероциклические группы такие, как остаточные группы 2.5-диазоби- цикло 2,2,1 гептана и 2,5-диазабицикло 3,2,1 гептана.

В предпочтительном варианте такими гетероциклическими группами являются остаточные группы 3-7-элементных колец, а гетероциклическими группами, содержащи- ми другое гетероциклическое кольцо или бензольное кольцо, слившееся с ним, являются остаточные группы 8-12 элементных колец. Они могут быть замещены 1-4 подходящими группами заместителей. Примеры групп заместителей включают нитро. гидро- ксильные и амино-группы, атомы галогенов, низшие алкильные группы, цикло-низшие алкильные группы, низшие алкоксильные группы, цикло-низшие алкильные группы, низшие злкоксильнь группы, моно- или ди- (низший алкил) - амино группы, цикло-низшие алкиламино-группы, амино-низшие алкильные группы, гало-низшие алкильные группы, моно- или ди-(низший алкил)амино- низшие алкильные группы, окси-низшие злкильные группы, алкокси-низшие алкильные группы, цикло(низший алкил)амино-ни- зшме алкильные группы, замещенные или незамещенные зцилокси группы, низшие алкилтио группы, замещенные или незамещенные арильные группы, циано-низшие алкильные группы, замещенные или незамещенные ацилэмино-группы, замещенные или незамещенные элкоксикарбонилами- но-группы. замещенные или незамещенные алкоксикзрбонильные группы, замещенные или незамещенные ами- но(цикло-низший алкил) группы, замещенные или незамещенные ациламино-низшие алкильные группы, замещенные или незамещенные алкоксикарбонилзмино-низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, цияно группу, меркапто-гпуппу,

формимидоиловую группу, низшие алкили- мидоиламино-группы, замещенные или не замещенные аралкильные группы, или низшие алкилиденовые группы, и моно- или ди-(низший алкил) гидразиногруппы. Эти группы заместителей могут быть связаны с одним и тем же атомом или различными атомами в каждой гетероциклической группе.

Гетероциклическая группа, представляемая при помощи Z и содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатома, может быть связана со скеле- том хинолина в любом одном из его образующих кольцо атомов, Предпочтительные примеры включают следующие гетероциклические кольца, связанные со скелетом хинолина в его атоме азота.

Использование: медицина, препарат,, обладающий антибактериальной активностью. Сущность изобретения: продукт общей формулы 1 R20 от 1 Y N COOR Ю Изобретение относится к новым производным хинолина и их солям, вышеупомянутые производные и соли обладают исключительно высокими антибактериальными активностями, к способам их получения, а также а антибактериальным агентам, содержащим вышеупомянутые соединения. Новые хинолоновые агенты, содержащие пиридонкарбоновую кислоту в качестве основного скелета, обладают исключительно высокими антибактериальными активностями и широким антибактериальным спектром, поэтому они представляют широкий интерес в качестве антибактериальных где Ria - атом водорода, низший алкил, R2 - водород, галоген гидрокси, ди-(низший алкил) - аминогруппа, низшая алкокси-группэ, амино-, бензил аминогруппа, А - атом кислорода или серы или N-Ra, где Нз атом водорода или амино-защищающая группа, Xi - атом галогена или водорода, Y - атом азота или C-R4, где R4 - атом водорода, галоген, низший алкил или низший алкоксил, Zi - гетероциклическая группа, замещенная или незамещенная с гетеро-атомом- азотом. Реагент 1: соединение формулы: Zi - Н, Zi имеет указанные значения. Реагент 2: Соединение формулы x,ycooRW:. Y N У Х2 - атом галогена, Ria . R2, А, X, и Y имеют указанные значения. Выделяют в виде соли. синтетических агентов, сравнимых с антибиотиками. Среди них норфлоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) № 141286 (1978), эпоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) № 31042/1980),- офлоксация (открытая патентная заявка Японии (Кркаи) Мг 46986 (1982), ципрофлок- сацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) N 76667/1983 и т.п. уже нашли широкое клиническое применение в качестве терапевтических агентов при инфекционных заболеваниях. Однако новые хинолоновые агенты, известные до настоящего времени, не являют00 00 о CJ о VI ы

Kg

ЈN- Д

9

(С)()

;М- , R10NQcH2)in)N- (el(П

V,, N.( (М.СО

нъц.,

(k)(i)(m)

-ть

-NH

(О)

(CH2)

)

(П

IS)

о

V,N

нн

-ЮО -

(Р)(q)

в которых В обозначает атом кислорода,

О RV

атом серы,-NRю , или. II I Rg, Re MR,

-c-wкоторые могут быть как одинаковыми, так различными, каждый отдельно обозначает атом водорода или галогена, или гидроксил, амино, низший алкил, гало-низший алкил, замещенный или незамещенный моно- или дй-(низший алкмл) амино, цикло(низший алкил) амино, амино-низший алкил, замещен- .ный или незамещенный моно- или ди(низший алкил) амино-низший алкил, цик- ло(низший алкил) амино-низший алкил, замещенный или незамещенный алкоксил, замещенный или незамещенный ацилок- си, низший ацилокси, низший алкилтио, за- мещенный или незамещенный арил, циано-низшмй алкил, замещенный или незамещенный ациламино, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный амино(цикло- низший алкил), замещенный или незамещенный ациламино-низший злкил, замещенный или незамещенный алкоксикарбониламино- низший алкил, окси низший алкил, замещенный или незамещенный алкокси-низший алкил,, низший алкенил, циано, меркапто, формимилоиламино или низшую алкилими- доиламино-группу, Re представляет атом водорода или низшую алкильную группу, Rg является атомом водорода или галогена, или нитро. замещенным или незамещенным низшим алкилом, амино, амино- низшим злкилом, моно- или ди(низший алкил)амино-низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом, замещенным или незамещенным моно- или ди-{низший алкил)эмино, формимидоилами- но, или низшей алкилимидоиламино группой, Rio обозначает атом водорода или замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арал- кил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещен- ный или незамещенный алкоксикарбонил, окси-низший алкил,. фор- мимидоил или низшую алкилимидоиловую группу, m обозначает 1, 2 или 3, п обозначает 1 или 2, а равно 3,4 или 5.

В качестве RS, Re и R можно упомянуть, например, атомы галогена (например, F, С и т.д.), гидроксил, амино, замещенные или незамещенные моно- или ди(низший алкил) амино группы (например, метиламино, эти- ламино, н-пропиламино. диметиламино,, диэтйламино, бензиламино, бензилэтила- мино, бензиламино, бензилэтиламино, пир- ролидинил, пиперидинил, оксиэтиламино,

метоксиэтиламино, фторэтиламино и т.д.). цикло(низший алкил/амино группы) например, циклопропиламино, циклопентилами- но и т.д.), низшие алкильные группы 5 (например, метил, этил, н-пропил и т.д.), гало-низшие алкильные группы (например, фторметил, трифторметил и т.д.), амино- низшие алкильные трупы (например, ами- нометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил.

0 1-амино-1-метилэтил и т.д.), замещенные или незамещенные моно- или ди-(чизший алкил)амино-низшие алкильные группы (например, метиламинометил, этиламино- метил, диметиламинометил, диэтиламино5 метил, н-пропилметиламинометил, ди-(н- пропил)аминометил, изопропиламиноме- тил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, метил-амино-н-пропил, диэтиламиноэтил, диметиламино-н-пропил, пирролидинил0 метил, бензиламинометил, бензилмети- ламино метил, 2-фтор этил амином етил, 2-оксиэтиламинометил, 2-метоксиэтилами- нометил, 2-аминоэтиламинометил и т.д.), цикло-(низший алкил) амино-низшие ал5 кильные группы (например, циклопропила- минометил и т.д.), замещенные или. . незамещенные алкоксильные группы (например, метокси, этокси, н-пропокси, фенок- си, пара-хлорфенокси, пара-фторфенокси,

0 бензилокси т.д.), замещенные или незамещенные ацилокси-группы (например, аце- токси, бензоилокси и т.д.), низшие алкилтио группы (например, метилтио, этилтио и т.д.), замещенные или незамещенные эрильные

5 группы (например, фенил, пара-фторфенил, пара-метоксифенил и т.д.), циано-низшие алкильные группы (например, цианометил), замещенные или незамещенные алкокси- карбониламино-группы (например, тре0 тичн.-бутоксикарбониламино и т.д.), замещенные или незамещенные ацила- мино-группы (например, ацетиламино, бензоиламино и т.д.), замещенные или незамещенные алкоксикарбонильные группы

5 (например, метоксикарбонил, этоксикар- бонил и т.д.), замещенные или незамещенные аминоцикло-низшие алкильные группы (например, 1-аминоциклопропил и т.д.), замещенные или незамещенные ациламино0 низшие алкильные группы (например, ацетиламинометил и т.д.), замещенные или незамещенные алкоксикарбонил-ами- но-низшие алкильные группы (например, третичн.-бутоксикарбониламинометил,

5 бензилоксикарбониламинометил и т.д.). окси-низшие алкильные группы (например, оксиметил и т.д.), замещенные или незамещенные алкокси-низшие алкильные группы (например, метоксиметил и т.д.), низшие алкенильные группы (например винил,

аллил и т.д.), низшие алкилиденовые группы (например, метилен, этилиден и т.д.), циано, меркапто, формимидоил, низшие алкилими- доиловые группы (например, ацетимидоил и т.д.), формимидоиламино, низшие алкилими- доиламино-группы (например, эцетимидои- ламино и т.д.), моно- или ди-/низший алкил) гидразино-группы (например, 2-метилгид- разино и т.д.) и т.п.

Как было указано выше, RIO представляет атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную цикло-низшую алкильную группу, замещенную или незамезенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную ациловую группу, замещенную или незамещенную эл- коксикарбонильную группу, окси-низшую алкильную группу, формимидоиловую группу или низшую алкилимидоиловую группу. Общими примерами RIO являются следующие. Примерами низшей алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, - изопро- пил, н-бутил и третичн. бутил. Примерами цикло-низших алкильных групп являются циклопропил, циклопентил, и циклогексил. Примерами аралкильной группы являются бензил, фенилэтил и фенилпропил. Примером арильных групп является фенил. Примеры низших алкенильных групп включают аллил, 2-бутенил, 3- метил-2-бутенил и 3-бу- тенил, Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из класса, состоящего из атомов галогенов (например, F, CI и т. д.), окси, замещенных или незамещенных амино-групп (например, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, ацетимидо, этоксикарбониламино и т.д.), замещенных или незамещенных алкоксиль- ных групп (например, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, пара-бромбензилок- си и т.д.), низших алкильных групп (например, метила, этила), карбокси, низших алкоксикарбонильных групп (например, ме- токсикарбонила, этоксикарбонила и т.д.), циано, низших аклилтио групп (например, метилтио), замещенных или незамещенных фенильных групп (например, фенила, пара- фторфенила, пара-метоксифенила и т.д.), замещенных или незамещенных ациловых групп (например, формила, ацетила, н-про- пионила, бензоила и т.д.) и т.п.

Примеры низших алкильных групп, представляемых при помощи Re, включают метил, этил, н-пропил. изопропил и третичн. -бутил.

Примеры замещенных или незамещенных низших алкильных групп, представляемых Rg, включают метил, этил, аминометил,

метилами пометил, диметил аминометил, этиламинометил и оксиметил. Примеры замещенных или незамещенных моно- или ди- /низший алкил/амино-групп также,

представляемых при помощи Rg, включают метиламино, этиламино и диметиламино.

Примеры гетероциклической группы формулы (а) включают пиперазинил, мор- фолино, тиоморфолино, гомопиперазинил,

тиазолидинил, оксазолидинил и З-оксо-1- пиперазинил.

Примеры бициклических гетероциклических групп, представляемых формулами (f), (h) - (j), (r) и (t), включают следующие

группы:

CH3-N(X

20

f

СНъ-мЈ)м, CHj-N N-,

25 CHrNQ N-, N0N-;

-NQ)NH

N

N0N,

Примеры гетероциклических групп, представляемых формулой (g), включaюf остаточные группы азетидина, пирролидина и пиперидина.

Предпочтительные специальные примеры гетероциклической группы, обозначаемой формулами (а) и (g), приведены ниже:

3-оксиазетидинил,

3-аминоазетидинил,

2-{М-третичн,-бутоксикарбониламино/ азетидинил,

3-ацетиламиноазетидинил,

3-метиламиноазетидинил,

3-дмметиламиноазетидинил, -3-аминометилазетидинил, пирролиди- нил,

3-оксипирролидинил,

3,4-диоксипирролидинил,

3-метоксипирролидинил, 3-метилпирролидинил,

З-окси-4-метилпирролидинил,

3-аминопирролидинил,

3-метиламинопирролидинил.

3-диметиламинопирролидинил.

3-этиламинопирролидинил,

3-диэтиламинопирролидинил, 3-ацетилэминопирролидинил, 3-третичн.бутоксикарбонил-аминопирролидинил,

. 3-(М-эцетил)метиламинопирролидинил, 3-(третичн.-бутоксикарбонил)метиламинопирролидинил,

3-аминометил-пирролидинил,

3-метиламинометилпирролидинил,

3-диметилэминометилпирролидмнил,

3-этилэминометилпирролидинил,

3-диэтиламинометилпирролидинил,

3-(Ы-ацетил)зминометилпирролидиния,

3-(третичн,-бутокеикарбонил)аминометилпирролидинил,

3-(1М-ацетил)метилэминометилпирролидинил,

3-(третичн.бутоксикарбонил)метиламинометилпирролидинил,

3-(1-аминоэтил)-пирролидинил,

3-(2-аминоэтил)пирролидинил,

3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидинил,

3-(1-метиламиноэтил)пирролидинил,

3-(1-диметиламиноэтил)пирролидинил,

З-амино-4-метилпирролидинил, 3-амино-5-метилпирролидинил

З-метиламино-4-метилпирролидинил, З-диметил амино-4-метилпирролидинил,

З-этиламино-4-метилпирролидинил, 3диэтиламино-3-метилпирролидинил,

З-диэтиламино-4-метилпирролидинил, З-аминометил-4-метилпирролидинил,

З-метиламинометил-4-метилпирролидинил, З-диметиламинометил-4-метилпирролидинил,

З-этиламинометил-4-метилпирролидинил,

3-(1-амироэтил)/4-метилпмрролидинил,

3-(2-аминоэтил)-4-мет1Ллпирропидинил,

З-амино-4-этил пиррол идинил,

З-метиламино-4-этилпирролидинил,

З-диметиламино-4-этилпирролидинил,.

3-этиламино-4:-этилпирролидинил,

З-диэтиламино-4-этилпирролидинил,

З-аминометил-4-этилпирролидинил,

З-метиламинометил-4-этилпирролидинил.

нил, 3 3 3

З-диэтиламинометил-4-этилпирролидинил, 3 3 3 3 3

НИЛ,

-амино-3-метилпирролидинил,

-метиламино-3-метилпирролидинил,

диметиламино-3-метилпирролиди-амино-3.4-диметилпирролидинил, амино-4,4-диметилпирролидинил. эмино-4,5-диметилпирролидинил, амино-2,4-диметилпирролидинил, 1-метиламино-3.4-диметилпирролиди2-метил-З-аминопирролидинил, 2-метил-3-диметиламинопирпол11дмнил, 3-амино-4-винилпирролидинип. З-змино-4-метоксипирролидчнил. 5З-амино-4-метоксимети л пиррол идинил,

З-метиламино-4-метоксипирропидинил, 3-дим«тиламино-4-меюксипирролиди- нил,

З-этилэммно-4-метоксипиррол идинил, 0 3-диэтила ми но-4-метоксип мр рол идинил,

З-бензилэмино-4-метоксипирролиди- нмл,

З-аминометил-4-метоксипирролидинил, 5 З-метиламинометил-4-метоксипирроли- динил,

З-диметиламинометил-4-метоксипир- ролидинил,

3-эти л зминометил-4-метоксм пиррол и- 0 динил,З-аминометил-3-метоксипирролидинил, З-метипаминометил-3-метоксипирроли- динил,

З-диметиламинометил-3-метоксипир- 5 ролидинил,

З-амино-4-этоксипирролидинил, З-диметиламино-4-этоксипирро л идинил,

З-метиламйно-4-этоксипирролидинил, 0 З-эминометил-4-этоксипирролидинил,

З-диметиламинометил-4-этоксипирро- лидинил,

З-амино-4-аминокабонилпирролиди- нил,

5 З-амино-4-диметиламинокарбонилпир- ролидинил,

З-амино-4-оксипирролидинил, З-амино-4-оксиметилпирролидинил, 3-амино-4-метил-4-оксимети л пиррол и- 0 динил,

З-амино-4-оксизтилпирролидинил, З-аминометил-4-оксипирролидинил, З-диметиламинометил-4-оксипирроли- динил, 3,4-диоксипирролидинил, 5 3.4-диметоксипирролидинил, З-окси-4-метилпирролидинил. З-амино-4-фторпирролидинил, З-амино-4-фторметилпирролидинил. З-амино-4-трифторметилпирролидини- 0 л, З-метиламино-4-фторпирролидинил,

З-диметиламино-4-фторпирролидинил, З-аминометил-4-фторпирролидмнил, 3-мети л аминометил-4-фторп ир роли динил,

5 З-диметиламинометил-4-фторпирроли- динил,

З-метилзмино-4-хлорпирролидинил, З-аминометил-4-хлорпирролидинил, 3-мети ламинометил-4-хлорп и рролиди- нил,

ИЛ,

ИЛ,

3-/2-оксиэтил)-аминометилпирролиди- 3-72-фторэтил/аминометилпирролидиил,

З-амино-4-метилтиопирролидинил, З-амино-4-метилсульфинилпирролиди

3-формимидоиламинопирролидинил,

3-/2-диметилгидразино/пирролиди- ил,

З-амино-4-метиленпирролидинил, пи- еразинил,

4-метилпиперазинил,

3-метилпиперазинил,

2-метилпиперазинил,

3,4-диметилпиперазинил,

3,5-диметилпиперазинил,

3,4,5-триметилпиперазинил,

4-этоксикарбонилпиперазинил,

4-третичн.-бутоксикарбонилпиперази- ил,

4-ацетилпиперазинил,

4-бензилоксикарбонилпиперазинил,

4-этилпиперазинил,

3,4-диэтилпиперазинил

3,4,5-триэтилпиперазинил,

4-этил-3,5-диметилпиперазинил,

З-метил-4-ацетилпиперазинил,

З-метил-4-третмчн. бутоксикарбонилпи- еразинил,

4-бензилпиперазинил, 4-н-пропилпипе- азинил,

4-изопропилпиперазинил,

4-третичн.-бутилпиперазинил,

4-циклопропилпиперазинил,

4-циклопентилпиперазинил,

4-циклопропилметйлпиперазинил,

4-фенилпиперазинил.

4-/пара-диметиламинофенил/пипера- инил,

4-/пара-метоксифенил/-пиперазинил,

4-/пара-фторфенил/пиперазинил,

3-фенилпиперазинил,

3-/пара-фторфенил/пиперазинил,

3-/пара-хлорфенил-пиперазинил,

3-/пара-оксифенил/пиперазинил,

3-/пара-метилфенил/пиперазинил,

4-оксиэтилпиперазинил,

4-аминоэтилпиперазинил,

4-аллилпиперазинил,

4-циннамилпиперазинил,

4-цианоэтилпиперазинил,

4-карбоксиэтилпиперазинил,

4-карбоксиметилпиперазинил,

4-/1,2-дикарбоксиэтил/пиперазинил,

4-оксипиперазинил,

4-аминопиперазинил,

3-фторметилпиперазинил,

3-трифторметилпиперазинил,

4-фтормимидоилтипиперазинил 4-ацетоимидоилпиперазинил, 4-диметиламинопиперазинил, 4-оксипиперизинил, морфолино, 2-эминометилморфолино,

2-метиламиноморфолино, 2-диметиламиноморфолино, тиоморфо- лино,гомопиперазинил,

4-метилгомопиперазинил, тиазолизи- 0 нил,

3-пирролинил,

З-аминометил-3-пирролидинил, оксазо- лидинил, имидазолил и пирролил.

Соединения формулы (1) изобретения 5 могут быть превращены как в присоединенные соли кислоты, так и в присоединенные соли оснований. К примерам присоединен- . ных солей кислот относятся (а) соли с мине- ральными кислотами такими, как 0 хлористоводородная кислота и серная кислота, (В) соли с органическими карбоновыми кислотами такими, как муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота, и (с) 5 соли с (моно)сульфокислотами такими, как мета н/мон о/су л ьфо кис лота, бен зол/мо- но/сульфокислота, паратолуол/моно/ сульфокислота, мезитилен/моно/сульфо- кислотаи нафталин/моно/сульфокислота. С 0 другой стороны, примеры присоединенных- солей оснований включают (а) соли щелочных металлов таких, как натрий и калий, (в) соли с щелочно-земельными металлами такими, как кальций и магний, (с) соли аммо- 5 ния, (d) соли с основаниями, содержащими азот, таким, кактриметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, М,М-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, циклогексиламин, прокаин, 0 дибензиламин, М-бензил-/ -фенэтила- мин, 1-эфенамин и N.N -дибензилэтиленди- амин.

Соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, могут 5 находиться не только в несольватирован- ных формах, но также в гидратированных или сольватированных формах. Поэтому изобретение включает соединения формулы (1) в любых кристаллических формах, и их 0 гидратированные и сольватированные продукты.

Кроме того, соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, включают соединения, содержащие 5 асимметричный атом углерода в группе заместителя в позиции 7. Они могут существовать в виде оптически активных материалов. Такие оптически активные материалы также содержатся в области, охватываемой настоящим изобретением.

Соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, включают также соединения, содержащие два асимметричных атома углерода в группе заместителя в позиции 7. Они могут существовать как различные стереоизомеры /цис-форма, транс-форма). Эти стереоизомеры также включаются в соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения.

Каждое соединение формулы (1), являющееся предметом настоящего изобретения.

/:. Реакционная схема (I)

xJlA/COORlQ1 irCH;ORl2

vAA, Х2 Y X

(В)

OR

13

1

2) A(-NH;

(А)

ИКЛИЗАЦИЯ

X X.

R20

2) A

(D)

ЙцГсоо п

Y N

Ф

J

z-н

X Z

R20

а Y

COQ

(F)

в которых R2. X. Y и А имеют тот же смысл, который был определен выше, Xi и Ха каждый отдельно представляет атом галогена, Riq, обозначает низшую алкильную группу, Ri1 представляет низшую алкоксильную группу или группу

15

в которой Ri4 и Ris каждый отдельно представляет низшую алкильную группу, Ri2 и Ri3 каждый отдельно представляет низшую алкильную группу, a Zi является любой одной из групп, определенных выше для Zi за исключением атомов галогена.

Соединение (С) может быть получено в результате взаимодействия сложного эфира ортомуравьиной кислоты такого, как этил ортоформиат или метил ортоформиат с сов динением (А) в уксусном ангидриде, и последующего взаимодействия, полученного в результате продукта с соединением

,

может быть получено по способу, пригодному для определенных типов его групп заместителей. Предпочтительные процедуры получения приведены ниже:

Процедура 1

Соединения формулы (1), в которой R1- водород или низшая алкильная группа, могут быть получены, например, при помощи серии стадий, представленных следующей реакционной схемой (1):

irCH;ORl2

(В)

OR

13

A(-NH;

R2 О

.ш;

COOR

ч2 у

ГИДРОЛИЗ

X Я.Н

Xl NH

0 (С) О R2 О А

Х VilArcOOH х А А2 Л2 Y N

Id

(Е)ф

Z -H

COQR1Q ГИДРОЛИЗ

Реакцию между соединением (А) и сложным эфиром ортомуравьиной кислоты осуществляют в общем случае при температуре 0- 160°С. в предпочтительном варианте при 50-150°С. Время реакции в общем случае составляет от 10 минут до 48 часов, в предпочтительном варианте 1-10 часов. Сложный эфир ортомуравьиной кислоты можно использовать в по крайней мере равномо- лярном количестве, особенно в молярном количестве, которое от 1 до примерно 10 раз превышает количество соединения (А). По4

следующую реакцию с AV/-NH2 осуществляют в подходящем растворителе. Здесь можно использовать любой растворитель, лишь бы он не влиял на реакцию. Примерами таких растворителей являются ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры такие, как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофу- ран, диоксан, моноглим и диглим; алифатические углеводороды, такие, как пентан, гексан,, гептан и лигроин: галогенизированные углеводороды, такие, как метилен хлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; диполярный апротонный растворитель такой, как диметилформамид, диме- тилсульфоокись; и спирты такие, как метанол, этанол и пропанол. Реакцию осуществляют в общем случае при температуре 0-150°С, в предпочтительном варианте 0-100°С. Время реакции в общем случае изменяется от 10 минут до 48 часов. Соединение

АО

Н2

можно использовать в по крайней мере равномолярном количестве, в предпочтительном варианте в молярном количестве, в 1-2 раза превышающем количество соединения (А).

В качестве альтернативы, соединение (С) может быть получено в результате реакции соединения (а) с ацеталем таким, как N.N-диметилформамид диметил ацеталь или N.N-диметилформамид диэтил ацеталь с последующей реакцией с соединением

-NH2.

Для реакции с ацеталем можно использовать любой растворитель, лишь бы он был инертным относительно реакции. В качестве примера можно привести растворители, упомянутые выше. Эту реакцию в общем случае осуществляют при температуре от О до 150°С, в предпочтительном варианте при комнатной температуре 100°С. Время реакции в общем случае изменяется в области от 10 минут до 48 часов, время 1-10 часов используют в предпочтительном варианте. Реакцию циклизации соединения (С) осуществляют в подходящем растворителе в присутствии щелочного соединения. Для этой реакции можно использовать любой растворитель, лишь бы он был инертным относительно реакции. Примеры таких растворителей включают ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры такие, как диэтило- вый простой эфир, тетрагидрофуран, диок- сан и моноглим; галогенизированные углеводороды такие, как метилен хлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; спирты такие, как метанол, этанол, пропанол и бутанол; и диполярные ароматические растворители такие, как диметилформамид и диметилсульфоокись. Примерами используемых щелочных соединений являются щелочные металлы такие, как металлические натрий и металлический калий, гидриды металлов такие, как гидрид натрия и гидрид кальция; неорганические основания такие.

как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия и карбонат натрия; алкоголяты такие, как метилат натрия, этилат натрия и т-бутилат калия; фториды металлов такие, как фторид

натрия и фторид калия; и органические основания такие, как триэтиламин и 1,8-диаза- бицикло 5.4.0 ундецен (ДБУ). Реакционная температура этой реакции в общем случае изменяется от 0 до 200°С, в предпочтитель0 ном варианте при комнатной температуре 180°С, Реакция в общем случае завершается в течение от 5 минут до 24 часов, Щелочное соединение может быть использовано в количестве, по крайней мере равномоляр5 ном, в предпочтительном варианте в молярном количестве, превышающем в 1-2 раза количество соединения (С). Гидролиз каждого из соединений (D) и (F) может быть осуществлен при реакцион0 ных условиях, которые используют в общих реакциях гидролиза. Например, гидролиз может быть осуществлен в присутствии основного соединения такого, как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат

5 натрия или карбонат калия, минеральной кислоты такой, как хлористоводородная кислота, серная кислота .или бромистоводо- родная кислота или органической кислоты такой, как парэ-толуол/моно/сульфокисло0 та, и в растворителе, например, воде, спир-- те таком, как метанол, этанол или пропанол, простом эфире таком, как тетрагидрофуран или диоксан, кетоне таком, как ацетон или метил этил кетон, или уксусной кислоте, или

5 их смесях. Эту реакцию осуществляют в общем случае при температуре в области от комнатной до 180°С, в предпочтительном варианте от комнатной температуры до 140°С. Время реакции в общем случае изме0 няется от 1 часа до 24 часов.

Соединения (G) и (F) могут быть получены в результате взаимодействия Z - Н с соединениями (Е) и (D), соответственно. Эти реакции осуществляют при комнатной тем5 пературе - 160°С в растворителе, который не оказывает влияния на реакции, например, ароматическом углеводороде таком, как бензол, толуол или ксилол, спирте таком, как метанол или этанол, простом эфире та0 ком, как тетрагидрофуран, диоксан или моноглим, галогенизированном углеводороде таком, как метилен хлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод.диполярном ап- ротонном растворителе, таком, как диме5 тилформамид, диметилсульфоокись или N-метилпирролидон. ацетонитриле или пиридине, и, если это необходимо, в присутствии агента, нейтрализующего кислоту, такого, как карбонат натрия,карбонат кальция, кислый карбонат натрия или этриэтиламин 1,8-диазабицикло 5.4.0 - ундецен (ДБУ). Время реакции может варьироваться от нескольких минут до 48 часов, в предпочтительном варианте от 10 минут до 24 часов. Z -H можно использовать в по крайней мере равномолярном количестве, в предпочтительном варианте в молярном количестве, превышающем в 1-5 раз соединение (D) или соединение (Е).

Когда в приведенных выше реакциях ис- пользуют исходные соединения, а именно,

исходные соединения А

NH2,

Z -H и/или (А) содержат одну или несколько химически активных групп, которые не принимают участия в этих реакциях такие, как амино, имино, гидроксил, меркапто и/или карбоксильные группы, эти исходные соединения могут быть использованы в форме, когда эти группы защищены, а затем эти защищающие группы удаляют по способу, известному каждому специалисту в этой области техники, после завершения реакции. Можно использовать любые защищающие группы, лишь бы их можно было удалить без нарушения структуры соединения, являю- щегося предметом настоящего изобретения, образующегося в результате реакции. Можно использовать группы, которые в об- щем случае применяют в области химии пептидов, аминосахаридов и нуклеиновых кислот.

Исходное соединение (А) может быть получено при помощи /нобого известного приема.

Процедура 2}

Из соединений, представленных формулой (1), те соединения, в которых R является гидроксилом, амино или моно/низший ал- кил/амино и, кроме того, RI является атомом водорода или низшей алкильной группой, могут быть также получены при помощи стадий, указанных в приводимой ниже реакционной схеме (2):

Реакционная схема (2)

PViCHjO О

Ј QI1VnV njv W

фу Sfl «жфГ 5° (W $

ОН О се

хЛУсоо 1а1

ДЕБЕНШИРОВАНИЕ „

ОН О

ХЙЙГСОО 1С

00)6

в которой Ria , X и Z имеют те же значения, Хз обозначает атом галогена, в предпочтительном варианте F, a Q представляет -О, NH- или -NRi6-, в которой Rie является низшей элкильной группой.

Соединение (I) может быть получено в результате взаимодействия соединения представленного формулой (Н), с соединением (1), и, если это необходимо, в присутствии агента, нейтрализующего кислоту. Растворителями, которые используют в этой реакции, являются те растворители, которые используют в этой реакции, являются те растворители, которые не влияют на эту реакцию; они включают ароматические углеводороды такие, как толуол и ксилол, простые эфиры такие, как тетрагидрофуран, диоксан и моноглим, галогенизированные углеводороды такие, кзк метилен хлорид и хлороформ, диполярные апротонные-растворители такие, как диметилформамид и диметиясульфоокись, ацетонитрил и пиридин. Реакционная температура может изменяться в общем случае от 0 до 150°С. в предпочтительном варианте от комнатной температуры до примерно 120°С. Реакцию можно в общем случае довести до завершения за примерно от 10 минут до 24 часов.

Соединение (1) можно использовать в по крайней мере равномолярном количестве, в предпочтительном варианте в молярном количестве в 1-1,5 раз превышающем соединение (Н). 8 качестве агента, нейтрализующего кислоту, можно использовать те же агенты, нейтрализующие кислоту, что использовались в реакции соединения (D) или соединения {Ј) с Z -H.

Для дебензилизации соединения (I) используют реакционные условия, которые применяют в стандартном каталитическом восстановлении. Его можно осуществить, например, при помощи перемешивания соединения (I) в присутствии катализатора такого, как палладий/углерод, палладий/сажа или двуокись платины в растворителе таком, как метанол, этанол, пропанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, диоксан, этил ацетата или вода, или в смеси вышеупомянутых растворителей, в общем случае в атмосфере газообразного водорода при давлении 1-100 атм. Реакционная температура в общем случае изменяется от комнатной температуры до 100°С. Реакцию в общем случае доводят до завершения за 1-48 ч.

Процедура 3}

Среди соединений, представленных формулой (1), те соединения, которые содержат атом водорода или низшую алкильную

23

группу в качестве RI и гидроксильную, низшую алкоксильную, амино или моно- или ди-низшую алкильную группу в качестве можно получить при помощи реакционной стадии, приведенной наследующей реакционной схеме (3):

Реакционная схема (3):

Xt О

rVVCO°V Q H

7 tt,A

z Y NIM)

Y N W

Q1 0

x-rVYcoORia

z Y N

WЈ

в которой Ria , A, X, Хз, Y и Z имеют уже данное выше определение, a QI представляет гидроксильную, низшую алкоксильную, амино или амино- или ди/низший ал- кил/амино группу.

Соединение (N) может быть получено в результате взаимодействия соединения (L) соединением (М), и если необходимо, в присутствии агента, нейтрализующего кислоту. Здесь можно использовать любой растворитель, лишь бы он не влиял на реакцию. На- пример, можно использовать растворители, которые используют в реакции между соединением (Н) и соединением (1), и их смеси. Реакционная температура может быть в общем случае изменятся от 0°С до 150°С, при- чем область от комнатной температуры до примерно 120°С предпочтительна. Реакцию можно довести до завершения в общем случае в течение от 10 минут до 24 часов, Соединение, представленное формулой (М), можно использовать в количестве, изменяющемся от равномолярного количества до большого избытка относительно соединения (L). Если соединение (L) летучее, то реакцию можно осуществить в замкнутой системе, например, используя автоклав и т.п. В качестве агента, нейтрализующего кислоту, можно использовать соединения, упомянутые выше для этих целей.

Процедура

Из соединений (1). те соединения, которые представляются формулой (1), в которой RI является атомом водорода или низшей алкильной группой, Y является С - RV, где R/Г является низшей алкоксильной группой, a Ra является одной из групп, определенных выше, но отличной от атомов галогена, могут быть получены при помощи реакционной стадии, описываемой следующей реакционной схемой (4):

ие й 10

24 Реакционная схема (4)

iV R. О

Z-VVfRV M

Vl -i

R, 0

wycooRta

- z TN

RI. A

1 IN

4 A (Q) V

5

0

5 0 5 0 5

0

5

в которой Ria , А, X и Z имеют тот же смысл, что был определен выше, Ra обозначает одну из групп, определенных выше для Ra за исключением групп галогена, Х4 представляет атом галогена, в предпочтительном ва- .рианте F или Cl, R4 обозначает низшую алкоксильную группу, а М является атомом щелочного металла.

Соединением (Q) ожет быть получено в результате взаимодействия соединения (0)с соединением (Р). Примерами предпочтительных растворителей, которые используют в этой реакции, могут служить растворители, инертные относительно реакции и их смеси, например, спирты, соответствующие R/i и, кроме того, ароматические углеводороды такие, как бензол и толуол, простые эфиры такие кактетрагидрофуран и диоксан, дипо-- лярные апротонные растворители такие, как диметилформамид, диметилформамид, ди- метилсульфоокись, гексаметилфосфорамид и N-метилпирролидон, ацетонитрил, пиридин и т.п. Реакционная температура в общем случае изменяется в области от комнатной температуры до 150°С, в предпочтительном варианте от комнатной температуры до примерно 100°С, Реакцию можно довести до завершения в общем случае в течение 10 мин до 24 ч. Соединение (Р) можно использовать в равномолярном количестве или большом избытке, в предпочтительном варианте от равномолярного количества до пятикратного молярного количества относительно соединения (О).

Процедура 5

Среди соединений, представляемых формулой (1), те соединения, которые содержат карбоксил-защищающую группу в качестве RI, могут быть получены, например, при помощи реакционной стадии, указанной на следующей реакционной схеме (5)

Реакционная схема (5)

;:R, о

.соон R,6-X5

«W

Л

А

(5)

№

R, О

,,

- Y N (Т,

в которой RZ, А, X, Y и Z уже были определены выше, Ris обозначает карбоксил-защи- щающую группу, а ХБ обозначает атом галогена.

Соединение (Т) может быть получено в результате взаимодействия соединения (R) с соединением (S), Примерами растворителей, которые используют в этой реакции, являются инертные растворители, например, ароматические углеводороды такие, как бензол и толуол, галогенизированные углеводороды такие, как метилен хлорид и хлороформ, диполярные апротонные растворители такие, как диметилформа- мид и диметилсульфоокись, и ацетонит- рил. Реакционные температуры в общем случае изменяются в области от комнатной температуры допримерно 100°С, В предпочтительном варианте эту реакцию осуществляют в присутствии основного соединения такого, как триэтиламин, диизопропилэти- ламин, дициклогексиламин, ДБУ, карбонат натрия, карбонат калия или гидрат окиси натрия.

Среди соединений, представляемых формулой (1), те соединения, которые содержат первичную или вторичную амино-груп- пу в качестве гетероциклической группы, обозначенной через Z, могут быть превращены в соединения, которые содержат фор- мимидоил или низший алкилимидоил на амино-группе, в результате взаимодействия со сложным эфиром формимидовой кислоты или сложным эфиром низшей алканкэрбок- симидовой кислоты.

Полученные таким образом соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть изолированы и подвергнуты очистке с использованием известных в этой области техники приемов. Их получают в форме солей, свободных карбо- новых кислот или свободных аминов, в зависимости от условий изоляции и очистки. Однако они могут быть превращены взаимно из одной из этих форм в другую. При этом соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть получены в необходимой форме.

Действие

(1) Антибактериальные активности:

Для некоторых представителей соединений, имеющих формул (1), ядляющихся предметом настоящего изобретения, их минимальные ингибиторные концентрации

5 МИК; мг/мл измеряли в соответствии со стандартными приемами, утвержденными хемотерэпевтическим обществом Японии. Полученные результаты собраны в табл. 1, в которой номера соединений соответствуют

0 номерам, приведенным в примерах.

(2)Коэффициент разделения:

В соответствии с процедурой, предложенной Акира Тзуйи и др. измеряли коэффициенты разделения 50 мМ фосфатного 5 буфера (рН 7,4,/г 0,15) (н-октэнол. Результаты измерений для представителей соединений приведены в табл. 2.

(3)Взаимодействие с фенбуфеном и токсикологическое исследование:

0 Такие активности изучали при помощи одновременного применения фенбуфена по методу Яамамото и др. (Chemotherapy, т, 36, с. 300-324, 1988).

Получение материалов

5Фенбуфен и соединения хинолона каждое разбавляли раствором 0,5% метилцел- - люлозы.

Процедура испытания

Дозу в 200 мг/кг фенбуфена применяли

0 стоматическим способом к группам из 10 мышей (самки, ICR, 18-23 г) за 90 мин до применения соединений хинолона стоматическим способом в дозе 500 мг/кг. Отмечали количество животных i в каждой

5 группе, которые проявляли конвульсионную активность в течение двух часов после применения соединения, являющегося предметом изобретения. Спустя 24 ч фиксировали также количество живых живо0 тных. Полученные результаты приведены в табл. 3.

Соединения изобретения обладают хорошей совместимостью и эффективно применяются при конвульсиях (судорогах),

5 вызванных взаимодействием лекарственного препарата с противовоспалительным лекарственным препаратом, и обладают слабой токсичностью.

Как уже было описано выше соединения

0 формулы (1) и их соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, явпяются все новыми соединениями, и обладают в высшей степени активной антибактериальной активностью против грамотрицательных

5 бактерий и грамположительных бактерий, и имеют высокую безопасность.

Когда соединения (1) и их соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, используют в качестве антибактериальных агентов, они могут быть включены в лрепарации вместе с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем для парентерального применения такие, как инъекции или ректального применения, или стоматического применения в форме твердых веществ или жидкости.

Препарации изобретения для использования в качестве инъекций могут иметь форму растворов, суспензии или эмульсий в приемлемой с фармацевтической точки зрения, не содержащей микроорганизмов, воде или неводной жидкости. Примеры соответствующих неводных носителей, разбавителей, растворителей и наполнителей включают пропилен гликоль, полиэтилен гликоль, растительные масла такие, как оливковое масло, и инъектируемые органические сложные зфиры такие, как этил оле- ат. Эти препарации могут содержать один или несколько вспомогательных агентов, например, антисептики, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Такие формы можно подвергнуть стерилизации, например, при помощи фильтрации через бактериальные фильтры или при помощи смещения непосредственно перед использованием стерилизующего агента в форме не содержащей микроорганизмов твердой композиции, растворимой в стерилизованной воде или одной из некоторых других сред, которые можно стерилизовать и инъектировать.

Примерами твердых препарации для стоматического применения являются капсулы, таблетки, пилюли порошки, гранулы и т.д. При получении формы таких твердых препарации соединения и их соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, в общем случае перемешивают с по крайней мере одним инертным наполнителем таким, как сахароза, лактоза или крахмал. Можно также включать в препарации при получении последней с использованием стандартного приема один или несколько материалов, отличных от инертных наполнителей, например, смазывающие агенты такие, как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль можно включить также буфер. Таблетки и пилюли можно применять в внешним покрытием.

Примеры жидких форм включают приемлемые с фармацевтической точки зрения эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и элексиры, которые содержат инертный разбавитель, используемый в этом случае каждым специалистом в этой области техники, например воду. Наряду с таким инертным разбавителем в жидкие формы могут быть также добавлены один или несколько вспомогательных агентов, например, смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, вкусовые агенты, консерванты и ароматизирующие агенты.

Формами для прямокишечного (ректального) применения в предпочтительном варианте являются суппозитории, которые содержат наполнитель такой, как масло какао и специальный для суппозиториев воск наряду с соединением или его солью, явля0 ющимися предметом настоящего изобретения.

Дозировка соединений формулы (1) и их солей, являющихся предметом настоящего изобретения, в общем случае изменяется от

5 примерно 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг в день, причем в особенно предпочтительном варианте примерно 1-100 мг/кг в день. Если это - необходимо, такую ежедневную дозу можно применять в виде 2-4 порций.

0

Пример 1. Этил 3-(оксетан-3-ил-ами- но)-2-(2,3,4.5-тетрафторбенэоил)акрилат (соединение 1).

3,3 г этил 2,3,4,5-тетрафторбензоилаце5 тата, 3,1 мл этил ортоформиата и 5,3 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130°С в течение 4 ч. После того, как летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли

0 в 60 мл бензола, затем добавляли 1 г 3-ами- нооксетана при комнатной температуре. После того, как они взаимодействовали при той же температуре в течение 18 ч растворитель отгоняли.Оостаток подвергали хрома5 тографической обработке на силикагеле (хлороформ/этил ацетат 4/1), -при этом получали желтый материал, напоминающий масло.

1Н-ЯМР(СОС1з) д: 1,11 (триплет, I 7 Гц,

0 ЗН) 4.08 (квартет, I 7 Гц, 2Н) 4,7-4,8 (муль- типлет, ЗН), 4,9-5,05 (мультиплет, 2Н), 6,95- 7,05 (мультиплет, 1Н), 8,09 (дублет, I 13,6 Гц, 1Н).

Пример 2. Этил-1-(оксета н-3-ил)-6,75 трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар боксилат (соединение 2).

1,57 г соединения 1 растворяли в 15 мл диметилформамида, затем добавляли 650 мг карбоната калия. Полученная в результа0 те смесь взаимодействовала при 160°С в течение 10 мин. После того, как отгоняли растворитель остаток экстрагировали с использованием 50 мл хлороформа. Органический слой промывали водой, а затем

5 отгоняли. Остаток подвергали кристаллизации из смеси гексан-хлороформ, при этом получали 1 г соединения из заголовка примера в виде слегка желтых игл.

Температуря точки плавления: 146- 147°С.

1Н-ЯМР(СОС1з) б: 1.4 (триплет. I 7 Гц, ЗН), 4,4 (квартет, I 7 Гц. 2Н), 4,95-5,2 (муль- типлет, 4Н), 5,7-5,9 (мультиплет, 1Н), 8,1-8,2 (мультиплет, 1Н), 8,68 (синглет, 1Н).

Пример 3.1-оксетан-3-ил(6,7,8-триф- тор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоно- вая кислота (соединение 3).

1 г соединения 2 взаимодействовало при дефлегмации в течение 1 часа в смеси 20 мл этанола, 4 мл тетрагидрофурана и 24 мл 10% раствора карбоната натрия. После того, как органические растворители отгоняли, остаток подкисляли при помощи 1N - HCI, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой, а затем сушили над сульфатом магния, а органический растворитель отгоняли. Остаток подвергали кристаллизации из хлороформа- гексана, при этом получали 790 мг соединения из заголовка примера в виде игловидных кристаллов слегка желтого цвета.

Температура точки плавления 203- 206°С.

1Н-ЯМР (СОС1з) б: 4,98-5.26 (мультиплет. 4Н), 5,8-6,0 (мультиплет, 1Н), 8,2-8,3 (мультиплет, 1Н), 8.92 (синглет, 1Н).

П р и м е р 4, 6,8-дифтор-1-(оксетан-3- ил)-7-(пирролидин-1-ил) -1.4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 4).

100 мг соединения 3 и 71 мг пирролиди- нэ взаимодействовали при 80°С в течение 1 ч в 1 мл ДМФ. После того, как растворитель отгоняли, остаток экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 5% уксусной кислотой и водой, а затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток кристаллизовали из хлороформа-этанола, при этом получали 37 мг соединения из заголовка примера в виде бесцветных игловидных кристаллов.

Температура точки плавления 261- 262°С.

1Н-ЯМР (CDCb + ДМСО-de) д: 1,85-2,0 (мультиплет, 4Н}.3,6-3,7 (мультиплет, 4Н), 4,85-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,8-5,9 (мультиплет, 1Н). 7,74 (дублет, 1. 15 Гц, 1Н), 8,66 (синглет 1Н).

Пример 5. Соединения 5-9 и соединения 11-22, которые приведены в табл. 4, получали в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре из примера 4.

Пример 6.6,8-Дифтор-7-этокси-1-(ок- сетан-3-ил)-1,4-дигидро -4-оксохинолин-З- карбоновая кислота (соединение 10).

В примере 3 маточный раствор, из которого кристаллизовали соединение 3, концентрировали. В концентрат добавляли гексан, чтобы его отвердить. при этом получали соединение из заголовка примера в виде бесцветного твердого вещества.

Температура точки плавления 175- 17б°С.

51Н-ЯМР (CDCIs) б: 1.46 (триплет. I 7 Гц,

ЗН), 4,41 (квартет, I - 7 Гц. 2Н). 5,0-5.2 (мультиплет, 4Н). 5,8-5,95 (мультиплет, 1Н), 8,07 (дублет, Г 11 Гц. 1Н), 8.83 (синглет. 1Н). Пример 7, Зтил-1-(оксетан-3-ил)0 5,6,7,8-тетрафтор-1,4 дигидро-4-оксохино- лин-3-кэрбоксилат (соединение 23).

5 при температуре 130°С в течение 3 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и в маслянистый остаток добавляли 100 мл бензола. При комнатной температуре добавляли 4,02 гЗ-эминооксетана, затем пере0 мешивали при той же температуре 1 день. Бензол отгоняли и при добавлении гексана получали желтое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией, а затем осуществляли реакцию при 140°С в

5 течение 10 мин в смеси 4,73 г карбоната калия и 50 мл диметилформамида. Раство-. ритель отгоняли, затем осуществляли экстрагирование при помощи 200 мл хлороформа. После того, как органический

0 слой промывали водой и сушили над сульфатом магния,растворитель отгоняли. Остаток подвергали обработке на хромзтографиче- ской колонне из силикагеля (хлороформ) этил ацетат 2(1), при этом получали соеди5 нение из заголовка примера в виде желтого маслянистого материала. После добавления гексана этот материал отверждали, в результате чего получали 7,94 г соединения 23 8 виде желтого твердого вещества.

0 Температура точки плавления гЮ- 113°С.

1Н-ЯМР (СООз) (5: 1,4 (триплет, I 7 Гц, ЗН), 4,39 (квартет. I 7 Гц, 2Н), 4,9-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,7-5.8 (мультиплет. 1Н), 8,55

5 (синглет, 1 Н).

Пример 8. Этил-5-бензиламино-1-{ок- сетан-3-ил)-6,7,8-трифтор -1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоксилат (соединение 24). 3 г соединения 23, 931 мг бензиламинэ

0 и 2,35 г карбонат калия взаимодействовали при дефлегмации в течение 1 ч в 20 мл аце- тонитрилэ. Растворитель отгоняли, затем экстрагировали при помощи 100 мл хлороформа. После того, как органический слой

5 промывали водой и сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (хлороформ) этилацетат 10(1), при этом получали 2 г соединения 24 в виде желтого твердого вещества.

Температура точки плавления 127- 128,5°С.

1Н-ЯМР(СОС1з) д: 1,39 (триплет, I-7 Гц, ЗН), 4,39 (квартет, I 7 Гц, 2Н), 4.6-4,75 (мультиплет, 2Н), 4,85-5,15 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,7 (мультиплет, 1Н), 7,2-7,5 (мультиплет, 5Н), 8,43 (синглет, 1Н).

Пример 9. Этил 5-амино-1-(оксетан- 3-ил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохи- нолин -3-карбоксилат (соединение 25).

Температура точки плавления: 111- 112°С.

1Н-ЯМР (CDCIa) б: 1.4 (триплет, I 7 Гц, ЗН), 4,4 (квартет, I - 7 Гц, 2Н), 4,9-5,2 (мультиплет, 4Н). 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 6,8-7,2 (широкий, 2Н), 8,47 (синглет, 1Н).

Пример 10. 5-Амино-1-(оксетан-3-ил)- 6,7,8-трифтор-1,4-дигмдро-4-оксохинолин- 3- карбоновая кислота (соединение 26).

600 мг соединения 25 взаимодействовало при дефлегмации в течение 30 минут в смеси 20 мл этанола, 20 мл тетрагидрофурана и 15 мл 10% раствора карбоната натрия. После того, как органические растворители отгоняли, рН остатка обеспечивали на уровне 7-6 при помощи уксусной кислоты. Полученную в результате смесь подвергали центрифугированию со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин, а верхний слой удаляли декантацией. Используя 10 мл воды, 10 мл этанола и 10 мл простого эфира, последовательно, повторяли центрифугирование и декантацию с тем, чтобы промыть осадок. После того, как простой эфир удаляли декантацией остаток сушили при пониженном давлении, при этом получали 280 мг соединения 26 в виде желтого твердого ве- щестоа.

Температура точки плавления 197- 198°С.

1Н-ЯМР (ДМ СО-dG) h 4.8-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,7-8,0 (широкий, 2Н), 8,65 (синглет. 1Н).

Пример 11. 5-Амино-6,8-дифтор-1-(ок- сет ан-3-ил)-7-(пирролидин-1-ил)-1.4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота (соединение 27).

60 мг соединения 26 и 43 мг пирролиди- на взаимодействовали при температуре 5 80°С в течение 1 ч в 1 мл диметилформэми- да. После того, как растворитель отгоняли, остаток отверждали 10 мл этанола. Твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали этанолом и 0 простым эфиром, при этом получалм 13 мг соединения 27 в виде желтого твердого вещества.

Температура точки плавления 250- 253°С.

51Н-ЯМР{ДМСО-с)б) 5: 1,65-2,0 (широкий

синглет, 4Н), 3,4-3,8 (широкий синглет, 4Н), 4,7-5,0(мультиплет, 4Н), 5,6-5,8(мультиплет, 1Н), 7,0-7,3 (широкий, 2Н). 8,45 (синглет, 1Н).

0 П р и м е р 12. Соединения 28-32 и .соединения 148-181, которые приведены в табл. 5, получали при помощи той же процедуры, что в примере 11.

В последующих примерах изомеры А и

5 В будут указывать на те изомеры, которые получают с использованием исход-. ных соединении (сырьевых материалов, используемых для образования Z в формуле ()), которые изолировали следующим обра0 зом.

Соединения, получаемые с использованием сырьевых материалов, сначала, элюи- рованных при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: СНС з/СНзОН), или

5 сырьевых материалов, легко кристаллизуемых из раствора в простом эфире, будут обозначаться как изомеры А в то время, как соединения, получаемые с использованием сырьевых материалов элюированных

0 позже при помощи хроматографии на колонне из силикагеля или сырьевых материалов, которые не кристаллизуются легко из простого эфира, будут обозначаться как изомеры В.

5Пример 13. Этил 6,7-дифтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-кар- боксилат (соединение 33).

4 г этил 2,4,5-трифторбензоилэцетатэ, 4.06 мл этил ортоформиата и 6,9 мл уксусно0 го ангидрида взаимодействовали при 130°С в течение 1.5 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли 50 мл бензола. При комнатной температуре добавляли 1,3 г 3-аминооксе5 тана и перемешивали при той же температуре в течение 15 ч. Растворитель отгоняли. Добавляли гексан. а образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией (примерно 4,2 г).

4,2 г твердого вещества и 1,76 г карбоната калия взаимодействовали при температуре 110°С в течение 15 мин в 20 мл диметилфор- мамида. Растворитель отгоняли, а остаток экстрагировали при помощи 50 мл хлоро- форма. Экстракт хлороформа промывали водой, а затем сушили над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли. Добавляли гексан, а полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 2,13 г соединения 33 в виде желтого твердого вещества.

Температура точки плавления 177-178°С.

1Н-ЯМР(СОС1з) (5:1,42 (триплет, 1 7 Гц, ЗН), 4,41 (квартет, I 7 Гц, 2Н), 5,0-5,2 (муль- типлет, 4Н), 5,4-5,6 (мультиплет, 1Н), 6,9-7,0 (мультиплет, 1Н), 8,2-8,4 (мультиплет, 1Н), 8,59 (синглет, 1Н).

Пример 14. б,7-дифтор-1-(оксетан-3- ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вая кислота (соединение 34).

2,13 мг соединения 33 растворяли при нагревании в смеси 30 мл ТГФ и 30 мл этанола, в раствор добавляли 10 мл воды и 15 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Они взаимодействовали при дефлегмации в течение 1,5 часов. После того, как органические растворители отгоняли, остаток подкисляли 1N HCI и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество последовательно промывали 3 мл порциями воды, этанола и простого эфира, при этом получали 1,58 г соединения 34 в виде бледно-красного твердого вещества. ,

Температура точки плавления 255- 256°С.

1Н-ЯМР (ACMO-de) и: 4.9-5,2 (мультиплет, 4Н), 5.8-5,9 (мультиплет, 1Н), 7,8-8,0 (мультиплет, 1Н), 8,2-8,4 (мультиплет, IH), 8.89 (синглет, IH).

Пример 15. 6-Фтор-7-(4-метилпипе- разин-1-ия)-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 35).

80 мг соединения 34 и 100 мг 1-мети- леиперазина взаимодействовали при температуре 80°С в течение 1 ч в 1 мл диме- тилформамида. После того, как растворитель отгоняли, добавляли 3 мл этанола в остаток с тем, чтобы отвердить последний. Кроме того, добавляли 10 мл гексана и твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество последовательно промывали 5 мл этанола, 1 мл хлороформа и 5 мл гекса- на, при этом получали 68 мг соединения 35 в виде желтого твердого вещества.

Температура точки плавления 178- 180°С.

1Н-ЯМР(ДСМО-Ьб) 5: 2,27 (синглет, ЗН), 2,4-2,6 (синглет, 4Н), 3,3-3,4 (синглет, 4Н), 4,9-5,2 (мультиплет. 4Н), 5.9-6,1 (мультиплет, 1 Н), 6,84 (дублет. I 7,3 Гц. 1 Н), 7,94 (дублет, I 13,6 Гц. 1Н), 8,71 (синглет, 1Н).

Пример 16. Соединения 36-42 и соединения 182-188, которые приведены в табл. 6, получали при помощи процедуры, аналогичной той, что использовалась в примере 15.

Пример 17. 6-Фтор-7-{имидазол-1- ил)-8-метокси-1-)оксетан-3- ил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота (соединение 43).

158 мг соединения 8 и 290 мг метилата натрия (28% метаноловый раствор) взаимодействовали при дефлегмации в течение 15 ч в 5 мл метанола. После того, растворитель отгоняли добавляли 3 мл воды. рН получен- .ной .в результате смеси обеспечивали на уровне примерно 6-7 при помощи 20% уксусной кислоты, а полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество последовательно промывали небольшими количествами воды и этанола, при этом получали 70 мг соединения 43 из заголовка примера в виде бледно-желтого порошка,

Температура точки плавления 152-154°С. 1Н-ЯМР(ДМСО-Ье) д: 3,34 (синглет, ЗН), 4,8-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,9-6,1 (мультиплет, 1Н), 7,23 (широкий синглет, 1Н), 7,55 (широкий синглет, 1Н), 8,03 (широкий синглет, 1Н), 8,09 (дублет, I 10 Гц, 1 Н), 8,84 (синглет, 1 Н).

Пример 18. 6,8-Дифтор-7-(3-метила- минопирролидин-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)-1,4 дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновэя кислота (соединение 44),

80 мг соединения 3, 69 мг хлоргидрата 3-метилзминопирролидина и 162 мг триэ- тиламина взаимодействовали при температуре 80°С в течение 1 ч в 0,5 мл ДМСО. Добавляли 2 мл этанола и 10 мл гексана, а полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали последовательно 3 мл этанола и 3 мл гексана, при этом получали 68 мг соединения 44 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура точки плавления 252-255°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-de) д: 1,7-2,1 (мультиплет, 2Н), 2.29 (синглет. ЗН), 3,1-3,9 (мультиплет, 5Н). 4.85-5.05 (мультиплет, 4Н), 5,8-5,9 (мультиплет, 1Н), 7,74 (дублет. I 14 Гц, 1Н), 8,63 (синглет, 1Н).

Пример 19. Соединения 45-59.85, 112 и 118-147, которые приведены в табл, 7, получали при помощи процедуры, аналогичной использованной в примере 18.

Пример 20. Этил 7 хлор-6-фтор-1-(ок- сетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- лидин -3-карбоксилат (соединение 60).

8,4 г этил 2,6-дихлор-5-фторникотинои- лацетата, 7,5 мл этил ортоформиата и 12.7 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130°С в течение 2 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли 30 мл дихлорметана и 2,56 г 3-аминооксетана. Они взаимодействовали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли. В полученное в результате твердое вещество добавляли 100 мл гексана, затем твердое вещество собирали фильтрацией. 10,5 г собранного таким образом твердого вещества растворяли в 140 мл тёт- рап/чдрофурана, в раствор добавляли 1,21 г гидрида натрия (содержание 60%) порциями при охлаждении льдом в течение 30 мин. Они взаимодействовали еще в течение 30 мин при комнатной температуре, затем при дефлегмации еще в течение 1 ч. Тетратидро- фурзн отгоняли, затем экстрагировали при помощи 100 мл хлороформа. Слой хлороформа промывали последовательно 30 мл 1N-HCI и 50 мл воды, а затем сушили над сульфатом магния. Хлороформ отделяли, В остаток добавляли 50 мл гексана и 50 мл простого эфира с тем, чтобы отвердить остаток. Полученное таким образом твердое вещество измельчали и собирали фильтрацией. Получали 5,15 г соединения 60 в виде бледно-желтого порошка.

Температура точки плавления 163-166°С. 1Н-ЯМР(СО С1з) д: 1,43 (триплет, I 7 Гц, ЗН), 4,40 (квартет, I 7 Гц, 2Н), 4,97(триплет, I 6,8 Гц, 2Н), 5,20 (триплет, I 6,8 Гц, 2Н), 5,20(триплет, 1 7,4 Гц, 2Н), 5,95-6 ,15(муль- типлет, 1Н), 8,47 (дублет, 8,3 Гц, 1Н), 8,81 (синглет, 1Н).

Пример 21.-6-Фтор-7-(4-метилпипе- разин-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтилидин-З-карбоновая кислота . (соединение 61).

200 г соединения 60, 64 мг N-метилпи- перазина и 65 мг тризтиламина взаимодействовали при дефлегмации в течение 1,5 ч в 5 мл хлороформа. Летучие компоненты отгоняли и в остаток добавляли 5 мл этанола, 3 мл 19% водного раствора карбоната натрия и 2 мл воды. Они взаимодействовали при дефлегмации в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли. В остаток добавляли 20% уксусную кислоту, чтобы обеспечить рН примерно б. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией и последовательно промывали этанолом и простым эфиром, при этом получали 13 мг

соединения 61 в виде бесцветного твердого вещества.

Температура точки плавления 235-236,5°С. 1Н-ЯМР (СОС1з) 5: 2,36 (синглет, ЗН),

2,5-2.6 (мультиплет, 4Н), 3,8-3,9 (мультиплет, 4Н), 4,95-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,8-6,0 (мультиплет, 1Н), 8,1 (дублет, I 13,2 Гц, 1-Н), 8,76 (синглет, 1Н).

Пример 22, Соединения 62-73, 88 и

189-196, которые приведены в табл. 8, получали при помощи той же процедуры, что и в примере 21,

Пример 23. Этил 6,7-дифтор-8-меток- си-1-(оксетан-3-ил)-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (соединение 74).

10,8 г этил 2-хлор-4,5-дифтор-3-метоксибензоилацетата, 9,4 мл этил ортоформиа- та и 15,7 мл уксусного ангидрида

взаимодействовали при температуре 130°С

в течение 3 ч. После того, как отгоняли летучие компоненты, добавляли 40 мл бензола и 29,2 г 3-аминорксетана при комнатной температуре. Они взаимодействовали при той же температуре в течение 50 мин. После

того, как растворитель отгоняли, в остаток добавляли 30 мл простого эфира с тем, чтобы последний отвердел, Полученное в результате твердое вещество измельчали, а затем собирали фильтрацией, при этом получали 10,4 г белого твердого вещества. Это- твердое вещество растворяли в 500 мл тет- рагидрофурана в раствор добавляли 1,28 г гидрида натрия (содержание: 60%. Все это перемешивали в течение 3 дней при спокойной дефлегмации. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 300 мл воды, затем экстрагировали хлороформом (200 мл х 3 раза). Органические слои сушили над сульфатом магния и подвергали дистилляции. В остаток добавляли 100 мл простого эфира, чтобы отвердить последний. Полученное твердое вещество измельчали, а затем собирали фильтрацией, чтобы получить 3,8 г соединения 74 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 195-198°С.

1Н-ЯМ Р () д: 1,41 (триплет, I 7,05

Гц, ЗН), 4,03 (дублет, I 1,95 Гц, ЗН), 4,41

(квартет, I 7,05 Гц, 2Н), 4,85-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,8-6,0 (мультиплет. 1Н), 8,0-8,1 (мультиплет, 1Н) 8,67 (синглет, 1Н).

Пример 24. 6,7-Дифтор-8-метокси-1- (оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3- карбоновая кислота (соединение 75).

2,7 г соединения 74 взаимодействовало при дефлегмации в течение 20 мин в жидкой смеси, которая состояла из 110 мл тетрагид- рофурана и 40 мл 2N раствора гидрата окиси натрия. Тетрагидрофуран отгоняли, а оставшийся водный раствор превращали в кислый (рН примерно б) при помощи 20% уксусной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали 10 мл воды, 20 мл этанола и 30 мл простого эфира, при этом получали 1,97 г соединения 75 в виде бесцветного твердого вещества.

Температура точки плавления: 178-179°С.

1Н-ЯМР(СОС1з) д: 4.10(дублет, 1 2,48 Гц. ЗН), 4,85 (мультиплет, 4Н), 5,9-6.1 (мульти- плет, 1Н). 8,05-8,15 (мультиплет, 1Н), 8,87 (мультиплет, 1Н).

Пример 25. 7-(3-Аминопирролидин- 1-ил)-б-фтор-8-метокси-1-(оксетан-3-ил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновэя кислота (соединение 76).

100 мг соединения 75 и 86 г 3-эминопир- ролидина взаимодействовали при температуре 80°С в 1 мл ДМСО. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли 2 мл этанола и 20 мл простого эфира, и полученную в результате смесь перемешивали. Верхний слой удаляли декантацией. Остаток отверж- дали 5 мл этанола, затем измельчали. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 5 мл этанола, при этом получали 42 мг соединения 76 в виде бесцветного твердого вещества.

Температура точки плавления: 199-202°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-de + D20) д : 1,6-2,1 (мультиплет, 2Н), 3,46 (синглет, ЗН), 3,2-3,9 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,8-6,0 (мультиплет, 1Н). 7,65 (дублет. 1 14,6 Гц, 1Н). 8,58 (синглет, 1Н).

Пример 26. Соединения 77-84, 86, 89-96. 101-103, 106 и 107, которые приведены в табл. 9, получали при помощи процедуры, аналогичной той, что была описана в примере 25.

Пример 27. Соль трифторуксусной кислоты 7-{цис-3-амино-4-метилпирроли- дин-1-ил)-6,8-дифтор-1-(оксетан-3- ил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (соединение 97).

200 мг соединения 3, 160 мг цис-3-тре- тичн.-бутоксикарбониламино-4-метиллирро- лидина и 150 мг триэтиламина взаимодействовали при температуре 80°С в течение 1 ч в 3 мл ДМФ. ДМФ отгоняли, а в остаток добавляли простой эфир. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество растворяли в 10 мл хлороформа, затем добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Все это взаимодействовало при той же температуре в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре еще в течение 40 мин. Летучие компоненты отгоняли. В

остаток добавляли 2 мл этанола и 30 мл гексана. Полученную в результате смесь перемешивали, а верхний слой удаляли декантацией. 8 маслянистый остаток добавляли 5 5 мл этанола с тем, чтобы отвердить последний. Полученное таким образом твердое вещество измельчали и собирали фильтрацией, при этом получали 150 мг соединения 97 в виде желтого твердого вещества.

0 Температура точки плавления: 225- 227°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-de) б: 1,14 (дублет, I 6,35 Гц, ЗН), 2.25-2,4 (мультиплет, 1Н), 3,0- 4,1 (мультиплет, 5Н), 4,8-5,2 (мультиплет,

5 4Н), 5,7-6.0 (мультиплет, 1Н), 7.76 (дублет, 14,2 Гц, 1Н). 8.67 (синглет. 1Н).

Пример 28. Соединения 98-100 и 197-214, которые приведены в табл. 10, получали при помощи той же процедуры, что и

0 в примере 27.

Пример 29. Хлоргидрат 7-(трас-3-ами- но-4-метилпирролидин-1-ил)-6,8-дифтор-1- (оксетан- 3-ил)-1,4-дигидро-4-дигидро-4-ок- сохинолин-8-карбоновой кислоты (соедине5 ние 104).

70 мг соединения 102 суспендировали в . 3 мл этанола. При охлаждении льдом небольшими порциями добавляли насыщенный HCI этанол до тех пор, пока соединение

0 полностью не растворится. Добавляли 3 мл простого эфира и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 60 мг соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого

5 твердого вещества.

Температура точки плавления: 188-190°С,

1Н-ЯМР (ДСМО-ds) д: 1,10 (дублет, I

6,83 Гц, ЗН). 2,4-2,6 (мультиплет, Ж), 3,2-4,2

(мультиплет, 5Н), 4,8-5,1 (мультиплет, 1Н),

0 3,2-4,2 (мультиплет, 5Н), 4,8-5,1 (муяьтиплет, 4Н), 5,75-6,0 (мультиплет, 1Н), 7,79 (дублет. I 13.7 Гц. 1Н), 8,67 (синглет, 1Н).

Пример 30. Хлоргидрат 5-амино-7- (транс-3-эмино-4-метилпирролидин-1-ил)-6

5 ,8-дифтор-1- (оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 105).

Используя 100 мг соединения 103, 90 мг соединения 105 получали в виде бледно0 желтого твердого вещества при помощи процедуры, аналогичной использованной в примере 29.

Температура точки плавления: 260°С (разложение).

51Н-ЯМР (ДМСО-dti) д: 1,08 (дублет, I

-6,84 Гц, ЗН), 2,4-2,6 (мультиплет, 1Н), 3,5- 4,2 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5.6-5,9 (мультиплет. 1Н), 7,2-7.4 (широкий, 2Н). в.45(синглет. 1Н).

Пример 31. Хлоргидрат 5-амино-6,8- дифтор-7-(4-формимидоилпиперазин-1-ил)/- оксетэн-3-ил)-1,4 -дигидро-4-оксохинолин-З- карбоновой кислоты (соединение 108).

100 мг соединения 55 и 100 мг ДБУ перемешивали в 8 мл этанола, затем добавляли 68 мг хлоргидрата бензил формимидата при комнатной температуре. Все это взаимодействовало в течение 1 ч, В реакционную смесь добавляли насыщенный HCI этанол с тем, что превратить реакционную смесь в слабо кислую. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 5 мл простого эфира, в результате получали 83 мг соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 240- 245°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-de) д: 3,0-3,8 (мульти- плет, 8Н), 4,8-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,7-5,9 (мультиплет, 1Н), 7,3-7,6 (широкий, 2Н). 8,09 (синглет, 1Н), 8,56 (синглет, 1Н).

П р и м е р 32. Соединения 109-111, указанные в табл. 11, получали при помощи процедуры, аналогичной той, что использовали в примере 31.

Пример 33. 5-Амино-7-{(-)-транс-3- амино-4-метилпирролидин-1-ил}-6,8-ди- фтор-1- (оксетан-3-мл)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота (соединение 113).

(1) В присутствии триэтиламина 59 г бензоил хлорида взаимодействовало при комнатной температуре с 81,4 г транс-3-тре- тичн,-бутоксикарбонилс Мино-4-метилпир- ролидина в метилен хлориде, в результате чего получали 120 г транс-3-третичн.-буток- сикарбониламино-4-метил-1-бензоилпирр- олидина (а). Затем хлористоводородная кислота взаимодействовала при комнатной температуре с 123 г соединения (а) в этаноле так, что получали 83 г транс 8-амино-4-ме- тил-1-бензоилпирролидина (в). В метилен .хлориде 68,4 г (П)-/-/манделовой кислоты затем взаимодействовало при комнатной температуре с 83 г соединения (в) в присутствии 87,3 г 1-оксибензотриазола, 87,4 г хлоргидрата 1-этил-3-(3-диметиламинопро- пил)карбодиимида и 46,5 г триэтиламина. Получали 34 г диастереомера (А) транс-3-2- (Н)-2-фенил-2-оксиацетиламино)-4-метил-1 -бензоилпирролидина (с). Затем уксусная кислота и хлористоводородная кислота взаимодействовали с соединением (с) при дефлегмации, при этом получали 16,8 г хлоргидрата (-)-транс-3-амино-4-метилпир- ролидина в виде бесцветного твердого вещества.

- 10,9° (с 0.53, МеОН) 1Н-ЯМР (СОзОО) б: 1.22 (дублет, I 7,3 Гц, ЗН), 2,7-2,85 (мультиплет, 1Н), 3,2- 3,35 (мультиплет, 1Н), 3,4-3,7 (мультиплет,

2Н), 3,75-4,1 (мультиплет, 2Н).

(2) Используя 22 г соединения 26, 16,5 г хлоргидрата (-)-транс-3-амино-4-мет.илпир- ролидина, полученного в описанной выше процедуре (1), 43,4 г триэтиламина и 250 мл

ДМСО, получали 22 г соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого порошка при помощи процедуры, аналогичной использованной в примере 25. Этот порошок растворяли при нагревании дефлегмации в 2 л метанола. После того, как нераствориешиеся компоненты удаляли фильтрацией, метаноловому раствору дава- .ли возможность остыть с тем, чтобы кристаллизовать порошок, Получали 15 г

соединения из заголовка примера в виде бледно-желтых игловидных кристаллов.

Температура точки плавления: 270- 275°С (разложение).

1Н-ЯМР (ДМСО-do) д: 1,07 (дублет, I

7,33 Гц, ЗН), 2,4-2.6 (мультиплет, 1Н), 3,4- 4,1 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,1-7,4 (широкий синглет), 2Н), 8,45 (синглет, 1Н), 9,0-10,0 (широкий, 2Н).

Пример 34. Соль метан(моно)сульфо-- кислоты 5-(амино-7-{(-)-транс-3-амино-4-ме- тилпирролидин-1-ил}-6,8-дифтор-1- (оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты (соединение 114).

.В жидкой смеси, состоящей из 50 мл этанола и 10 мл воды, перемешивали при 45°С в течение 20 мин 850 мг соединения 113 и 934 мгметан(моно)сульфокислоты. Нерастворимые компоненты удаляли фильтрацией и в фильтрат добавляли 400 мл простого эфира. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией и промывали простым эфиром, при этом получали 670 мг соединения 114 в виде желтого

порошка.

Температура точки плавления: 242- 245°С (разложение).

1Н-ЯМР (ДМСО-de) (5: 1,08 (дублет, I 6,8 Гц, ЗН), 2,33 (синглет, ЗН), 2,5-2,6 (мультиплет, 1Н), 3,5-4,1 (мультиплет, 5Н), 4,75-5,0 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,1-7,4 (широкий, 2Н), 8,09 (широкий синглет, ЗН). 8,45 (синглет, 1Н),

Пример 35. Соль пара-толуол(моно)сульфокислоты 5-амино-7-{(-)-транс-3- амино-4-метилпирролидин-1-ил}-6,8-ди- фтор-1- (оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 115).

500 мг соединения 113 суспендировали в 50 мл этанола, затем добавляли 30 мг эта- нолового раствора 725 мг моногидрата па- ра-толуол(моно)сульфокислоты и 80 мл хлороформа. Все это перемешивали при 45°С в течение 10 мин. Нерастворимые материалы отделяли фильтрацией. Фильтрат подвергали дистилляции при пониженном давлении, чтобы удалить хлороформ. Добавляли 400 мл простого эфира и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, в результате получали 584 мг соединения 115 в виде желтого порошка.

Температура точки плавления: 174-190°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 1.08 (дублет, 1 - 6,8 Гц, ЗН), 2,28 (синглет, ЗН), 2,4-2,6 (муль- типлет, 1Н), 3,4-4,1 {мультиплет, 5Н). 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,1 и 7,47 (дублет, I 7,8 Гц. 4Н), 8,07 (широкий сингяет, ЗН). 8.45 (синглет, 1Н).

Пример 36. Хлоргидрат 5-амино-7- {(-)трэнс-3-амино-4-метилпирролидин-1-ил }-6,8-дифтор-1- (оксетан-3-ил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (соединение 116),

100 мг соединения 113 растворяли в жидкой смеси, состоящей из 5 мл воды и 5 мл этанола, затем добавляли 3 мг 1N HCI при охлаждении льдом. Все это перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 30 мл простого эфира и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 70 мг соединения 116 в виде желтого порошка.

Температура точки плавления: 265-275 (разложение).

1Н-ЯМР (ДМСО-de) и: 1,09 (дублет, I - 6,8 Гц. ЗН). 2,4-2,6 (мультиплет, 1Н). 3,5-4,1 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,1-7,4 (широкий, 2Н), 8,45(синглет, 1Н), 8,3-8,7 (широкий синглет, ЗН).

Пример 37. Соль серной кислоты 5-амино-7-{(-)-транс-3-амино-4-метилпирро- лидин-1-ил}-6,8-дифтор- -1-(оксетан-3-ил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 117).

1 г соединения 113 растворяли в жидкой смеси, состоящей из 6 мл воды и 18 мл этанола, затем добавляли 1,53 г серной кислоты (97%) при 10-15°С. Все это перемешивали в течение 10 мин. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этанолом (10 мл, дважды) и простым эфиром (10 мл. дважды), при этом получали 1,08 г соединения 117 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 5: 290°С (окрашивание и разложение).

1Н-ЯМР (ДМСО-de) 3: 1,09 (дублет, I 6,8 Гц, ЗН), 2,5-2,7 (мультиплет, 1 Н), 3,5-4.1 (мультиплет. 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет 1Н). 7,Ь7,4 (ши- 5 рокий. 2Н), 7,9-8,2 (широкий, ЗН). 8,45 (синглет, 1Н).

Пример 38. 6-Фтор-7-(25, 45)-2-ме- тил-4-аминопирролидин-1-ил -1-(оксетан-3 -ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоно0 вая кислота (соединение 215).

100 г соединения 34,172 мгхлоргидрата 2S, 45 -2-метил-4-бензил-оксикарбонилами- нопирролидина и 172 мг триэтиламина взаимодействовали при 80°С в течение 2,5 ч в

5 2 мл диметилформамида. После того, как растворитель отгоняли остаток подвергали хроматографии на силикагеле (хлороформ) метанол 10(1), а соответствующие фракции собирали. Растворитель отгоняли, а ос0 таток растворяли в 60 мл метанола. В раствор добавляли 100 мг палладия на углероде. Реакцию осуществляли 2 дня в атмосфере водорода. После того, как катализатор отделяли фильтрацией, фильтрат подверга5 ли дистилляции. Остаток отверждали 5 мл этанола, а затем измельчали, чтобы пол- , учить 35 мг соединения 215 в виде бледно- желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 217°С

0 (разложение).

1Н-ЯМР() & 1,18 (синглет, ЗН), 1,95-2,15 (мультиплет. 1Н), 2,25-2,5 (мультиплет, 1Н), 3,99 (широкий синглет, 1Н), 4,85- 5,2 (мультиплет, 4Н, 5,8-6,05 (мультиплет,

5 1Н), 6,55 (широкий синглет, 1 Н), 7,91 (дублет, I - 13.67 Гц, 1 Н), 8,65 (синглет, 1 Н).

Пример 39. Соединение 216 и 217, приведенные в табл. 12, получали при помощи процедуры, аналогичной использовэн0 ной в примере 38.

Пример 40. Этил 6,7-дифтор-5-окси- 1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохиноли- н-3-карбоксилат (соединение 218).

6,5 г бензилового спирта растворяли в

5 150 мл бензола, В то время, как полученный в результате раствор охлаждали водой, в него добавляли 2,4 г гидрида натрия (60%) и осуществляли реакцию, В реакционную смесь добавляли 15 г бензил 2,3.4,6-тетраф0 торбензоата и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 3,6 г уксусной кислоты, затем растворитель удаляли дистилляцией, В остаток добавляли 6,5 г гидрата окиси калия и 50 мл воды, и 100

5 мл метанола. Они взаимодействовали при 50°С в течение 30 мин. Добавляли 6 г уксусной кислоты, затем растворитель удаляли дистилляцией. В остаток добавляли 50 мл бензола и 7% водный раствор гидрата оки- си калия. Полученную в результате смесь

встряхивали, после чего она разделялась на два слоя, В водной слой добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту с тем, чтобы водный слой превратить в кислый, Подкисленный таким образом водный слой дважды экстрагировали 100 мл порциями хлороформа. Экстракт обрабатывали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли, Полученное таким образом твердое вещество диспергировали в н-гексан, а затем собирали фильтрацией, после чего получали 4,7 г б-бензилокси- 2,3,4-трифторбензойной кислоты в виде бесцветного порошка.

Затем 4,6 г производного бензойной кислоты взаимодействовали с 3 мл оксалил хлорида при комнатной температуре в течение t ч в 20 мл дихлорметана, в который предварительно добавляли одну каплю ди- метмлформамида, избытки реагентов и растворитель отгоняли. Таким образом получали хлорид кислоты в виде маслянистого остатка. В однородный раствор, который предварительно получали в результате взаимодействия 390 мг магния и 2,8 г диэтил малоната в жидкой смеси, состоящей из 2,5 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана, и который охлаждали до -40°С, по каплям добавляли раствор вышеупомянутого хлорида кислоты в 10 мл тетрагидрофурана с тем, чтобы они вступили в реакцию. Температуре реакционной смеси давали возможность подняться до комнатной температуры, затем растворители отгоняли, В остаток добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, 20 мл воды и 50 мл хлороформа затем два слоя разделяли. Растворитель отгоняли из слоя хлороформа. В остаток добавляли 0,5 г моногидрата пара-толу- ол(моно)сульфокислоты и 30 мл воды. Все это. взаимодействовало при примерно 100°С в течение 2 ч. Реакционной смеем давали возможность охладиться до комнатной температуры, затем экстрагировали 50 мл хлороформа. Слой хлороформа промывали 5% водным раствором кислого карбоната натрия, а затем обрабатывали безводным сульфатом магния, при этом получали этил- 6-бензш10 си-2,3,4-трифторбензоил ацетат в виде маслянистого остатка,

1,76 г этил бензоилацетата растворяли в 15 мл бензола, затем добавляли 0,66 г диметилацеталь диметилформамида. Они взаимодействовали при дефлегмации в течение 45 мин. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 10 мл дихлорметана и 0,5 г 3-аминооксетана. Все это взаимодействовало при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель отгоняли. В остаток добавляли 1 г безводного карбоната

калия и 5 мл диметилформамида, затем осуществляли реакцию при температуре 100°С в течение 1 ч. Затем реакционной смеси давали возможность охладиться, в реакционную смесь добавляли 40 мл хлороформа и 250 мл воды. Полученной таким образом смеси затем давали возможность разделиться на два слоя. Слои хлороформа промывали водой, а затем обрабатывали

безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли. Полученные таким образом кристаллы диспергировали в жидкой смеси диизопропилового простого эфира и хлороформа, а затем собирали фильтрацией, при

этом получали 810 мг этил 5-бензилокси-6,7- дифтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3- карбоксилата (температуре точки плавления 220-222°С).

1,62 г производного этил хинолонкарбоксилата м 250 мг 10% палладия/углероде добавляли в жидкую смесь, состоящую из 8 мл дихлорметана, 8 мл метанола и 6 мл уксусной кислоты, Полученную в результате смесь подвергали гидрогенизации в теченйе 2 ч. После того, как катализатор отделяли фильтрацией, растворитель отгоняли. Полученное таким образом осажденное твердое вещество диспергировали в дии- зопропиловом простом эфире, а затем собирали фильтрацией, при этом получали 1,13 г- соединения 218 в виде бесцветных порошкообразных кристаллов.

Температура точки плавления: 242- 24б°С (разложение).

1Н-ЯМР () д: 1,42 (триплет, 7 Гц,

ЗН), 4,43 (квартет, i 7 Гц, 2Н), 4,98-5,22 (мультиплет, 4Н), 5,40-5,42 (мультиплет, 1Н), 6,28 (двойной дублет, I 11 Гц, б Гц, 1Н), 8,59 (синглет, 1Н).

П р и м е р 41. 6,7-Дифтор-5-окси-1-(ок- сетан-3-ил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновая кислота (соединение 219),

315 мг соединения 218 растворяли в 80 мл тетрагидрофурана, затем добавляли

5,8 г 10% водного раствора гидрата окиси тетра-н-бутиламмония, Они взаимодействовали при температуре 45°С в течение 1 ч. Затем добавляли 180 мг уксусной кислоты и 5 мл воды, тетрагидрофуран отгоняли.

Осажденное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и диизо- пропиловым простым эфиром, при этом получали 212 мг соединения 219 в виде бесцветных порошкообразных кристаллов.

Температура точки плавления: 273- 27б°С.

1 Н-ЯМР (ДМСО-dG) б: 4,90-5,18 (мульти- плет, 4Н), 5,70-5,85 (мультиплет. 1Н), 7,17

(двойной дублет, J 11 Гц, 6 Гц, 1Н), 8.79 (синглет, 1Н).

Пример 42. 6-Фтор-5-окси-1-{оксетэн- 3-ил)-7-(липерззин-1-)1.4-дигидро-4-оксохино- лин-3 карбоновая кислота (соединение 220),

В 500 мг диметилсульфоокиси, 90 мг соединения 219 и 90 мг пиперазина взаимодействовали при температуре 90°С 15 мин. Затем реакционной смеси давали возможность остыть, добавляли 4 мл диизопропи- лового простого эфира. Полученную в результате смесь встряхивали и верхний слой декантировали, после чего остается маслянистый осадок. Эту процедуру повторяли три раза. В финальный маслянистый осадок добавляли 1 мг этанола. Образовавшийся таким образом осадок собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и диизопропиловым простым эфиром, при этом получали 75 мг соединения 220 в виде бледно-желтого порошка.

Температура точки плавления: 266- 273°С (почернение).

1Н-ЯМР (ДМСО-de) б: 2,84-2.95 (мульти- плет, 4Н), 4,88-5,11 (мультиплет, 4Н), 5,81- 5,92 (мультиплет, 1Н), 6,23 (дублет, J 6 Гц, 1Н). 8.64 {синглет, 1Н).

Пример 43. Соединения 221,222,224 и 225, которые приведены в табл. 13, получены при помощи той же процедуры, что описана в примере 42.

Пример 44. 5-Окси-1-(оксетан-3-ил)- 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3- карбоновая кислота (соединение 223).

220 мг 60% гидрида натрия диспергировали в 50 мл бензола, затем добавляли 5.1 г бензилового спирта. Далее они взаимодействовали. Добавляли 1,7 г соединения 23, затем осуществляли реакцию при- комнатной температуре в течение 15 мин. Далее реакционную смесь промывали дважды при помощи 250 мл порций воды реакционную смесь обрабатывали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли. В остаток добавляли 40 мл диизопропилового простого эфира. Осажденное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией. Это твердое вещество и 260 мг 10% палладия/углероде добавляли в жидкую смесь, которая состояла из 15 мл дихлорметана и 15 мл метанола, затем в течение ночи осуществляли гидрогенизацию., Добавляли 50 мл хлороформа, чтобы растворить осадок. Катализатор отделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Осажденные таким образом бесцветные порошкообразные кристаллы собирали фильтрацией, а затем промывали диизопропиповым простым эфиром, при этом получали 790 мг соединения 223.

Температура точки плавления; 242- 244°С (почернение).

51 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 4,87-5.05 (мультиплет, 4Н). 5,78-5,91 (мультиплет. 1Н), 8,78 (синглет, 1Н).

Пример 45. Этил 5-амино-6.7-дифтор- 1-{оксетэн-3-ил)-1.4-дигидро-4-оксохинолин0 3-карбоксилат (соединение 226).

60 г метил 2,3,4,6-тетрафторбензоата и 70 г бензипамина взаимодействовали при дефлегмации в течение 1 ч в 400 мл бензола. После этого реакционной смеси давали воз5 можность охладиться, ее последовательно промывали водой, 1% хлористоводородной кислотой и 1 % водным раствором карбоната натрия, каждым в количестве 600 мл. Реакционную смесь обрабатывали безводным

0 сульфатом магния, а затем концентрировали. Осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрацией, а затем промывали метанолом. 30 г кристаллов и примерно 2 мл палладия/углероде добавляли в жидкую

5 смесь, которая состояла из 100 мл уксусной

кислоты и 200 мл метанола. Полученную в

результате смесь подвергали гоидрогенизации в течение 1.5 ч. Кристаллы отделяли

фильтрацией, а фильтрат концентрировали,

0 при этом получали метил 6-амино-2,3,4- трифторбензоат в виде кристаллического остатка.

Весь кристаллический остаток добавляли порциями в жидкую смесь, которая

5 состояла из 200 мл уксусной кислоты, содержащей 95 г пербората тетрагидрата натрия, суспендированного в ней, и 200 мл трифто- руксусной кислоты, и перемешивали при температуре 60°С. Все это взаимодейство0 вало при той же температуре в течение 1,5 ч. Растворитель концентрировали до примерно 1 /4 первоначального обьема. После до- бавления 1 л воды экстрагирование осуществляли дважды, каждый раз 250 мл

5 хлороформа, слой хлороформа промывали водой, затем обрабатывали безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли, чтобы получить кристаллический остаток, в который добавляли 50 мл 10% серной кис0 лоты и 60 мл уксусной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали при дефлегмации в течение 3 дней. Большую часть уксусной кислоты отгоняли. После добавления 60 мл воды полученную таким об5 разом смесь экстрагировали четыре раза, каждый раз при помощи 100 мл хлороформа. Слой хлороформа обрабатывали безводным сульфатом магния, а затем концентрировали/Осажденное таким образом бесцветное порошкообразное твердое

вещество диспергировали в жидкой смеси хлороформа и н-гексана, а затем собирали фильтрацией, при этом получали 5,7 г 6-нит- ро-2,3,4-трифторбензойной кислоты.

Затем 9,3 г производного бензойной кислоты взаимодействовали с 4,5 мл окса- г,ил хлорида при температуре 40°С 1,5 ч в 70 мл дихлорметана, избыточные реагенты и растворитель отгоняли. Получали таким образом хлорид кислоты в виде маслянистого остатка. В однородный раствор, который предварительно получали в результате реакции, 1.1 г магния и 7,2 г диэтил малоната в жидкой смеси, состояа(ей из 6 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурэна при -60°С, по каплям добавляли раствор вышеупомянутого хлорида кислоты в 15 мл тетрагидрофурана, после чего они взаимодействовали. Температуре реакционной смеси давали возможность подняться до комнатной температуры, затем растворители отгоняли. В остаток добавляли 8,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, 50 мл воды и 100 мл хлороформа, после чего два слоя разделялись. Слой хлороформа концентрировали, чтобы получить маслянистый остаток. Во все количество маслянистого остатка добавляли 2 г моногидрата пара-то- луол-(моно)-сульфокислоты и 60 мл воды. Они взаимодействовали при температуре примерно 100°С 1,5ч. Реакционной смеси давали возможность остыть, затем добавляли 150 мл дихлорметана. Реакционную смесь разделяли на два слоя. Слой дихлорметана промывали 1 % водным раствором кислого карбоната натрия, а затем обрабатывали безводным сульфатом магния. Затем дих- лорметановый раствор концентрировали, при этом получали этил-6-нитро-2,3,4-триф- торбензилацетат о виде маслянистого остатка.

12,2 гэтил бензоилацетата нагревали до 140°С вместе с 12,2 г уксусного ангидрида и 9,8 г этил ортоформиата. Они взаимодействовали 20 мин. Избыточные реагенты отгоняли при той же температуре при пониженном давлении. Остатку дапали возможность остыть, а затем растворяли в 50 мл дихлорметана. В полученный в результате раствор добавляли 3,1 г 3-аминооксетанэ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем растворитель отгоняли. В остаток добавляли 4,8 г безводного карбоната калия и 50 мл диме- тилформамида, затем осуществляли реакцию при температуре 80°С в течение 25 мин. В реакционную смесь добавляли 200 мл хлороформа и 700 мл воды. Полученную таким образом смесь встряхивали. Осажденное таким образом твердое вещество собирали

фильтрацией, а затем последовательно промывали водой, метанолом и хлороформом при этом получали 5,8 гэтил 6,7-дифтор-5-нит-. ро-1-(оксетан-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-4-карбоксилата в виде бесцветных игловидных кристаллов (температура томки плавления 233-235°С)..

2 г производного этил хинолонкарбок- силатэ и 0,2 г 10% палладия/углероде до0 бааляли в жидкую смесь, которая состояла из 100 мл дихлорметана, 100 мл метанола и 2 мл уксусной кислоты, Полученную в результате смесь подвергали гидрогенизации в течение ночи, В реакционную смесь добав5 ляли 100 мл хлороформа и 20 мл метанола,

чтобы растворить образовавшийся таким

образом осадок. Катализатор отделяли

-фильтрацией. Фильтр концентрировали.

Осажденные таким образом бесцветные иг0 ловидные кристаллы собирали фильтрацией, а затем промывали хлороформом, при этом получали 1,6 г соединения 226.

Температура точки плавления: 272- 275°С (разложение).

51Н-ЯМР (CDCI3 - СОзОО 10:1) 6: 1,40

(триплет, J 7 Гц, ЗН). 4.38 (квартет, J 7 Гц, 2Н), 4,95-5,02 (мультиплет, 2Н), 5,11-5,19 (мультиплет, 2Н), 5,35-5,48 (мультиплет. 1Н), 5,94 (двойной дублет, J 12 Гц , 6 Гц ,1Н),

0 8.42 (синглет, 1И).

При м е р 46.5-Амино-6,7-дифтор-1-(ок- сетан-3-ил)-1,4-дитидро-4-6ксохинолин-3- карбоновая кислота (соединение 227).

В 20 мл тетрагидрофурана добавляли

5 110 мг соединения 226 вместе с 1,5 г 10% водного раствора гидрата окиси тетрабути- ламмония. Они взаимодействовали при температуре 60°С в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли 10 мг уксусной

0 кислоты и 3 мл воды, а затем концентрировали. Остаток собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали водой, этанолом и диизопропиловым простым эфиром, при этом получали 44 мг соединения из

5 заголовка примера в виде бесцветных порошкообразных кристаллов.

Температура точки плавления: 300°С. 1Н-ЯМР CAiVICO-de) д: 4,85-5,13 (мультиплет, 4Н), 5,60-5,71 (мультиплет, 1Н), 6,41

0 (двойной дублет, J 12 Гц, 6 Гц, 1Н), 7,95 (широкий, 2Н), 8,64 (синглет, 1Н).

Пример 47. 5-Амино-6-фтор-1-(оксе- тан-3-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-дигидро-4 -оксохинолин -3-карбоновая кислота (соеди5 нение228).

810 мг соединения 226 и 810 мг пипе- разина добавляли в 5 мг диметилсульфоо- киси, и осуществляли реакцию в течение 1 ч при примерно 100°С. Реакционную смесь охлаждали до примерно 80°С. затем добавляли 325 мг гидрата окиси калия в 2 мл воды. Все это взаимодействовало в течение 5 мин, затем добавляли 300 мг уксусной кислоты и 8 мл этанола. Полученную в результате смесь перемешивали при этой же температуре, а затем давали возможность остыть. Полученный таким образом остаток собирали фильтрацией, а затем промывали этанолом и диизопропиловым простым эфиром. Его подвергали рекристаллизации из смеси хлороформметанол, при этом получали 610 мг соединения 228 в виде 5ледно-х елтых порошкообразных кристаллов.

Температура точки плавления: 244- 246°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-бб) б: 2,82-2,89 (мульти- плет, 4Н), 3,11-3,21 (мультиплет, 4Н), 5.86- 5,96 (мультиплет, 2Н), 5,99-6,09 (мультиплет, 2Н), 5,70-5,79 (мультиплет, 1Н), 5,81 (дублет, J 6 Гц, 1 Гц), 7,37 (широкий синглет, 2Н), 8,50 (синглет, 1Н).

Пример 48. Соединения 229-232, которые приведены в табл. 14, получали при помощи той же процедуры, что в примере 47.

Пример 49. Этил 1-оксетан-З-ил)- 5,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоксилат (соединение 233).

3 г.этил 2,3,4,6-тетрафторбензоилацета- та, 3 г уксусного ангидрида и 2,7 г этил ортоформиата взаимодействовали при температуре 140°С в течение 1,5 ч. При той же температуре избыточные реагенты отгоняли. Остатку давали возможность охладиться, а затем растворяли в 50 мл дихлорметана. Добавляли 0,6 г 3-аминооксетана, затем раствор концентрировали. Добавляли 5 мл диизопропилового простого эфира. Полученную в результате смесь выдерживали. Осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы добавляли в 40 мл тетрагидрофуранэ, затем добавляли 280 мг 60% гидрида натрия при перемешивании и дефлегмации. Все это взаимодействовало в течение 10 мин. Затем растворитель отгоняли, добавляли 100 мл хлороформа и 20 мл воды. Полученную в результате смесь встряхивали, а затем разделяли два слоя. Слои хлороформа обрабатывали безводным сульфатом магния и концентрировали. Осажденные таким образом бесцветные кристаллы собирали фильтрацией, а затем промывали диизопропиловым простым эфиром, в результате чего получали 1,97 г соединения 233.

Температура точки плавления: 169-171°С.

1 Н-ЯМР (CDCb) и: 1,40 (триплет, J 7 Гц, ЗН), 4,39 (квартет, J 7 Гц, 2Н). 4,93-5,04 (мультиплет, 2Н), 5,08-5.19 (мультиплет, 2Н), 5,73-5,84 (мультиплет, 1Н), 6,96 (двойной

триплет 6 Гц. J 11 Гц, 1Н), 8.53 (синглет, 1Н).

Пример 50. 1-(оксетан-3-ил)-5,7,8- трифтор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- 5 боновая кислота (соединение 234).

650 мг соединения 233, 1,2 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия и 50 мг хлорида бензилтриэтиламмоний добавляли в 20 мл тетрагидрофурана. Полученную в

0 результате смесь перемешивали при дефлегмации в течение 2,5 ч. Большую часть тетрагидрофурана отгоняли, затем добавляли 5 мл этанола. Полученную в результате смесь подвергали дефлегмации 5 мин, а за5 тем давали возможность остыть, при этом получали 560 мг соединения 234 в виде бледно-коричневато-желтого порошка. Температура точки плавления: 300°С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-dr.) 5: 4,79-5.03 (мульти0 плет, 4Н), 5,67-5,80 (мультиплет. 1Н), 7,40 (двойной триплет, J 6 Гц, 11 Гц, 1Н), 8,55 (синглет, 1Н).

Пример 51. 5,8-Дифтор-1-(оксетан-3- ил)-7-(пиперззин-1-ил)-1,4-дигидро-4-оксо5 хинолин -3-карбоновая кислота (соединение 235),

100 мг соединения 234, 100 мг пипера- зина и 400 мг диметилсульфоокиси перемешивали при температуре примерно 100°С в

0 течение 20 мин. 8 полученную в результате смесь добавляли 1 мл этанола, а затем подвергали дефлегмации 2 мин. Реакционной смеси давали возможность остыть. Осажденные таким образом бледно-желтые по5 рошкообразные кристаллы собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и хлороформом, при этом получали 60 мг соединения из заголовка примера.

0Температура точки плавления: 300°С.

1 Н-ЯМР (ДМC0-d6) д: 2,76-2,90 (мультиплет, 4Н), 3,14-3,25 (мультиплет, 4Н), 4,81- 5,05 (мультиплет, 1Н), 7,12 (двойной дублет, J 7 Гц, 14 Гц, 1Н). 8,64 (синглет, 1Н).

5Пример 52. Этил 8-хлор-6,7-дифтбр1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохиноли- н-3- карбоксилат (соединение 236).

7 г этил 2,3-дихлор-4,5-дифтор-бензо- илацетата. 7,5 г уксусного ангидрида и 6 г

0 этил ортоформиата взаимодействовали при температуре 140°С 40 мин. Избыточные реагенты отгоняли при той же температуре при пониженном давлении, а остатку давали возможность остыть. Остаток растворя5 ли в 40 мл дихлорметана, затем добавляли 1,8 г 3-аминооксетана. Полученную таким образом смесь концентрировали. Осадок диспергировали в хлороформе-диизопропи- ловом простом эфире, а затем собирали фильтрацией. Осадок растворяли в 70 мл

тетрагидрофурана, затем добавляли 640 мг 60% раствора гидрида натрия. Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 150 мл хлороформа и 50 мл воды. Полученную таким образом смесь встряхивали, а затем давали возможность разделиться двум слоям. Слои хлороформа обрабатывали безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Осажденные таким образом бесцветные порошкообразные кристаллы диспергировали в хлороформе-диизопропиловом простом эфире, а затем собирали фильтрацией, при этом получали 3,5 г соединения 236.

Температура точки плавления: 139- 141°С.

1Н-ЯМР(СОС1з) б: 1,42 (триплет, J 7 Гц, ЗН). 4,42 (квартет, J - 7 Гц, 2Н), 4,82-4,91 (мультиплет, 2Н), 5,14-5,24 (мультиплет, 2Н), 6,01-6,10 {мультиплет, 1Н), 8,24 (двой- нойдублет, Л 10Гц, 8 Гц, 1Н), 8,90(синглет, 1Н).

Пример 53. 8-Хлор-6,7-дифтор-1-(ок- сетан-3-ил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота (соединение 237).

В 16 мл тетрагидрофурана 900 мг соединения 236 добавляли вместе с 1,5 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия. Они взаимодействовали при 6.0°С в течение 40 мин, В реакционную смесь добавляли 200 мг уксусной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение. 10 мин, а затем давали возможность остыть. Реакционный продукт, осажденный в форме бледно-желтого порошка, собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и диизопропиловым простым эфиром, при этом получали 650 мг соединения 237.

Температура точки плавления: 300°С.

1Н-ЯМР (CDCb - СОзОО. 10:1) д: 4,845,93 (мультиплет, 2Н), 5,12-5,23 (мультиплет,

2Н), 6,07-6.18 (мультиплет, 1Ы), 8,21 (двойной

дублет, J 10 Гц, 8 Гц, 1Н), 9,08 (синглет, 1Н).

Пример 54.8-Хлор-6-фтор-7-(4-метилпилеразин-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро -4-оксохинолии-З-карбоновая кислота

(соединение 238).

100 мг соединение 237, 100 мг N-метил- пиперазина и 300 мг диметилсульфоокиси взаимодействовали, при температуре примерно 100°С 15 мин. Реакционной смеси давали возможность остыть и добавляли 4 мл диизопропилового простого эфира. Полученную в результате смесь встряхивали и верхний слой декантировали, после чего оставался маслянистый остаток. В маслянистый осадок добавляли 0,5 мл этанола. Образованные таким образом бесцветные

призмы собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и диизопропиловым простым эфиром, при этом получали 85 мг соединения 238.

Температура точки плавления; 211-212°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-бб) б: 2,25 (синглет, ЗН). 2,40-2,54 (мультиплет, 4Н), 4,72-4,82 (мультиплет, 2 Н), 5,04-5,15 (мультиплет, 2Н), 6,04- 6,15 (мультиплет, 1Н), 7,95 (дублет, J 12 Гц,

0 1Н), 8,98 (синглет, 1Н).

Пример 55. Соединения 239 и 240, которые приведены в табл. 15, получали при помощи процедуры, аналогичной той, что описана е примере.54.

2,1 г этил 2-хлор-3-мегил-4,5-дифтор- бензоилацетата, 2,0 мл этил формиата и

0 3,4 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при 130°С в течение 4 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли 20 мл бензола. В полученную в результате смесь добавляли

5 при комнатной температуре 0,6 г 3-аминоок сетана. Они взаимодействовали при той же

температуре 15 ч. Растворитель отгоняли,

затем добавляли гексан. Полученное таким

образом твердое вещество собирали фильт0 рацией (выход: примерно 2,3 г).

В 8 мл диметилформамида, 0,8 гтвердо- го вещества и 0,32 г карбоната калия взаимодействовали при температуре 110°С в течение 20 ч. Растворитель отгоняли. Оста5 ток экстрагировали 20 мл хлороформа. Затем раствор хлороформа промывали водой, затем сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли, Добавляли гексан. Образовавшееся твердое вещество собирали

0 фильтрацией, при этом получали 0,44 г соединения 241 в виде желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 157-165°С. 1Н-ЯМР(СОС1з) д: 1,42 (триплет, J 7,1

5 Гц, ЗН), 2,41 (дублет, J 2,9 Гц, ЗН), 4,42 (квартет, J 7,1 Гц, 2Н), 4,90-5,20 (мультиплет, 4Н), 5,61 (мультиплет, 1Н), 8,08 (дублет, J 9.3 Гц, 1 Н), 9.07 (синглет, 1 Н),

Пример 57. 6,7-Дифтор-1-(оксетан-30 ил)-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3- карбоноеая кислота (соединение 242).

0,44 г соединения 241 растворяли в 10 мл тетрагидрофуран в раствор добавляли 1 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия.

5 Они взаимодействовали при дефлегмации в течение 5 ч. Затем органический растворитель отгоняли, остаток превращали в кислый при помощи 1 HCI, Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали последовательно водой, этанолом и простым эфиром, каждым в количестве 1 мл, при этом получали 0,20 г соединения 242 в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Температура точки плавления: 193-202°С.

1Н-ЯМР (CDCI3) д: 2,50 (дублет, ЗН), 4,92-5,23 (мультиплет. 4Н), 5,77 (мультиплет, 1Н), 8.17 (дублет, J 9.16 Гц, 1Н), 9,32 (син- глет, 1Н).

Пример 58. 7-(3-Аминопирролидин- 1-ил)-6-фтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро- 8- метил-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота (соединение 243).

В 1 мл ДМСО взаимодействовали 100мг соединения 242 и 85 мг 3-аминопирролиди- на при температуре 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали три раза диизопропиловым простым эфиром. Остаток отверждали простым эфиром, а получен- ное в результате твердое вещество собирали фильтрацией. Затем твердое вещество промывали последовательно хлороформом, этанолом и гексаном, каждым в количестве 3 мл, при этом получали 38 мгл соединения 243 в еиде коричневого твердого вещества.

Температура точки плавления: 230°С (карбонизация).

Пример 59. Этил 5-диметиламино- 6,7,8-трифтор-1 -(оксетэн-3-ил)-1,4-дигидро -4- оксохинолин-3-карбоксилэт (соединение 244).

В 18 мл толуола перемешивали при комнатной температуре в течение .2 ч 800 мг соединения 23, 4,6 г триэтиламина и 1,88 г хлоргидрата диметиламина. Затем растворитель отгоняли, остаток подвергали хроматографической обработке на сили- кагеле (хлороформ) ацетон 10/1), при этом получали 790 мг соединения из заголовка примера в виде желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 130-134°С.

1Н-ЯМР (CDCb) д: 1,38 (триплет. J 7 Гц, ЗН), 2,98 (синглет, ЗН), 2,99 (синглет, ЗН), 4,38 (квартет, 7 Гц, 2Н), 4,9-5,0 (мультиплет, 2Н). 5,05-5,15 (мультиплет. 2Н), 5.55-5,57 (мультиплет, 1Н), 8,41 (синглет, 1Н).

Пример 60. 6-Диметиламино-6,7,8- трифтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота (соединение 245).

790 мг соединения 244 растворяли е 15 мл тетрагидрофурана. При дефлегмации по каплям добавляли 2,5 мл 1N водного раствора гидрата окиси натрия. Затем они взаимодействовали в течение 30 мин. Затем органический растворитель отгоняли, остаток превращали в кислый (примерно рН 5,0) при помощи 20% уксусной кислоты. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией. Это твердое вещество промывали последовательно водой (5 мл х 2), метанолом (3 мл) и простым эфи- 5 ром (5 мл х 2), при этом получали 433 мг соединения из заголовка примера в виде желтого твердого вещества,

Температура точки плавления: 173-175°С. 1 Н-ЯМР (СОС(з) 5: 3,05 (синглет, ЗН),

0 3,06 (синглет, ЗН), 4,86-5,2 (мультиплет, 4Н),

5,65-5,8 (мультиплет, 1Н), 8,69 (синглет, 1Н).

Пример 61.5-Диметиламино-6,8-дифтор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(оксетан3-ил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо5 новая кислота (соединение 246).

В 1 мл диметилсульфоокиси, 100 мг соединения 245 и 100 мг 1-метилпиперазина взаимодействовали при температуре 80°С в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добав0 ляли 150 мл простого эфира и осуществляли перемешивание. После декантации остаток отверждали этанолом и простым эфиром, каждым в количестве 10 мл. Образовавшееся таким образом твердое вещество собира5 ли фильтрацией, при этом получали 55 мг соединения из заголовка примера в виде желтого порошка.

Температура точки плавления: 186-187°С. 1Н-ЯМР() 6:2.36 (синглет, ЗН), 2.54

0 {синглет, 4Н), 2,99 (синглет, ЗН), 3,00 (синглет, ЗН), 3,37 (синглет. 4Н), 4,85-4,95 (мультиплет, 2Н), 5,0-5,1 (мультиплет, 2Н), 5,6-5,75 (мультиплет, 1Н), 8,59 (синглет. 1Н). Пример 62. Соединения 247 и 248,

5 которые приведены в табл. 16. получали при помощи той же процедуры, что описана в примере 61.

Пример 63. Этил 6,7,8-трифтор-1-(ти- этан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-30 карбоксилат (соединение 249).

1,32 г этил 2,3,4,5-тетрафторбензоила- цетата, 1,25 мл этил ортоформиата и 2,13 мл уксусного ангидрида взаимодействовал при температуре 130°С в течение 1 ч. Ле5 тучие компоненты отгоняли при пониженном давлении. В остаток добавляли 30 мл бензола и, кроме того, раствор 623 мг 3-ами- нотизтана в 5 мл этанола. Полученную в результате смесь перемешивали при

0 комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли гексан. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 1,16 г белого твердого

5 вещества. В 5 мл диметилформамида взаимодействовали 1,16 г белого этого твердого вещества и 440 мг карбоната калия при температуре 00°С в течение 30 мин. Растворитель отгоняли, затем экстрагировали 50 мл хлороформа. Органический слой промывали

10 мл воды, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли. В остаток добавляли простой эфир. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 785 мг соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура точки плавления; 160- 164°С.

1Н-ЯМР(СОС1з) б: 1,43 (триплет, J 7 Гц, ЗН), 3,45-3,65 (мультиплет,2Н), 3,8-4,0 (муль- типлет, 2Н), 4,42 (квартет, J 7Гц, 2Н), 6,0- 6,2 (мультиплет, 1Н), 8,0-8,13 (мультиплет, 1Н), 8,86 (синглет, 1Н).

Пример 64. б,7,8-Трифтор-1-(тиэтан- 3-ил)-1 %4-дигидро-4-оксохи нол и н-3- ка рбо- новая кислота (соединение 250).

750 мг соединения 249 растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и при дефлегмации по каплям добавляли 3 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия. Они взаимодействовали в течение 10 мин. Растворитель отгоняли и остаток подкисляли до рН 5-4 при помощи 20% уксусной кислоты. Образовавщеся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией. Это твердое вещество последовательно промывали водой (3 мл х 2), этанолом (5 мл х 2) и простым эфиром (5 мл х 2), при этом получа- ли 690 мг соединения из заголовка примера в виде слегка красного твердого вещества.

Температура точки плавления: 172- 175°С.

1Н-ЯМР(СОС1з) д: 3,5-3,63 (мультиплет, ZH), 3,8-4,0 (мультиплет, 2 Н), 6,1-6,3 (мультиплет, 1Н). 8,1-8,15 (мультиплет, 1Н), 9,09 (синглет, 1Н).

Пример 65.6,8-Дифтор-7-(4-метилпи- перазин-1-ил)-1-(тиэтан-3-ил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота (соединение 251).

В 1 мл диметилформамида взаимодействовали при температуре 80°С в течение 40 мин 60 мг соединения 250 и 100 мг 1-метил- пиперазина. Растворитель отгоняли, В остаток добавляли 4 мл этанола с тем, чтобы отвердить остаток. Полученное таким образом твердое вещество измельчали и собира- ли фильтрацией, при этом получали 41 мг соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого порошка.

Температура точки плавления; 204- 20б°С.

1Н-ЯМР (CDCb) 5: 2,38 (синглет, ЗН), 2,58 (синглет, 4Н), 3,44 (синглет, 4Н), 3,5-3,65 (мультиплет, 2Н), 3.85-4,0 мультиплет, 2Н), 6.05-6,15 (мультиплет, 1Н), 7,94 (дублет, J 11,7Гц, 1Н), 8,99 (синглет, 1Н).

Пример 66. Соединения 252-256, которые приведены в табл. 17, получали при помощи той же процедуры, которая описана выше в примере 65.

Пример для ссылок

Синтез 3-аминотиэтана:

(1)3-фталимидоилтиэтан:

14,3 г 3-окситиэтэнз, 418 г трифенил-- фосфина и 23,4 гл фталимида растворяли в 200 мл тетрэгидрофурана, затем по каплям добавляли раствор 27,8 г диэтил азодикар- боксилата в 70 мл тетрагидрофуранэ при комнатной температуре в течение 1 ч. Все это взаимодействовало еще в течение 12ч, а растворитель затем отгоняли. Остаток подвергали хроматографической обработке на колонне из силикагеля (хлороформ) этил ацетат 50:1), Соответствующие фракции собирали, из которых затем отгоняли растворители. В остаток добавляли 300 мл изо- пропилового простого эфира, Полученное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 9,6 г соединения из заголовка примера в виде слегка желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 118- 126°С.

iH-ЯМР (СОС1з) д: 3,15-3,25 (мультиплет, 2Н), 4,25-4,4 (мультиплет, 2Н), 5,5-5,7 (мультиплет, 1 И), 7,65-7,95 (мультиплет, 4Н),(2)3-аминотиэтэн

В 30 мл метанола. 1,53 г 3-фталимидо- илтиэтана и 0,29 мл ангидрида гидразина взаимодействовали в течение 1 ч при дефлегмации. После того, как реакционной смеси давали возможность охладиться, добавляли 40 мл простого эфира. Нерастворимые материалы отделяли фильтрацией. Фильтрат отгоняли при нормальном давлении, Остаток подготавливали для последующих реакций.

Пример 67. Этил-1-(1-дифенилмети- лазетидин-3-ил)-б,7-дифтор-1.4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоксилат (соединение 257).

4,92 г этил 2,4,5-трифторбензоилацета- та, 5 мл этил ортоформиата и 8,5 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130°С в течение 1.5 ч. После того, как летучие компоненты отгоняли добавляли 50 мл бензола и 4,77 г 3-ами- но-1-дифенилметилазетидина. Все это взаимодействовало при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 25 мл диметилформамида и 2,8 г карбоната калия. Все это взаимодействовало при 140°С в течение 20 мин. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли SO мл гексана, Образованное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, а затем промывали водой (10 мл х 2), Это твердое вещество растворяли в 50 мл хлороформа. Полученный в результате раствор сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, затем добавляли простой эфир. Полученное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 9 г соединения 257 в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

Температура точки плавления: 196- 20ГС.

1Н-ЯМР () б: 1,35 (триплет, J 7 Гц, ЗН), 3,3-3,5 (мультиплет, 2Н), 3,85-3,95 (мультиплет, 2Н), 4,4 (квартет, J 7 Гц, 2Н), 4,42 (синглет, 1Н), 4,85-5,00 (мультиплет, 1Н), 7,05-7,15 (мультиплет, 1Н), 7,2-7.5 (мультиплет, ЮН), 8,2-8,35 (мультиплет, 1Н), 8,61 (синглет, 1Н).

Пример 68. 1-(1-Дифенилметилазети- дин-3-ил)-6,7-дифтор-1,4-дигмдро-4-оксохи- нолин-3-карбоновая кислота (соединение 258).

5,0 г соединения 257 растворяли е 120 мл тетрагидрофурана и при дефлегмации по каплям добавляли 9,8 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия и 13,7 мл воды. Все это взаимодействовало в течение 45 мин. Далее реакционной смеси давали возможность остыть, растворитель отгоняли, в ос- таток подкисляли до рН 4-5 20% уксусной кислотой. Таким образом образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, Это твердое вещество последовательно промывали 3 мл воды, этанолом (5 мл х 3) и простым эфиром (10 мл), при этом получали 4,06 г соединения 258 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 245- 247°С.

1 Н-ЯМР (СОС)з) б: 3,3-3,5 (мультиплет, 2Н), 4,85-5,0 (мультиплет, 1Н), 5,0-5,1 (мультиплет, 1Н), 7,2-7,55 (мультиплет, 11Н), 8,25-8,35 (мультиплет, Ж), 8,85 (синглет, 1Н).

Пример 69. Хлоргидрат 1-(азетидин- 3-ил)-б,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 259).

1,0 г соединения 258 растворяли в 100 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 0,54 мл 4N HCI/диоксана при охлаждении льдом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, Растворитель отгоняли и добавляли 20 мл простого эфира. 1,01 г твердого вещества собирали фильтрацией. 200 мл этого твердого вещества растворяли в 80 мл метанола, затем добавляли 40 мг паллэдия/сажи. Полученную таким образом смесь перемешивали при

комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода, Катализатор отделяли фильтрацией, а фильтра концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 10 мл простого эфира. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 100 мг соединения 259 в виде слегка желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 250°С (окрашивание и разложение).

1 Н-ЯМР (ДМСО-de) д: 4,5-4,7 (мультиплет, 4Н), 5,65-5,8 (мультиплет, 1Н), 8,0-8,1 (двойной дублет, J 12,5 Гц, J 6.2 Гц. 1Н), 8,29-8,36 (двойной дублет. J 10,3 Гц, J 8,8 Гц, 1Н), 9,0 (синглет, 1Н),

Пример 70. 1-(Азетидин-3-ил)-6-фтор- 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 260).

В 500 мг диметилформамида, 60 мг соединения 259 и 80 мг 1-метилпиперазина взаимодействовали при температуре 80°С в течение 1ч. После того, как растворитель отгоняли в остаток добавляли 5 мл этанола, чтобы отвердить последний. Полученное в . результате твердое вещество собирали фильтрацией, а затем промывали последовательно этанолом (5 мл) и простым эфиром (5 мл); при этом получали 50 мг соединения 260 в виде бледно-желтого твердого вещества,

Температура точки плавления: 220°С (разложение).

1 Н-ЯМР (ДМСО-de) д: 2.2 (синглет, ЗН), 2,5 (широкий синглет, 4Н), 4,0-4,2 (мультиплет, 4Н), 5,5-5,7 (мультиплет, 1Н), 7.00 дублет, J 6,8 Гц, 1Н), 7,94 (дублет. J 13,8 Гц, 1Н), 8,8 (синглет, 1Н).

Пример 71. Соединения 261-263, которые приведены в табл. 18, получали при помощи той же процедуры, что в примере 70.

П р и м е р 72. Этил 6,7-дифтор-1-(ти- этан-3-ил)-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоксилат (соединение 264).

2,46 г этил 2,4,5-трифторбензоилацета- та, 2,5 мл этил ортоформиата и 4,2 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130°С в течение 3 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении. В остаток добавляли 40 мл бензола и раствор 1,3 г 3-аминотиэтанэ в 20 мл метанола. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 20 мл гексана. Полученное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 2,5 г бледно-желтого твердого вещества. В 10 мл

диметилформамида 2,5 г этого твердого вещества и 1 г карбоната калия перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Растворитель отгоняли, а остаток экстрагировали при помощи 100 мл хлороформа. Экстракт промывали 20 мл воды. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель затем отгоняли. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (хлороформ) этил ацетат 8:1). Соответствующие фракции собирали, затем растворители отгоняли. В остаток добавляли 30 мл простого эфира. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 1,29 г соединения 264 в виде бесцветного твердого вещества.

Температура точки плавления: 174- 177°С.

1Н-ЯМР (CDCb) б: 1,43 (триплет, J 7 Гц, ЗН). 3,54-3,60 (двойной дублет, J 9,77 Гц, J 9,27 Гц, 2Н), 4,42 (квартет, J - 7 Гц, 2Н). 5,57-5,75 (мультиплет, 1Н), 7,41-7,48 (двойной дублет, J 1.1,23. Гц, J 5,86 Гц, 1Н), 8,27-8,35 (двойной дублет, J 10,25 Гц, J 8,79 Гц. 1Н), 8,70 (синглет, 1Н).

Пример 73. 6,7-Дифтор-1-(тиэтан-3- ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вая кислота (соединение 265). .

1,24.г соединения 264 растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 1N водный раствор гидрата окиси натрия. При дефлегмации они взаимодействовали в течение 20 мин. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 20% уксусной кислотой. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали водой (2 мл), этанолом (5 мл х 3) и простым эфиром (5 мл х 2), при этом получали 970 мг соединения 265 в виде бледно- желтого твердого вещества.

Температура точки плавления: 251- 25б°С.

1 Н-ЯМР (CDС1з + ДМСО-с1б) 6:3,60-3,68 (двойной дублет, J 8.3 Гц, 2Н). 3.97 (триплет, J 9,28 Гц, 2Н), 5,85-6,05 (мультиплет, 1Н), 7,84-7,91 (двойной дублет, J 11,23 J 6,35 Гц, 1Н), 8,29-8,36 (двойной дублет, J - 8,79 Гц, J 9.77 Гц, 1Н), 9,02 (синглет, 1Н).

Пример 74. 6-Фтор-7-(4-метилпипе- разин-1-ил)-1-(тиэтан-3-ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин -3-карбоновая кислота (соединение 266).

В 0,5 мл диметилсульфоокиси, 100 мг соединения 265 и 100 мг 1-метилпиперази- на взаимодействовали при температуре 80°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали возможность остыть, затем в нее

добавляли 20 мл простого эфира. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией. Это твердое вещество промывали последователеьно этанолом (3 мл х 3) и простым эфиром (3 мл х 3), при этом получали 42 мг соединения 266 в виде бледно-желтого порошка,

Температура точки плавления: 231- 237°С.

1Н-ЯМР () б: 2.39 (синглет, ЗН),

2,65 (триплет, J 4,88 Гц, 4Н), 3,38 (триплет, J 4.88 Гц, 4Н), 3,56-3,63 (двойной дублет, J 8,3 Гц, J - 9,77 Гц, 2Н), 3,96-4,03 (двойной дублет, J 9.28 Гц, J - 9,76 Гц, 2Н), 5,7-5,9

(мультиплет, 1Н). 7,04 (дублет, J 6,84 Гц. 1Н), 8,06 (дублет, J 13.19 Гц, 1Н). 8.82 (синглет, 1Н).

Пример 75. Соединения 267-272,

которые приведены в табл. 19, получали при помощи той же процедуры, что в примере 74.

Пример 76. Этил 7-хлор-6-фтор-1-(ти- этан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (соединение 273).

2,8 г этил 2,6-дихлор-5-фторникотинои- лацетата. 2,5 мл этилформиата и 4,2 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130°С в течение 3 ч. Летучие

компоненты отгоняли при пониженном дав- лении. В остаток добавляли 40 мл бензола и раствор 1,3 г 3-аминотизтана в 20 мл метанола. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре 12ч. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 20 мл гексана. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 3,02 г бесцветного твердого вещества. 2,95 г этого твердого

вещества растворяли в 40 мл тетрагидрофурана, в раствор добавляли при охлаждении льдом 430 мг гидрида натрия (содержание: 60%). Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение

30 мин, а затем при дефлегмации еще в течение 4 ч. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 20 мл воды. Полученную в результате смесь экстрагировали . 100 мл хлороформа. Органический слой

сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Остаток подвергали обработке на хроматографической колонне из силикагеля (хлороформ) этил ацетат 8:1). Соответствующие фракции собирали. Растворители отгоняли. В остаток добавляли 30 мл простого эфира. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 1,11 г соединения 273 в виде бесцветного твердого вещества.

Температура точки плавления: 157- 161°С.

1Н-ЯМР (CDCI3) 5: 1,43 (триплет, J 7.2 Гц, ЗН), 3,54-3,62 (двойной дублет, J 8,3 Гц, J 9,76 Гц, 2Н), 3,86-3.94 (двойной дублет, J 9,28 Гц, J - 9,76 Гц, 2Н), 4,43 (квартет, J 7,2 Гц, 2Н), 6,35-6,55 (мультиплет, Ж), 8,45 (дублет. J 7,33 Гц, 1Н), 8,87 (синглет, 1Н).

Пример 77. 6-Фтор-7-(4-метилпипе- ра зи н-1 -ил)-1 -(тиэтан-3-ил)-1,4-ди гидро-4-р к- со -1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота (соединение 274).

В 10 мл хлороформа, 100 мг соединения 273 и 100 мг 1-метилпиперазина взаимодействовали в течение 3 ч при дефлегмации. Затем реакционной смеси давали возможность остыть, растворитель отгоняли при пониженном давлении. В остаток добавляли 5 мл этанола и 2 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Полученную в результате смесь перемешивали дефлегмации в течение 4 ч. Затем реакционной смеси давали возможность остыть, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали 20% уксусной кислотой. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом (3 мл х 2) и, простым эфиром (3 мл х 2), при этом получали 82 мг соединения 274 в виде бледно-желтого порошка.

Температура точки плавления: 270- 280°С.

1Н-ЯМР(ДМСО-бб) д: 2.57(синглет, ЗН), 3,03 (широкий синглет, 4Н), 3,35-3,55 (мультиплет, 2Н), 3,9-4,2 (широкий, 4Н), 4,21 (широкий синглет. 2Н), 6,1-6,25 (мультиплет, 1Н), 8.18 (дублет, J 14,16 Гц, 1Н), 8,87 (синглет, 1Н),

Пример 78. Соединения 275-281, которые приведены в табл. 20, получали при помощи той же процедуры, что в примере 77.

Формула изобретения Способ получения производного хино- лона общей формулы

Н, Q

x,ycooRtQ,

i Y N

s

в которой Ria - водород или низшая алкиль- ная группа,

R2 - водород, галоген, гидроксил. ди (низший алкил)-аминогруппа, низшая алкоксильная группа, амино- или бензил- аминогруппа

А - кислород, или сера, или N-Нз, где Ra - водород или аминозащищающая группа; Xi - галоген или водород;

Y - азот или С - R4, где R4 - водород, галоген, низшая алкильная или низшая ал- коксильная группа;

Zi - замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, содержащая по

крайней мере атом азота в качестве гетеро- атома,

отличающийс я тем, что осуществляется взаимодействие соединения общей формулы

Zt - Н

в которой Zi имеет указанные значения, с соединением обшей формулы

г

,yCOOR,Ql

S 2 Y N

Ф

где Х2 обозначает атом галогена; Ria , RZ, A, Xi и Y имеют указанные значения,

и при необходимости удаляют группу сложного эфира и/или аминозащищаемую группу и при необходимости превращают полученный продукт в соль.

Т а б л и ц а 1

мер едиения

1 5 6 7 9

1 12

13

И

15

16

17

18

19

20

21

22

58

;3°

35

36

37

38

39

«10

111

2 lt«4 5 W «17 W 9 50 51 52 53 55 58 59 61 65 66 68 69 70

Минимальная ингибиторнав центрацил, мг/нп

0,39

0,39

0,78

0,78

0,39

0,2

0,2

0,2

0,2

0,78

0,39

0,78

0,39

0,2 .

1,5t

0,39

6,25

0,39

0,78

0,1

0,78

0,2

0,78

0,2.

0,39

0,39

3,13

0,39

0,39

0,78

0,78

0,39

0,39

0,78

0,73

0,39

0,78

0,39

0,78

0,78

0.2

0,39

0,78

0,39

0,39

0,2

0,39

0,39

0,33

1,56

0,2

0,39

0,78

0,39

о,2 .:

Ь56

1,56. :

1,56

зиз ;

0,39 0,78 .3,13 1,56 1,56 0,2 0,39 0,78 0,2 0,78 0,78 0,2 0,39 . 0,1 1.56 3,13 1.56 D.39 1,56 0,78 12,5 1,56 1,56 1,56 0,1 0,2 1,56 1,56 0,78 1,56 0,1 0,1 0,78 0,39 0,39 3,13 1,56 3.13 3,13 3.13 0.39

зиз

; 6,25 ..- 0,78

3,13

0,78

зиз

1,56 ,. 12.5 6,25 6,25 6,25 3.13 1.56 v 3.13 3,13

; 6.25

; 1.56

3,13 . 3,13 3,13 . 0,78 6,25 3,13 1.56 0,39 3,13 0,78 1,56 6.25

Минимальная ингибиторная концентрация, мг/мл

5

0

5

0

72 73 76 77 79 81 82 85 86

ее

89

90

91

9

93

gf.

J5

96

J7

101

102

103

107

108

109

110

0,39

0,78

0.39

Т.56

1,56 0,78 1.56 1.56 0,39 0,78 0,78 0,2 0,2 0.1 0,78 0,2 0,2

; он

0,39

0,1

0,1

0,1

0,78

0,78

0.39

0,78

0,2

0,78

0,2

1,56

0,1 0,78 0,78 3,13 1,56 6,25 U56 0,2 0,78 0.39 1,56 0,78 1,56 0,39 0,78

:°J.. .U9 0,2 3,13 0,78 0,78 1,56

3,13 : 6,25

1,56

12,5

25 3,13 12,5 6,25 3,13 3,13 3,13 1,56 1,56 1,56 3,13 1,56 3,13 0,78 1,56 0,78 0,78 0,39 6,25 3,13 3,13 6,25

35

Таблица 2

Соеди- Коэффициент нение разделения

113 0,2 j)6tO,003

ТаблицаЗ

Соединение ПроявлениеСмертхинолома + конвульсииность

фенбуоен (количест-(число

во положи погибших

тельныхмышей) мышей)

19

ЯВелтый по-241-242

роюох

I

Me.

CFНелтьй по-152-154

роаок

.CFКелтое твер-22В,5-229

Лое вецество

СГБелое тверлое 194-194,5

веаество

7,76(d,J-12HzJ

QlttSO-dftD.O t 2,05-2,5(в,2Н), 2,57(8,611). 3,75-4,05(«,4ll), 4,1-4,3(в,111). 4.9-5,2(в,4И) 5,В5-5,95(и,1Н), 7,73(d,J-13,2Hz,Ul).ДИФ+ДКУ

U.69(«,1H)«i

tui1SO-d(li .5-2,1(e,2H),,6-3,d(B,2H), ДКО ДБУ 3,0-3,6(в,5Н), 4,83-5,07(«i,4H). 5,72- 5,y5(m,lH),,7,72(d,J-12Hz,lU), 8,63(i,tH)

: 1,65-1,85, 2,1-2,2 ДЖ+ДБУ (ш,2г1),2,5-2,е(в,2Н), 2,W(«,6H), 3,45- 3,95(в.5Н) ,4,9-5,15 (в,4Н), 5,8-5,95(в, IH) , 7,75(d,J-12llz,111), 8,66(,1U)

IU(lSO-d«I: 2,9-3,1(и,2И), 3.2-3,5(а,4Н), ДНФ+ДБУ 3,5-4,1(о,ЗН), 4,85-5,15(,4U). 5,8-4,0 (н,1Н), 7,89(d,J-tl,7Hz,lll), B,76(e,IH)

-ш, -NQg . СР -NHt MeNQN- cr

Велтое тверлое 223-225 вещество

Кептов твердое 235-237

Яелтое твердое 264-265 вецество

л 31-Ш,

ст

.Велтое твердое 200-203 вецество

32

or

Велтое твердое 120-130 вецество

Бледно-желтый порошок

261-263

I

Следно- елтьй порошок

271-276

. Блелно-иелтый .порошок

(разлоя.)

Изомер S

im

Me

CF

Следно-желтый.210 .

порошок(окрашивание и раэ лом.).

Изомер D Транс (+}-OOPM

Ml, , NHI .CF

Изомер А

m,

т

.Желтый порошок

Велтый порошок

ЯелтьД порошок

209-213

(окрашивание и разлом.)

(раалож.)

155

Следно-жеятый4 76-103

порошок

156

Слеино-кептый171-170

порошок

Транс-форма i . 0

Следно-иелтый J.259 порошок(рээлож. )

: Транс-форма

158

Изомер D .

1елтый порошок ,2 24

(разной.)

159

Изомер А

Келтый порошок 222

(разлом.)

160H4N

Яелтый порошок 249-251 Яелтьй порэшок 257-259

fCDCU + DtISO-dj} : 2,6-2,8(brs,411), 3,4-3,6 (brs.Ill), 4,85-5, 2 (n, 411), 5,6-5,8(о, 111). 6,5-6,7(br8,2H), 8,59(e,1H)

ICDCI, DHSO-deJt 2,35(e,3H), 2,5-2,7(bte,4H) 3,3-3,45(bre,41l). 4,8-5,l(m,4H), 5;6-5,8(o, 1H), 6,6-6.8(bre,210, 8,57(8,Ш)

d6 CDClJ i 4,8-5,2(o,4Il), 3,27(bra,41 5,7-5,8 (и, 111) , 7,0-7,2 (br, 211), 7,т7,4(л,4Н), 8,53(8.111).

fl)llSO-dt t,9-2,1(n,2IO, 3,3-4,1(0,511), 4,8-5,1(ш,4П), 5,6-5,8(0.111), 7,3-7,5(br,2tl), 8,46(8,111)

tWISO-d : 1,5-2,2(0,211), 2,7-3,0(o,211), 3,0-3,0(n,5il), 4,7-5.0(0,411), SJ6-5,8(n, 111) , 7,t-7,3(brF2ll), 8,44(8,111)

3,75-3,9(т, 111), 4,75-5,Ofo,4H), 5,6-5,8(0,110, 7, 18(bra,2ll), 8,43(я,1И)

fmiSCbd,: 1,03(e,3U), 3,5-4,1(0,411) 4,8-5,1 (и,4U), 5,55-5,8(0,111) 7,16(Ьгв,211), 8,4S(e,lll)

0,9t(s,311), 3,6-3,8(n,21l), 4,7-5,1(in,4ll), 5;6-5,8(а,1)0, 7,15(bre,21) , 8,45(в,Ш)

ДНСО

tU ISO-d(li 1,06(s,3II), 1,13(8,310,3,56-3,75(0,210 ДНСО 3,9-4,05(ш,110, 4,75-5,05(0,411), 5,6-5,8(и. IH) , Et.N 7,23(Ьгв,211), 8,46(8,111)

( 1,17(d,J-6,43Ur,31l), 1,55-1,8(0,111), ,2.0-2,3(a,2ll), 4,7-5,0(0.411), 5,6-5.8(о,III), 7,20(bre,21l),8,44(8,1H) J-,

ДМСО

1„.,,, 1,25(8,311), 1,55-1,8(0,111),

1,95-2, Ни, til), 2,2-2,4(0,111), 4,75-5.05(ю,411)ь

5,6-5,8(n,111), 7,19(Ьгв,2П),8,41(8,111)

раалож.)

76-103

71-170

59 (рээлож. )

2 24

(разной.)

222

(разлом.)

249-251 257-259

дисо

Et.N

ДМСО +

ClKlSO-dj : 1,07ld,J-5,86111,310, 2,20-2,4(ш. Ill) 3,5-3,8(0,211), 3,9-4,1(0,110,4,75-5,05(0,411), 5,6-5,8(п, III) , 7,25(br,2U) , 8,45(8. Ill)

DIlSO-d,JtO,97(d,J-6,,3II), 2,42(bi8,2U). 2,7-3,0(n,2II), 3,5-3,9(m,3II), 4,75-5,02(0,411), 5,6-5,75(0,110, 7,17(bte,2IO, 8,43(e,1H)

tuiiso-d,i i, o6(d,j-4,eeiiz,3u), 1,85-2,1(0,211), днсо 4

3,6-3,9(a,1ll), 4,73-5,05(0,411), 5,6-5,87(ш, 111), Et-П 7,19(Ьгв,211), 8,43(e,lll)

uilSO-d(l: 2,83(br,2ll), 3,5-3,75(в,211),-ДМСО 4

3,8-3,95(и,111), 4,75-5, Km, 1П, 5,6-5,8(0, 111),Et.W

7,21(br8,aO, 8,45(8,110 :

tUHSO-djli 2,45-2,75(n,1H). 3.63(Ьтв,310 ,ДМСО 4

3,92(bt8,21t), 4,50(bre, 1Н),4,68-(Ъгв,Ш),Et.N

4,8-5,1(0,411), 5,6-5,8(0,11), 7,24tbr,21l), 11,48(в,111)

faiiso-d(li 2,5-2,7(0,111), 3,75-4,o(«i, 111),дало 4

4,52(8,1), 4,89(8.111), 4,7S-5,05(n,4Il),Et.ll

5,6-5,8(0,111), 7.23(br«,11l), 8,47(8,111)

fCDCtj 4 (i 0,25-0,5(0,411), 1.52-1,68(0, 111),ДМСО 4 2766(8,411), 3,24(в,4Н), 4,85-5,1(0,411),Et.M

5,55-5,75(0,111), 6,53(bre,2ll),8,50 (e.lll)

fUHSO-d DtOl i 2,4e(t,2ll), 2,54(s,41l),дмсо 4

3,29(8,411), 3,52(brs,2U), 4,40(ЬГ8, Ш)Et.N

4,CO-5,05(m,4Il), 4,65-4,8(в, III), 7,27(br,21l). S,53(e,1II)

I (3N- CF порошок 2IU-225

Me-N(}N- п, . Яеятьй пороиок 211-216

Me

V ст

CF

Детые иглы244-25)

& ЯвлТЬЙ порошок 170-IU5

,-y Яелтьй порошок 300

I

i74 н N Транс-форма

. Е g, Нвлтьй порошок 174-179

нгмОСм .: ...

Цис-Форма

176Ц,N

д, Келтый порошок 224-2ЭО

160

181

177II

Me-W-v ст Велть порошок 12)-13U

i iteCN .

178V Me-N(7)N CF Явлтый порошок 272

.(окрашивание

I и разложение)

t

(1R.4R)

179И4Н , CJ, Велтов тавр- J3W

(tR,f(R1лое вечвегво НгИ НептЛ порошок ;60

Me ((разложение)

Меч. . нгк №B«,TH4i«po«K 1B5.,91

Мб..- :

Изомер А

Обоаначения: MISO - липетилсульфюкись , bre - широкий синглет, dd - двойной дубля, t - триплет, q - квартет,. Иг - Гц

ДМСО

ЈU)C1, t OMSO-d«J l,10{d, J-6,,31l), 2,35(9,310, 2,75-2,8SCn, 111), 2,95-3,OS(m, 111), 3,2-3,5(и,311), 4,85-5,Hn,41l), 5,65-5,85(и, til 6,,2U). 8,60(9,111)

tCUCl.,35-l,5(n,fII), 1,65-l,9(m,3II), 4 2,05-2,25(m,2ll), 2,3-2.S(m, 111). 2,95-3,243 3,3-3,55(m,311), 4,86-5,t5(n,4ll, 5,6-5,. 111 6.54(bri,21l), 8,S7(e, 111)

IUtlSO- b)i ,23(d,J-6.34lU,3H), 3, 15-3,3{я,Л1 4,0-5,,411), S.ft-S.ed, 111), ( 7,37(bre,211), 0.57(1,1)

U 1SO-4),1 0,75-0,97(m,311), l,2-,4(m, 111), 1,5-1,,Ш), 1,8-2,0(я, 111); 2,)-2,25(ш, IH), 4,75-5,05(o,4H), 5,6-5,,1Н), 7,05-7,Э5(в,2 8,45(«,lll)

U :iSO-d,7:0,8-1,0(«,3ll), 1,25-1,55(и,2И), 2,05-2,3(и,.Ч1), 2,9-3,1 (a, 1H), 3,5-3,8(и,211) . 4,7-5,1 (а, 411), 5,55-5,В(и, 111), 7, 15(Ьг«.21|) , Г.,44 (i.lll)

tullCO-dj): 2,85-3,1(в,211), 3,8-3,9(о, Ш), 4,6-5,0(m,41l), 5,7-5,9(п,Ш), 7,2-7,5(п,Л1), B,,1H)

,j 1,07(,6H), 1,6-1,7S(n, tUj, 1,8-1,95(в,111), 2,0-2,2(в, 111), 4,72-5,0(i«,4H) 5,6-5,75(в,111), 7,17(br«,2ll), 8,44(t,lll)

tCDCl, + OlISO-djT: 1,B5(d,J-9.2niz, III), 2tOO(d,J-9,Zeilt, III), 2,43(e,311), 2,8-3,0(01,21 3,4-3,6(«,21I), 3,75-3,9(ш, 111), 4,51(Ьгв,1П), 4,85-5, I5(n,4ll), 5,6-5,8(и,1Н1, 6,51(bri,2H) , y,47(,IU)

l 1150-dj: 1,4-1,3(0,211), 3,00(brt,2n), 3,05(Ьг«,111), 4.54(«.11I). ,S5-5;0(e,4Il), 5,65-5,0(в, 111), 7,20(br«,2ll), 8,42(«,lll) tmiSO- i, :1,25(d,J-5,,3ll),4,8-5,05(m,4ll), 5,65-5.85(я, III), 7,3-7,45(0,211), 8,57(«,1H)

, : I,18(d,j-6,4l1t,3ll), l,5-l,85(ra,lll 2,05-2,25(о.1Н). 2,3-2,45(0.111), 2,5(«,ЗН), 3,0-3, 2(ш, ПО, 3,4-3,85(0,411), 4, 75-5, Ня,4Н) 5.6-5.85(и, 110, 7,18(Ы,2Н), 8,44(я,Ш)

в - нультнпл. - сингл т, Ьг - «иоо.

ив, Л - дублет,

Обозначения: DHSO - диметилсульСюо| ись, s q - квартет.

- сннглет, br« - широкий синглег, d - лублвт.в - нультиплет, t - триплет,

Изомер Л

5,7-S,9(u, Ш), 7.75(d.J-14.llU.1II), 8,64fs,UD

Продолжение табл.7

разложение

при гьиЧ

и выше

8,бз(в,ш)

194

195

196

)N- (1«.R)

., уС

, NH2

Изомер В

(l3,«f8lAcOH-:

4,9-5,2(п,4Ю, 5,В-6.0(ш.1Н), 6,46(d, J-«,35Hz,m), 7,89(d, J-13,571lt, III), 8,65(,Ш)

Следно -иелтый2,300 fwiSO-d(J 11,7-1,9(в,211), 2,9-3, Urn,211),

порошок3.,111), 4,9-5,,5Н). 5,7-5,9(e,

III), 7,, J-l2,2n,m), 8,59(e,lll)

Бпедно иёлтьй210-223D ISO-d : t.23(br9,3ll), 1 (6-1,85(n,11l),

порошок1,96-2,2tn,111), 2,2-2,42(о,Ш), 3,0-3,2$

(n.lll), 4,05-5.2(n,4II), 5,7-5,9(в,Ш), 7,,Лtг/1ll)(«,lll)

Senri порошок 275lD}ISO-d6i:1,65-)f95(B,2n), t,8S(,31l),

(раэлож.)2,8-3,1(n,2II), 3,S-3,9(m,2H) , 4,70(s,tH),

4,8-5,l5(n,«ll), 5,8-5,95(и,Ш), 6., J-7,83tlz,1H). 7,,J-l4,2Hi,1H}, 8,60 (. Ill)

Обозначения: DMSO - янметилсульОооКись.; в - синглет, brs - широк t - триплет, q - кваотет, a - нультиплет. Иг - Гц.

х г °

Шмоц .-.

z Y N .....

79 К Ме )N- C-0 le «елтов тв«р- 147-149 дое вецество

80

НО

И i C-Ol-ta Яелгое твёрлое 22S--227 1- вецество

11 С-ОНе Блсдно-иелтое 157-159 твердое, -ае- цество

1 Сесцветное1C2-I84

Ly.тверяов вецество

11

Продолжение табл.8

CHC1.+ Я6У

aici,

CHClj

ft/

синглет, d - дублет, dd - двойной дублет.

Т«блнц 9

tDHCO-dej l,22(t,J-6,31l,311), 1,7-2.2Ы,И1),

2,4-2,7(п,Ш), 2,8-3,1(в,4Н), 3,48(«,ai), 3,3- 3,8(n,41l, 4,7-5,Km,411), 5,8-6,0(а,1Н) , 7,71 (d,J-13,71Iz,lll), 8,61(,lll

l)11SO-d,: 1,7-2,Ив,211), 3,45(i.3H), 3,2-4,0(, 411), 4,2-4,45(и,ИО, 4,6-5,2(ш,4Н), 5,8-6,0 (n.lll), 7,67(d,J-13,nu,lll), 9,59(«,lll)

WISO-d4 l2,82(bre,4H), 3,22(Ы«ЛН), 3.67(«,311 4,65-5,1(в,4и)( S,S-6,0(c,)H),f7,.,7ll,

4t ЈЈir. 1ll

ii), a.66(«,in

l)ISO-d(3: 1,03(i:,J-7,6llt., 1,7-2, Km, 211) , 2,4-2,6(m,2H), 3,46(«,3H), 3,0-3,8(m,5H), 4,7-5,Km,«H), 5,8-6,0{ю, 111), 7,68(d, J« -I3,2llz,111), 8,60(,1Il

Обозначения: BtKO - диметилсульфоокись, - сннглет, t - дублет, id - двойной лублет, t - триплет, q - квартет, Ыв - широкий синглет, а - муяктиплет, Иг Гц, Ьг - вирокнй

Продолжение табл.9

R, О

.iW

$

соон

CFjCOOH

Таблица 10

(та, 7Н),.4,95-5,1(в,41|), 5.95-6. (в, 111) , 7,00(d,J-6,841Ii,1H), B,00(d,,7Hi,lll), в,77(ii,III), В,в-9,1(Ьг,1Н), 9,1-9,4 (br.lll)

Обозначения: ДНСО - диметилсульфоокись, 8 - синггст, Ыг - широкий скнглет, Л - дублет, dd - двоили дублет, t - триплет, п - квартет, нультиплет, Ьг - оирокиЯ Пг - Гц.- .

-Асоон z-yY

$

iT а б л и ц a M

%Г

109

110

111

™ьо-от

-f HC1

-

НС1 HNwKK.-.

Келтое твердое 232-235 всчество

Келтое твердое 102-185 еецество

Сесцветное

. Н Н L/N . твердое

270-273

iDHSO-djl: 2,34(B,3U), 3,1-3.8(n,-8H)KtOH+ЯБУ

4,75::5ТНи,4Н), 5,6-5,9(m,1H), 7,2-7,6(Ы,2«), 8,56(в,Ш)

tDMSO-аЛ: 1,7-2,2(и,2Н), 3.3-3,,5Н), EtOH+ДбУ 4,7-5,lto,4H), 5,6-5,8(ю,Ш), 7,1-7,3 br,21l), 7,60(a,1H). 8,Al(s,m);

DaiSO-dg : 1,8-2,(ш,2К), 3,2-4,4(в,5В). КсОй 4,9-5,Uo,«I), 5,7-S,9(m,IH), 7,92(s,1H),

-НС1вецество e,07(d,J-13,7ni,1H), S,6l(s,lH) - - u

Обозначений DI1SO - диметилсульфоокись; в - Сннглет, Ьг - широкий, в - нультиплет, d - дубпет, П - Гц.

FvJtVCOOH

V

ЛТаблица 12

Г, Гтем-ра точкиЬетвовитель и-ЯНР Треак«ион и

Соеди- Rt Z .I пла«ления,°С| растворитель

неяие 1I J1„ LJX

,- n n IDMSO-diT I.OS-1.1Sfia.3Hl. 1 fi-1ft(m IHl flHCO+Et.H

216

217

СНГ СР бледно-яеятый170-174 DUSO-d, l,05-1,15(n,3H), 1,6-1,в(в,Ш), ДНСО+Et H

, ПОООШОК 2,3-2,45(0,111). 3.55-3.7(a,HO, 4,87-5.10

DN (ЗЛ8 порошок(п,4Н), 5,e-5,,1H). 7,75W,J-l3Bi,1II).

NHicooH .. ..«,..no -;

CHj „ велтий порошок180-169 ; lD SO-d4T: 1,12(в.ЗН). 1.8-2,0(ш.1Н). . flMCO+Et,

я r-. ввлти- nopow 2,2-2,45(0, Ш), 2,95-3,15(о.Ш), 4,8-5,1

(2S.S) (o,«t), 5,65-5.8(m,1H, 7,31(brt,2H). :

r 8,49(8,11)

H.H

Обозначеиия: WISO - яииетилсульфооиис ; в - и/пьтиплет, Л - лублет, в - скнглет, Vrt - иирокий синглет, Hz-.- hq .

iT а б л и ц a M

iDHSO-djl: 2,34(B,3U), 3,1-3.8(n,-8H)KtOH+ЯБУ

4,75::5ТНи,4Н), 5,6-5,9(m,1H), 7,2-7,6(Ы,2«), 8,56(в,Ш)

tDMSO-аЛ: 1,7-2,2(и,2Н), 3.3-3,,5Н), EtOH+ДбУ 4,7-5,lto,4H), 5,6-5,8(ю,Ш), 7,1-7,3 br,21l), 7,60(a,1H). 8,Al(s,m);

DaiSO-dg : 1,8-2,(ш,2К), 3,2-4,4(в,5В). КсОй 4,9-5,Uo,«I), 5,7-S,9(m,IH), 7,92(s,1H),

e,07(d,J-13,7ni,1H), S,6l(s,lH) - - u

240

Овоаначання: ВМЭО .- дин«тмпЈупьвоокмсь; а - нулътиплет, d - дувлвт, s - сиигявт, Нг - Гц.

оооэмвчвння: т - нул типл«т, - синглвт, Ьг - широкий.D1ISO - аиивтилсульвоокись.

NH,

CCl

Бледно корич 168-1 75 невьй порошок (рааяоя.)

(и,Ш), 7,92(d,J-10Uz,UO, 8,95(,Ш)

MISO-dxl: t,63-l,75(m,1H), 1,97-2,09(и,Ш)т ДМСО

3,88(m), 4,70-4;80(а;2Н), 5,04-5,|4(ш,2Н),

5,96-6,070,III), 8,82(d,J-tOHs,№; 8,87(в,Ш)

СО

из

Обозначения: DMSO - диметклсулы оокись, Ьга - широкий синглвт, о - мультиляет, d - дуйлет, в - синглет, - Гц.

Обознам«ння: OOSO - диивтипсуяь оохись, - сииглвт, d - дублет, Ьг« - широки) симглвт, а - нультиллвт, t - триплет, Hz - Гц.

05 CO

от

OJ

01 -J