Способ получения соединений цефалоспорина Советский патент 1990 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

(K)-C(ObNH-CH-CH-S-CH2fy 3

-СН

IIIItI

-N-CM C-CH9-N® CH-CHf CH-/CH CH ,

Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности получения соединений общей ф-лы 1 @ , где K - *98N-О-СН-СН₂-СН₂-NH-С=О

R₁ - аминогруппа

один из R₂ и R₃ - низшая алкилтио-, NH₂, низший алкил, галоген, низшая алкоксигруппа, а другой - водород, NH₂, которые как антибиотики могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III @ (III), где X - галоген или ацетоксигруппа

R₄ - C(O)OH или п-метоксибензилоксикарбонил

R₅ - NH₂ или тритиламиногруппа

один из R₆ и R₇ - низшие алкилтио-, алкокси-или алкил, ациламиногруппа, NH₂, галоген, а другой - водород или NH₂, формиламиногруппа, причем когда R₄ - п-метоксибензиооксикарбонил, R₅ - тритиламиногруппа и R₆ и/или R₇ - формиламиногруппа, проводят удаление защитных групп. Новые вещества малотоксичны и в ряде случаев в 8 раз активнее известных цефалоспоринов. 3 табл.

где К - №-0-СН-СНг-СНг-Ш-С 0; R1 - аминогруппа; один из Ег и R - низшая алкилтио-, NH,-низший алкил, галоген, низшая алкоксигруппа, а другой - водород, МНг, которые как антибиотики моR5- C N-C-C(KbC(0)-NH-CH-CH- S -СНг (Ш 5 I II|| | l

s-сн о с-к-сн с-сн2-х

№ сн-сн сну-сн ш (но,

Нб 7

где-. X - галоген или ацетоксигруппа; R4- C(0)OH или п-метоксибензилокси- карбонил; R 5- NH j или тритиламино- группа; один из R и R7 низшие алкилтио-, алкокси- или алкил, ациламиИзобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда, в частности к спогут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы II и III

с SS

(Л

к-сн с-сн2-х

ногруппа, NH2, галоген, а другой водород или Шг, формиламиногруппа, причем когда R4 - п-метоксибензиоокси- карбонил, RJ - тритиламиногруппа и R6 и/или R7 - формиламиногруппа, проводят удаление защитных грулп. Новые вещества малотоксичны и в ряде случаев в 8 раз активнее известных цефалоспоринов. 3 табл.

СП

ел

ГчЭ

4

со

сх

собу получения соединений цефалоспорина формулы I

где Rt - аминогруппа, один из R-j и Rj - низшая алкилтио- группа, аминогруппа, низшая алкиль- ная группа, атом галогена или низшая алкоксигруппа, а другой атом водорода или аминогруппа, обладающих активностью против грамположи- тельных и грамотрицательных бактерий, а также против микроорганизмов, продуцирующих /i-лактамазу.

Цель изобретения - получение новых соединений цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью.

Пример 1. I. Смесь 1,8 мл воды и 5,25 г йодида натрия нагревают до и в эту смесь добавляют 0,95 г З-Лормиламино-5-метоксипири- дина и 1,34 г 7/ь-Ј(г)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2- ((35)-2-оксопирролидин- 3-ил)оксиимино)ацетамидоj -цефалоспо- рановой кислоты. Смесь перемешивают при той температуре в течение 30 мин. После охлаждения в смесь добавляют 30 мл воды, а нерастворимые материалы отделяют фильтрацией. Фильтрат пропускают через колонку, снабженную материалом СХП-20П. Колонну промывают водбй и элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. Б остаток добавляют ацетон и полученный в результате порошок собирают фильтрацией и сушат, в результате чего получают 360 мг 7 й- {(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ( (ЗS)-2-oкcoпиppoлидин-3-ил)oкcи- иминo ацетамидо }-3- (3 формиламино- 5-метокси-1-пиридино)метил J-3-цефем- 4-карбоксилата. Т.пл. 164-175°С (разложение) .

ЯМР (ОгО), J1: 2,1-2,6 (2Н, мульти- плет): 3,0-3,8 (4Н, мультиплет); 3,90 (ЗН, синглет), 4,93 (1Н, триплет Л 8 Гц); 5,13 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,19 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,30 (1Н, дублет, J : 14 Гц); 5,72 (1Н, дублетs J 5 Гц); 6,72 (1Н, син

COO

0

0 ,. Q

5

глет); 7,87 (1Н, мультиплет); 8,27 (1Н, синглет); 8,41 (1Н, широкий синглет); 8,90 (1Н, широкий синглет).

ЯМР ( + CF3COOD),f: 2,0-2,7 (2Н, мультиплет); 3,20 (1Н, дублет, J 181 Гц); 3,2-3,6 (2Н, мультиплет); 3,63 (Н, дублет, J 18 Гц); 3,88 (ЗН, синглет); 5,03 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,07 (1Н, дублет,J 14 Гц); 5,22 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,37 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,77 (1Н, дублет, J 5 Гц); 7,00 (1Н, .синглет); 7,10 (1Н, широкий синглет).

Пример 2. Смесь 2 мл диметил- формамида и 2 мл воды нагревают до 75-80 Сив эту смесь добавляют 8 г йодида натрия и 1,6 г 2-метилтиопи- ридина. В смесь добавляют 2,0 г 7/1- {(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-

515512496

Х(35)-2-оксоиирролидин-3-ил)оксиими- добавляют 9,44 г йодида натрия и

4,41 г 3-метилтиопиридина. В смесь добавляют 2,41 г 7/у- (2)-2-(2-ами- с нотиазол-4-ил)-2- Х(38)-2-оксопирро- лидин-3-ил)оксиимино 7ацетамидоj цефа- лоспорановой кислоты и смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч. После реакции реакционную смесь концентриHoJ ацетамидо цефалоспорановой кислоты и смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения в смесь добавляют 40 мл воды и рН смеси обеспечивают на уровне 1 добавлением 6 н.раствора серной кислоты при охлаждении льдом. Осадки собирают фильтрацией и промывают водой, в результа- 10 руют до сухого состояния при понижен- те -чего получают 7р- )-2-(2-тритил- ном давлении. В остаток добавляют аминотиазол-4 ил)-2- ((38)-2-оксопир- 80 мл ацетона и смесь затем переме- ролидин-3-ил)оксиимино ацетамидоj-З-шивают. Нерастворимый порошок собиС(2-метилтио-1-пиридинио)метил } 3-рают фильтрацией и промывают ацетоцефем-4-карбоксилата в виде неочищен- 15 ном. Полученный таким образом поро- ного продукта. Неочищенный продуктшок добавляют в 40 мл воды и рН смерастворяют в 12 мл 88%-ной муравьиной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

си обеспечивают на уровне 6 при помощи водного раствора бикарбоната натрия. Нерастворимые материалы отделяют

В смесь добавляют 40 мл воды и нераст- 0 фильтрацией и фильтрат подвергают воримые материалы отделяют фильтрацией, хроматографии на колонне СХП-20. Ко- - Фильтрат промывают простым эфиром и

лонну промывают водой, затем элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 750 мл 7р- {(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((38)-2-оксопирролидин-3-шт)оксиими-

концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяют в 40 мл воды и рН раствора обес- 25 печивают на уровне 6,0 при помощи водного раствора бикарбоната натрия. Нерастворимые материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат подвергают

лонну промывают водой, затем элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 750 мл 7р- {(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((38)-2-оксопирролидин-3-шт)оксиими-

хроматографии на колонне СХП-20. Ко- 30 но ацетамидо}-3- (3-метилтио-1-пиридин ио)метил -3-цефем-4-карбоксилэта в виде порошка.

ЯМР (DaO),f :2,1-2,9 (2Н, мультиплет); 2,64 (ЗН, синглет); 3,0-3,9

35 (4Н, мультиплет); 5,03 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,25 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,28 (1Н, дублет,J 5 Гц); 5,60 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,82 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,90 (1Н,

40 синглет); 7,7-8,0 (1Н, мультиплет); 8,1-8,4 (1Н, мультиплет); 8,5-8,7 (1Н, мультиплет); 8,82 (1Н, синглет).

Пример 4.1. Смесь 50 мл воды и 140 г йодида натрия нагревают

45 до 75-80°С и в смесь добавляют 26 г З-формиламино-5-метоксипиридина и 36,6 г 7р- {)-2-(2-аминотиазол-4- ил)-2- ((35)-2-оксопирролидин-3-ил)- оксиимино ацетамидо)-цефалоспорано50 вой кислоты. Смесь перемешивают при 80°С в течение 30 мин. Смесь выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении и в остаток добавляют 1000 мл ацетона. Полученный в резуль55 тате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают 7/3-(Z)- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((35)-2-ок- сопирролидин-3-ил)оксиимино ацетамидо J-З- Ј(3-формиламино-5-метокси-1-пилонну промывают водой, а затем элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении при температуре ниже 40°С. В остаток добавляют ацетон и полученный в результате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают 200 мг 7ft- {(г)-2-(2-аминотиазол-4- ил)-2- ((38)-2-оксопирролидин-3-ил)- оксиимино ацетамидо -3- С(2-метилтио- 1-пиридинио)метил -3-цефем-4-карбо- ксилата. .

ик- м«кс ): 178° 169°- ЯМР (), J: 2,0-2,7 (2Н, мультиплет); 2,76 (ЗН, синглет); 3,1-3,6 (4Н, мультиплет); 4,96 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,13 (1Н, дублет, J - 5 Гц); 5,18 (1Н, дублет, Гц); 5,65 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,75 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,83 (1Н, синглет); 7,4-7,8 (2Н, мультиплет); 8,0-8,3 (1Н, мультиплет); 8,53 (1Н, дублет, J 7 Гц).

Пример 3, Смесь 0,4 мл ди- Кгетилформамида и 3,2 мл воды нагре- рают до 75-80°С, а затем в эту смесь

4,41 г 3-метилтиопиридина. В смесь добавляют 2,41 г 7/у- (2)-2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2- Х(38)-2-оксопирро- лидин-3-ил)оксиимино 7ацетамидоj цефа- лоспорановой кислоты и смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч. После реакции реакционную смесь концентрируют до сухого состояния при понижен- ном давлении. В остаток добавляют 80 мл ацетона и смесь затем переме- шивают. Нерастворимый порошок собиси обеспечивают на уровне 6 при помощи водного раствора бикарбоната натрия. Нерастворимые материалы отделяют

фильтрацией и фильтрат подвергают хроматографии на колонне СХП-20. Ко-

лонну промывают водой, затем элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 750 мл 7р- {(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((38)-2-оксопирролидин-3-шт)оксиими-

ридинио)метил }-3-цеЛем 4-карбоксилат, в виде неочищенного продукта.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта полученного в примере 1(2),

Пример 5. 1. Смесь 3,6 мл воды и 10,5 г йодида натрия нагревают до 80 С и в смесь добавляют 1,7 г З-формиламино-2-метилпиридина и 2,68 г 7/1-(г)--2-(2-аминотиазол-4-ил) 2- ((38)-2-оксопирролидин-3-ил)окси- имино ацетамидо J-цефалоспорановой кислоты. Смесь перемешивали при 80- 82 С в течение 30 мин и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. В остаток добавляют 100 мл ацетона. Полученный в результате порошок собирают при помощи фильтрации и растворяют в 80 мл воды. Нерастворимые материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат пропускают через колонну, заполненную СХП-20П. Колонну промывают водой и элюируют 25%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащи целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 7/3- Ј(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((35)-2-оксипирролидин-3-ил)оксиими- но ацетамидо 3- (З-формиламино-2- метил-1-пиридинио)метил 2-цефем-4- карбоксилат.

0

0

5

30

40

45

50

55

хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при 40°С в течение 40 мин. рН смеси обеспечивают на уровне примерно 4,5 при помощи ИРА-93. Смолу отделяют фильтрацией, а фильтрат пропускают через колонну, заполненную материалом СХП-20П. Колонну промывают водой и элюируют 30%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. В остаток добавляют ацетон. Полученный в результате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают 320 мг 7й-{(2)- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-Ц((35)-2- оксопирролидин-3-ил)оксиимино ацета- мидо| 3- (3-амино-2-метил-1-пириди- нио)метил -2-цефем-4-карбоксилата. Т.пл. 178-185°С (разложение).

ЯМР (DjO),/1: 2,0-2,7 (2Н, мульти- плет); 2,51 (ЗН, синглет); 2,9-3,6 (4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J - 7 Гц); 5,13 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,18 (1Н, дублет, J 15 Гц), 5,52 (1Н, дублет, J 15 Гц), 5,73 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,81 (1Н, синглет); 7,2-7,6 (2Н, мультиплет); 7,90 (1Н, мультиплет).

Пример 6, 1. 1,65г дигид- рата (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4- ил)-2-(X(35)-2-оксопирролидин-3-ил)- оксиимино уксусной кислоты растворяют в 6 мл диметилацетамида и в раствор по каплям при температуре -25 С добавляют 1,84 г оксихлорида фосфора. Смесь охлаждают до температуры -ЗОдС (полученный в результате раствор именуется далее раствором А).

1,43 г п-метоксибензил-7/З-амино- З-хлорметил-З-цефем-4-карбоксилат п-толуолсульфоната растворяют в 6 мл диметилацетамида, в этот раствор при температуре -20°С добавляют 2,61 г пиридина и затем охлаждают до температуры -30°С. Эту смесь добавляют в раствор А, полученный выше, а смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь сливают в 100 мл смеси лед - вода и нерастворимые материалы собирают фильтрацией. Полученные таким образом материалы растворяют в этилаце- тате, промывают водным раствором хлорида натрия, сушат и затем выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле. Целевой про9 155124910

дукт собирают и концентрируют до су-ра бикарбоната натрия, а полученный

кого состояния при пониженном давле-в результате раствор пропускают чении. В остаток добавляют простойрез колонну, заполненную СХП-20П. Коэфир, а полученный в результате поро- лонну промывают водой, а затем элю- шок собирают фильтрацией, в резуль-ируют 25%-ным водным раствором метатате чего получают 1,46 г п-метокси-нола. Фракции, содержащие целевой

бензил 7/э- (г)-2-(2-тритиламинотиа-продукт, собирают и выпаривают до

зол-4-ил)-2-((38)-2-оксопирролидин-сухого состояния при пониженном дав3-ил)оксиимино ацетамидо -3-хлорме- 10 лении. В остаток добавляют ацетон, тил-З-цефем-4-карбоксилата. Т.пл.а полученный в результате порошок со154 1 °гбирают фильтрацией, в результате чего

ЙК V« fie/1 (см- V 1790 1700 1605 получают 140 мг 7/5-{(Z)-2-(2-амино- (см 1790 170° 1605 тиазол-4-ил)-2-С((38)-2-оксопирроли- ЯМР (CDC13),: 2,20-2,60 (2Н,нуль-1-5 дин-3-ил)оксиимино ацетамидо}-3-f(3- типлет); 3,20-3,80 (4Н, мультиплет);амино-2-метилпиридинио)метил J-3-цефем3,73 (ЗН, синглет); 4,30 (1Н, дублет, 4-карбоксилата.

J 12 Гц); 4,56 (1Н, дублет, J Физико-химические свойства этого

12 Гц); 4,92 (1Н, дублет, J 5 Гц); продукта идентичные свойствам продук- 4,96 (1Н, триплет, J 9 Гц); 5,14 20 та полученного в примере 5(2), (2Н, синглет); 5,81 (1Н, двойной ду-Примеры 7-26. Соответстблет, J 5 и 9 Гц), 5,81 (1Н, двои- вующие исходные соединения обрабаты- ной дублет, J 5-9 Гц); 6,70 (1Н,вают по той же схеме, что была описинглет); 6,80 (2Н, дублет,J 9 Гц); сана в примере 1, в результате чего 7,20 (16Н, синглет), 7,25 (2Н, дублет,25 получают соединения, приведенные J 9 Гц); 8,66 (1Н, дублет, J в табл. 1.

9 Гц).Соединения формулы (1) обладают

воряют в 5 мл ацетона, смесь перемеши- Escherichia, Salmonella, Klebsiella, вают при комнатной температуре в те-Proteus, Citrobacter, Enterobacter

чение 1 ч. Раствор 165 мг 3-формилами--ц и Serratia.

но-2-метилпиридина растворяют в 20 млСоединения формулы (I) обладают

ацетона, добавляют в смесь при охлаж- также сильной противомикробной ак- дении льдом и смесь перемешивают притивностью против бактерий, принадле-

комнатной температуре в течение 5 ч.жащих семействам Pseudomonas, ShigelРеакционную смесь выпаривают до сухо- AQ 1а и Enterococcus. Например, при го состояния при пониженном давлении. исследовании минимальной ингибиру- В остаток добавляют воду, а полученя ющей концентрации (МИК) испытываемо- ное в результате твердое веществого соединения с использованием метособирают фильтрацией, в результатеда разбавления стандартных агаровых

чего получают 1 г п-метоксибензил4g пластинок (который основан на станi7 -С(г)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)- дартном методе Японского общества 2- С(38)-2-оксопирролидин-3-ил)окси-по Хемотерапии), с использованием

имино ацетамидо 3- (З-формиламино-2-агара Мюллера-Хинтона в качестве

метил-1-пиридинио)метил }-2-цефем-4-среды (АМХ: фирма Ниссуи), противокарбоксилата в виде неочищенного про- 5Q микробная активность 7р- /(Z)-:2-(2- дукта. Затем полученньй таким обра- аминотиазол-4-ил)-2- ((38)-2-оксо- зом продукт растворяют в смеси 2 млпирролидин-3-ил)оксииминоЗацетамидо }

трифторуксусной кислоты и 1 мл анизо- -3-С(3-амино-5-метокси-1-пиридино) ла. Смесь перемешивают при комнатнойметил -3-цефем-4-карбоксилата, являтемпературе в течение 30 мин. 20 мл - ющегося предметом изобретения против воды и 20 мл этилацетата добавляютStaphylococcus aureus 252 R.Proteus

в смесь и водный раствор отделяют.morganii 6501. Proteus rettgeri 6259

рН водного раствора обеспечиваюти Enterobacter cloacae TV-680 была

на уровне 5 при помощи водного раство- не менее, чем примерно в 4 раза вы11155

ше по сравнению с противомикробной активностью 7/3- Г(2)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2- ((35)-2-оксопирролидии- 3-ил)оксиимино ацетамидо}-3- (1-пиридин ио) метил }-3-цефем-4-карбоксила- та, который был предложен в Европейском Патенте К 101265„ Противомикроб- ная активность вышеупомянутого соединения, являющегося предметом изобретения, против Staphylococcus aureus Тераджимы, Escherichia coli N1 HJ JC-2, Salmonella typhimuriura, Pro- , teus vulgaris ., Proteus incon- stans 6764, Citrobacter freundii TL-12 и Serratia marcescens 7006 была также примерно в 2 раза выше, чем противомикробная активность соединения из Европейского Патента. Кроме того, когда 50% минимальную ингибиру- ющую концентрацию против клинически изолированных штаммов анализировали при помощи той же процедуры, что была упомянута выше, иротивомикробная активность 7/э- Ј(Е)-2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2 К(38)-2-оксопирролидин-3-ил)- оксяимино ацетамидо}-3- (З-амино-5- метокси-1-пиридинио)метил }-3-цефем-4- карбоксилата, являющегося предметом изобретения, против Staphylococcus aureus (бактерии, стойкие против ме- тициллина, 19 штаммов), Citrobacter freundii (20 штаммов). Enterobacter sp. (20 штаммов), Serratia marcescens (20 штаммов) была примерно в 2-4 раза выше по сравнению с противомикробной активностью вышеупомянутого соединения из Европейского Патента.

Кроме того, соединения формулы (I) характеризуются тем, что они обладают сильными защитными эффектами против инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериями, которые включают Staphylococcus aureus и Pseudo- monas aeruginosa. Соединения формулы (I) характеризуются также сильной противомикробной активностью в живом организме вследствие их высокой аб- сорбируемости или большой продолжительности терапевтических эффектов в живой ткани. Например, каждое испытываемое соединение применяют внутримышечным способом мышам, которые были предварительно заражены внутри- брюшинным способом бактериями в достаточной степени, чтобы все необработанные мыши погибли в течение 24 ч, а затем его 50%-ную эффективную дозу (ЕД,Јо) оценивают через 7 дней пос24912

ле заражения при помощи процедуры запрещения на основе коэффициента выживания мыши. В этих экспериментах защитные эффекты 7/3-f (Z)-2-(2-aMHHo- тиазол-4-ил)-2- С( (35)-2-оксопирроли- дин-3-ил)оксиимино ацетамидо|-3- С(3- -амино-5-метокси-1-пиридинио5метил J- З-цефем-4-карбоксилата, являющегося 0 предметом изобретения, против Staphy- loco ecus aureus Смита (Диффузионного типа), Staphylococcus aureus 712 и Pseudomonas aeruginosa TV-408 были соответственно в примерно 6,2 и 3,5 5 раза выше по сравнению с защитными эффектами известного соединения.

Кроме того, соединения (I) обладают высокой стабильностью против микроорганизмов, продуцирующих р-лакта- Q мазу, например против /з- лактамаз, продуцированных организмами Escherichia coli МЛ-1410 РГН-823 или Proteus vulgaris 1H76/C-1. Соединения (I) обладают также низкой токсич- 5 ностью.

Результаты сравнительных испытаний. Антибактериальная активность in vitro.

Минимальную ингибирующую концент- 0 рацию (МИК) испытуемых соединений (см.табл.2) определяли стандартным методом на пластине в растворе агара.

Испытуемые микроорганизмы: 5 Грамположительные бактерии:

А - Staphylococcus aureus 209 PYC-1 В - Enterococcus faecalis (S.faecalis CN-478) Грамотрицательные бактерии: 0 С - Escherichia coli NIHJ JC-2 D - Salmonella typhymurium E - Proteus vulgaris IID-874 F - Proteus inconstans 6764 G - Serratia marcescens 7006 4, H - Pseudcmronas aeruginosa 4098 Микроорганизм, продуцирующий |3-л а к т ама з у

I - Staphylococcus aureus 252 R J - Proteus vulgaris GN76/C-1 0 К - Proteus morganii 6501

Результаты испытаний даны в табл.3.

Из приведенных данных табл.3 видно, что предлагаемые соединения цефа- 55 лоспорина в 2-4, а в некоторых случаях в 8 раз активнее соединения 8 (известного). При испытаниях на токсичность предлагаемые соединения признаков токсичности в испытуемых

13155124914

дозах не проявляли и их можно отнес- Формула изобретения ти к категории малотоксичных.Способ получения соединений цефалоспорина общей формулы I

S N

i о

сосг

сА

где RJ - аминогруппа; один из Кг и R, - низшая алкилтио- труппа, аминогруппа, низшая алкиль- ная группа, атом галогена или низшая алкоксигруппа, а другой из Кг и Кэ

R4

R, X. карбоксигруппа или п-метоксибензилоксикарбонил;

аминогруппа или тритиламиногруппа;

реакционноспособный остаток,

такой, как ацетокси или

атом галогена,

енсируют с соединением пиридина й формулы III r-vRfi

хт

-CONH

13-МНг,

4-СН3Т.пл. 180-190°С (разлож.) ЯМР (), J: 2,0-2,7

(2Н, мультиплет); 2,29 (ЗН, синглет); 2,9-3,7 (4Н, мультиплет); 4,97 (1Н, триплет, J 8 Ги); 4,9-5,5 (2Н, мультиплет); 5,19 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,75 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,83 (1Н,

S N

сосг

R2

RS

водород или аминогруппа, отличающийся тем, что 5 соединение цефалоспорина общей формулы II

0

5

где один низший алкокси

из R низший алкилтио.

низший алкил, амино,

низший ациламино, такой, как формил- амино, или атом галогена, а другой из R и R7 - атом водорода, амино или низший ациламино, такой, как формиламино, и в случае, когда R4 п-метоксибензилоксикарбонил, тритиламиногруппа и R и/или низшая ациламиногруппа, удаляют защитные группы.

Т а б л

S

Rf RT и ц а 1

Qj

8 3-NH2,5-SCH3

9 3-МН„

5-Br

10

4-SCH,

11 3-NHjH

12 2-СН35-NHj

13 3-NH,

5-NH,

синглет); 7,43 (1H, дублет, J 6 Гц); 7,92 (1H, дублет, J 6 Гц); 8,60 (1Н, синглет) Т.пл. 180-190°С (разл.) ЯМР (DjO-CF CO D1), f: 2,1-2,7 (2Н, мультиплет); 2,56 (ЗН, синглет); 3,35 (1Н, дублет, 18 Гц); 3,3- , 3,7 (2Н, мультиплет); 3,75 (1Н, дублет, J 18 Гц); 5,13 (1Н, триплет, J 9 Гц); 5,20 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,32 (1Н, J 5 Гц); 5,62 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,88 (1Н, дублет, J 5 Гц); 7,16 (1Н, синглет); 7,45 (1Н, синглет); 7,96 (2Н, широкий синглет) Т.пл. 177-185°С (разл.)

ЯМР (В20-СР5С04В), с/1 : 2,1-2,9 (2Н, мультиплет); 3,38 ОН, дублет, J 18 Гц); 3,4-3,7 (2Н, мультиплет); 3,80 (1Н, дублет, J 18 Гц); 5,16 (1Н, триплет, J 9 Гц); 5,25 (1Н, дублет, J t5 Гц); 5,36 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,70 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,92 (1Н, дублет, J 5 Гц); 7,20 (1Н, синглет); 7,90 (1Н, дублет, J 2 Гц); 8,2-8,4 (2Н, мультиплет) Т.пл. 185-200°С (разл.)

ЯМР (D20 + CD3CN), P: 2,3-2,8 (2Н, мультиплет); 2,95 (ЗН, синглет); 3,4-3,8 (2Н, мультиплет); 3,35 ОН, дублет, J 15 Гц); 3,83 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,18 ОН, дублет, J 15 Гц); 5,22 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,25 (1Н, дублет, .Т 15 Гц); 5,45 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,02 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,95 (1Н, синглет), 7,68 ОН, дублет, J 5 Гц); 8,28 (1Н, синглет); 8,28 (1Н, дублет, J - 5 Гц)

ИК, Г (см ) - 1770, 1690, 1660.

ЯМР (DU0-CD3OD + CF3COZD), :2,2-2,7 (2H, мультиплет); 3,2-3,4 (2Н, мультиплет); 3,21 (1Н, дублет, J 18 Гц), 3,67 (1Н, дублет, J 18 Гц); 4,95 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,11 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,21 ОН, дублет, J - 51 Гц); 5,55 ОН, дублет, J 15 Гц); 5,82 (1Н, дублет, J - 5 Гц); 6,95 ОН, синглет), 7,5-7,6 (2Н, мультиплет); 7,9-8,2 (2Н, мультиплет) Т.пл. 170-178 С (разл.)

ЯМР (DaO) Р : 2,0-2,85 (2Н, мультиплет); 2,61 (ЗН, синглет); 3,0-3,7 (4Н, мультиплет); 5,03 (1Н, триплет, J 6 Гц); 5,15 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,25 ОН, дублет, J 5 Гц); 5,45 (1Н, дублет, J 15 Гц; 5,84 (-1Н,-дублет, J 5 Гц); 6,93 ОН, дублет, J 5 Гц); 6,93 (1Н, синглет); 7,4- 7,7 (2Н, мультиплет); 8,08 (1Н, мультиплет). Т.пл.: Продукт постепенно начинает разлагаться при 175°С

ЯМР (ВгО + CD-jCN), . 2,0-2,6 (2Н, мультиплет;; 3,02 (21Н, дублет, J 18 Гц); 3,47 ОН, дублет, J 18 Гц); 3,1-3,5 (2Н, мультиплет); 4,81 (1Н,

14

3-NH0

5-Cl

15 3-F

Т.пл. 160-170°С (разл.)

ИК, (см-1): 1770, 1690, 1610.

ЯМР (ВгО + CD3CN) 2,10-2,60 (2H, мультиплет); 3,20-3,50 (2H, мультиплет); 3,08-3,75 (2H, мультиплет); 4,90 (1Н, триплет, J 9 Гц); 4,80-5,50 (2Н, мультиплет); 5,13 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,72 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,86 (1Н, синглет); 7,52-7,61 (1Н, мультиплет); 8,18-8,25 (2Н, мультиплет)

Т.пл. 175-190°С (разл.)

ЯМР (ВгО), Р :2,0-2,6 (2Н, мультиплет); 3,2-3,8 (4Н, мультиплет); 4,73 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,17 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,28 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,57 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,73 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,89 (1Н, синглет); 7,8- 9,0 (4Н, мультиплет)

16 4-SCH,

ИК,

17 4-CH,

18 2-CH.

ЯМР (DtO) P : синглет)

блет

НУ Л с , о - / 1 ц/

(DtO): 2,0-2,8 (2Н, мультиплет); 2,60 (ЗН, лет); 3,1-3,6 (2Н, мультиплет); 3,15 (1Н, ду- олет, J 17 Гц); 3,62 (1Н, дублет, J 17 Гц); 4,92 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,21 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,27 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,43 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,76 (1Н, дублет, J , 5 Гц); 6,84 (1Н, синглет); 7,73 (2Н, дублет, 6 Гц); 8,60 (2Н, дублет, J 6 Гц)

/ТЧ rt.ft-П л Г Т / .

три19 3-CHjCHj

(1Н, синглет), 7,5-7,8 (2Н, мультиплет); 8, (1Н, мультиплет); 8,52 (1Н, широкий дублет, J 6 Гц)

ЯМР () : 1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц); 2,1- 2,6 (2Н, мультиплет); 2,83 (2Н, квартет, J

7 Гц); 3,1-3,6 (4Н, мультиплет); 4,95 ОН, тр лет, J 7 Гц); 4,9-5,6 (2Н, мультиплет); 5,18

плет

1±: , (см-): 1780

20 4-СН2СН3

21

2-СН33-СН3

22

э-снэн,

23

2-SCHaCH3 H

(1Н, дублет, J 5 Гц)$ 5,73 (1Н2 дублет, J 5 Гц); 6,82 (1Н, синглет); 7,79 (1Н, двойной дублет, J 8,5 Гц); 8,22 (1Н, дублет, J 8 Гц); 8,59 (1Н, дублет, J 5 Гц); 8,63 (1Н, синглет) ЯМР (0,0), с/1: 1,28 (ЗН, триплет, J 8 Гц); 2,1- 2,6 (2Н, мультиплет); 2,88 (2Н, квартет, J 8 Гц), 3,1-3,6 (4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J 8 Гц); 4,9-5,6 (2НГ мультиплет); 5,18 (1Н, дублет, J -5 Гц); 5,72 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,80 (1Н, синглет); 7,70 (2Н, дублет, J 8,5 Гц); 8,59 (2Н, дублет, J 8 Гц)

ЯМР (D10), /:2,1-2,8 (2H, мультиплет); 2,45 (ЗН, синглет); 2,68 (ЗН, синглет); 3,0-3,6.(4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,15 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,25 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,55 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,75 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,83 (1Н, синглет)j 7,58 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц); 7,08 (1Н, дублет, J 7 Гц); 8,41 (1Н, дублет, J 7 Гц) ЯМР фгО) , Р :

2,0-2,6 (2Н, мультиплет); 2,45 (ЗН, синглет); 3,0-3,7 (4Н, мультиплет); 4,90 (1Н, триплет, J 7 Гц); 5,13 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,15 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,42 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,70 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,80 (1Н, синглет); 7,6-7,9 (1Н, мультиплет); 8,0-8,3 (1Н, мультиплет); 8,4-8,7 (2Н, мультиплет)

ПК, J сми): 1780, 1690, 1610

ЯМР (DaO),/ : 1,40 (ЗН, триплет, J 3 Гц); 2,1- 2,6 (2Н, мультиплет); 3,0-3,5 (6Н, мультиплет); 4,92 (1Н, дублет, J 7 Гц); 5,08 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,13 (1Н,триплет, J 15 Гц); 5,54 (1Н, дублет, J 15 Гц); 5,70 (1Н, дублет, J 5 Гц), 6,80 (1Н, синглет); 7,35-7,6 (1Н, мультиплет); 7,69 (1Н, дублет, J 7 Гц); 7,95-8,2 (1Н, муль- тяплет); 8,50 (1Н, дублет, J 6 Гц)

24

4-NH1

Н

25

3-С1

Н

(): 1775, 1690, 1610

ИК м.кс

ЯМР (DaO ) ,/: 2,1-2,6 (2Н, мультиплет); 3,2-3,7 (4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J 8 Гц); 5,0-5,6 (2Н, мультиплет); 5,15 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,70 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,96 (1Н, синглет); 7,7-7,9 (2Н, мультиплет); 8,3-8,6 (2Н, мультиплет)

ИК, Vri , (см-1): 1775, 1690, 1610

ЯМР (DaO), f: 2,0-2,6 (2Н, мультиплет); 3,1-3,5 (4Н, мультиплет); 4,95 (1Н, триплет, J 8 Гц); 5,14 (1Н, дублет, J 16 Гц); 5,74 (1Н, дублет, J 5 Гц); 6,83 (1Н, синглет); 7,8-8,1 (1Н, мультиплет); 8,3-8,6 (1Н, мультиплет); 8,7-8,9 (1Н,

Продолжение таол. I

(): 1775, 1690, 1610

ЯМР (DaO), 2,2-3,0 (2Н, мультиплет); 3,1-4,1 (АН, мультиплет); 4,16 (ЗН, синглет); 5,17 (1Н, триплет), J 7 Гц); 5,40 (1Н, триплет, J - 17 Гц); 5,42 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,70 С1Н, дублет, J 17 Гц); 5,95 (1Н, дублет, J 5 Гц); 7 01 (1Н, синглет); 7,8-8,3 (2Н, мультиплет); в ,5-8,7 (1Н, мультиплет); 8,7-8,9 (1Н, мультиплет)

Примечание: Соединение (I) имеет (Z)-конфигурацию; (S) означает, что атом углерода имеет (S)-конфигурацию.

, N-n-C-UONH-i-О + п H N-eJ-iоД/СН

IГ.ПЛЧ-Hi /

Таблица 2