Способ получения гетероциклических амидов или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D209/14 C07D231/56 

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических амидов общей формулы

к, (1)

1 (0)„к,

где или 2;

X - -СН-, -CHf или

-CONH, -ОСОШЬ, -NHCO-, - -NHCOIffl- или -SCONH-;

группа -С1Ц-0 , незамещенная

Y Z - г

ы

или замещенная одной или двумя метокс1-шьными группами, или группа -(СН); RJ - С,-С -алкил, бензил, фенил, незамещенный или замещенный на фтор, хлор, метил, мето- ксил, нитро- или аминогруппу; R - водород, галоген, С,-С -ал-кил, С -С6-алканоил или -СН СН-СООСНз;

Kg - Сз-С-,-алкип, незамещенный или замещенный на фенил или цикло- пентил, 3-тетрагидрофурил или циклопентил, когда группа КзУ находится в положении 6, либо Кз пентил, когда группа R находится в положении 55 или их солей, которые обладают свойствами антагониста к лейкотриенам и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разра- ботка на основе известного метода способа получения новых гетероциклических амидов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Перемешивают раствор 0,45 г метилового эфира 4-(6-ами- ноиндол-1-илметил)-3-метоксибензой- ной кислоты (А) в 10 мл хлористого метилена, охлаждают до 0°С и обрабатывают 0,3 МП триэтиламина, а затем 0,22 мл хлористого гексаноила. Полу- ч енный раствор перемешивают 15 мин при , а затем 30 мин при комнат- ной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и выливают в холодн:,то воду. Органический слой промывают последовательно 10%-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над MgS04 и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке размером 4x18 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 35%-ного (об./об.) этилацетата в гексане с получением 0,36 г (61%) метилового эфира 4-(6-гексанами- доиндол-1-метил)-3-метоксибензойной

кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: 0,9 (т, 3R, CHjCH); 1,4.(м, 4Н, ,;); П 7 (м, 2Н, СО СН jGH ; 2,3 (т. 2Н, СОСИ,,); 3,9 (с, ЗН, OCHj 4 (с, ЗН, ОСНз); 5,3 (с, 2Н, NCH ; 6,5 (д, 1Н, НЗ-индола); 6,6 (д, 1Н, м - МеО-С Нз); 6,9 (д, 1Н, Н -индола 7,1 (д, 1Н,Н --индола); 7,2 (мс, 1Н, NH); 7,5 (д, 1Н, п-МеО, CjH); 7,6 ( 2Й); 8 (щс, 1Н, И -индола).

Соединение А получают следующим способом.

Раствор 4 г 6-нитроиндола и 6,71 г метилового эфира 5-бромметш1-3-мето- ксибензойной кислоты (Б) в 125 мл сухого ацетона обрабатывают 4 г безводного карбоната калия, после чего смесь кипятят 48 ч. Мутную смесь испаряют, остаток суспендируют в этил- ацетате и твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, а масля1{истый остаток очищают вытесни- тельной хроматографией на колонке размером 6x30 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания 50%-ный (об./об.) хлористый метилен в гексане, с получением 8 г (95%) метилового эфира 3-метокси-4-(6-нитро- индол-1-илметил)бензойной кислоты (В) в виде ярко-желтого порошка.

ПМР: 3,9 (с, ЗН, ОСНд); 4 (с, ЗН, ОСНз); 5,4 (с, 2Н, NCHj); 6,7 (дд, 1Н, ИЗ-индола); 6,8 (д, 1Н, м-МеО-СеНд) 7,4 (д, 1Н, В -индола); 7,5-7,7 (м, ЗН); 8 (дд, 1Н, Н -индола); 8,3 (шс, 1Н, Н -индола) .

Раствор 1,38 г соединения В в 15мп этилацетата, содержащего 2 капли . 20%-ной (об./об.) уксусной кислоты в этилацетате, добавляют к суспензии 0,34 г предварительно восстановленного 10%-ного (мае./мае.) палладия на угле в 5 мл этилацетата. Смесь встряхивают под давлением водорода 3,45 бар в течение 24 ч, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают горячим хлороформом, объединенные фильтраты и промывные растворы испаряют с получением 1,19 г (95%) соединения А v виде коричневог порошка.

ПМР: 3,6 (ш, 2Н, NH,); 3,9 (с, ЗН ОСНз); 4 (с, ЗН, ОСНз); 5,3 (с, 2Н, Ш); 6,4 (д, 1Н, нэ-индола); 6,5 (с 1Н, Н -индола); 6,6 (м, 2Н); 6,9 (д, 2Н, Н2-индола); 7,5 (м, ЗН).

Исходное бромметилпроизводное получают следуюпдим образом.

Раствор 3 г 3-меток,си-4-метилбен- зойной кислоты в 120 мл метанола обрабатывают 6 мл хлористого ацетила, после чего перемешивают 36 ч. После испарения растворителя остаток растворяют в 100 мл метанола и растворитель испаряют. Опера1щю повторяют и получают 6,34 г (98%) метилового эфира З-метокси-4-метилбензойной кислоты (Г) в виде бесцветного масла.

ПМР: 2.2 (е, ЗН, СНз); 3,9 (2с, 6Н, ОСНз); 7,1 (д, Ш); 7,5 (м, 2Н).

Перемешиваемый раствор 121,2 г соединения Г в 1,4 л четыреххлористого углерода нагревают до слабого кипения от вольфрамовой лампы на 350 Вт и продувают воздухом с помощью Т-образной трубочки, присоединенной к водяному аспиратору. Затем по каплям в течение 4 ч прибавляют раствор 177,2 г брома в 500 мп четыреххло- ристого углерода. После испарения растворителя получают светло-желтое твердое вещество, которое промьшают

15

500 мл 10%-ного (об./об.) эфира в гексане. Твердое вещество собирают фильтрованием и получают 111,7 г (64%) соединения Б в виде светло-жел того вещества, т.пл. 87-90°С.

ПМР: 3,9 (2с, 6Н, OCH); 4,5 (с, 2Н, ВгСНг); 7,4 (м, ЗН, ароматичес- - кие Н).

Примеры 2-8. Аналогично примеру 1 на основе соответствующих . хлоргидридов кислот формулы Re-,COi,Cl получают сложные эфиры формулы (I), 5 данные которых приведены в табл. 1.

Таблица 1

0

Изобретение касается гетероциклических амидов, в частности получения соединений общей ф-лы I: R 3-Y @ R 3, где K=-Z-C(O)NH-S(O) NR

N=1 или 2

X=-CH=

-CH 2-

-N=

Y=-C(O)NH-

-O-C(O)-NH-

-NH-C(O)-

-NH-C(O)-NH-

-S-C(O)-NH-

Z=-CH 2-C 6H 4-пара- (не-, или моно-, или дизамещенная метоксилом)

-(CH 2) 6-

R 1=C 1=C 6-алкил

бензил, фенил (не- или замещенный F, CL, CH 3, CH 3O, NO 2 или NH 2)

R 2=H, галоген, C 1=C 4-алкил C 2=C 6-алканоил или -CH=CH-C(O)-OCH 3

R 3=C 3C 7-алкил (не- или замещенный фенилом или циклопентилом), 3-тетрагидрофурил или циклопентил, когда R 3-Y-находится в положении 6, либо R 3=пентил, когда R 3Y - находится в положении 5, или их солей со свойствами антогониста к лейкотриенам, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих ф-л II и III: II) R 3-Y @ R 2 при K 1=-Z-C(O)-OH

III) R 1-S(O) N-NH 2, где R 1-R 3, Y, X, Z - см. выше (кислота может быть в виде галогенангидрида или смешанного ангидрида), в среде органического растворителя, причем в случае использования кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида. Новые вещества малотоксичны и по активности превосходят антогонист лейкотриена @ FP55712 Фисона при испытании против @ TE 4. 29 табл.

Ацилхлорид получен in situ в реакции с тионил- хлоридом.

Пример 9. Раствор 0,318 г 2-фенилмасляной кислоты и 0,335 г 1,1-карбонилдиимидазола в 2 мл хлористого метилена нагревают 30 мин до кипения и затем обрабатывают раствором 0,5 г соединения А в 2 мп хлористого метилена. Смесь кипятят 30 мин, перемешивают 24 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют этилаце- татом. Полученный органический раствор промьшают последовательно 10%-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgSO) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке, размеры которой 4x18 см, заполненной силикагелем, применяя дпя вытеснения 60%-ный (об./об.)

этилэтат в гексане, с получением 0,493 г (74%) метилового эфира 3-ме- TOKCH-4-f6- (2-фенилбутанамидо)индол-1- метил J-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. I

- ПМР: 0,9 (т, ЗН, ),- 2 (м, 2Н, CHjCH); 3,4 (м, 1Н, PhCH); 3,9 (с, ЗН, ОСНз); 4 (с, ЗН, ООН,)J 5,3 (с, 2Н, NCH); 6,5 д, 1Н, Н -индола); 6,7 (м, 2Н); 7,1 (д, 1Н, Н2-индола); 7,2 (ш, 1Н, NH); 7,4 (м. 8Н, ароматические Н); 7,9 (шс, Ш, Н- -индола). П р и м е р ы 10 - 14. Аналогично примеру 9 на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Re. пoлvчaют сложные эфиры (табл. 2).

ReCOl H

Пример 15. Аналогично примеру 1 на основе 6-нитроиндолина получают метиловьй эфир 4-(6-гексана.мидо- индолин-1-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде янтарного сиропа с вы- 30 ходом 28%.

ПМР: 0,9 (шт, ЗН, ); 1,3(м, 4Hf .;); 1, 7 (м, 2Н, СО. СТ СТ,; 2,3 (т, 2Н, СО.Ши); 3 (м, 2Н, NCHjCH ;; 4,9 (шт, Ш, СЬуШ) ; 5,3 (с, 2И, NCH) ; 3,5 (м, 2Н, NCHiCH,j); 3,9 (с, 6Н, 35 6,4 (шс,1Н, ANH) ; 6,5(д, Н -индола); OCHj); 4,3 (с, 2Н, NCIl); 6,6-7 (м, 6,7 (д, 1Н, м-ПеО-(С(П }; 6,8 (дд, ЗН, ароматические Н); 7,3 - 7,7 (м, ЗН, ароматические Н).

Пример 16. Раствор 2,5 г соединения А в 20 мл хлористого метиле- 40 на смешивают с 0,92 мп бутилизоциана- та, после чего перемешивают 72 ч. После испарения получают масло, которое

твердеет после промывания этилацета- том с получением 3,3 г (100%) метило вого эфира 4-(6-N -бутилуреидоиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты .

ПМР: 0,9 (м, ЗН, ); 1,3 (м, 4Н, СНзСН,); 3,2 (шк, 2Н, NHCHj); 3,9 (с, ЗН, ОСНз), 4 (с, ЗН. ,);

1Н, И -индола)J 7,1 (д, 1Н, И -индо- ла); 7,5 (м, 4Н).

П р и м е ры 17 - 20. Аналогично примеру 16 на основе соответствующих изоцианатов или изогиоцианатов получают сложные эфиры (табл. 3).

Таблица2

(II)

4,9 (шт, Ш, СЬуШ) ; 5,3 (с, 2И, NCH) ; 6,4 (шс,1Н, ANH) ; 6,5(д, Н -индола); 6,7 (д, 1Н, м-ПеО-(С(П }; 6,8 (дд,

твердеет после промывания этилацета- том с получением 3,3 г (100%) метило вого эфира 4-(6-N -бутилуреидоиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты .

ПМР: 0,9 (м, ЗН, ); 1,3 (м, 4Н, СНзСН,); 3,2 (шк, 2Н, NHCHj); 3,9 (с, ЗН, ОСНз), 4 (с, ЗН. ,);

4,9 (шт, Ш, СЬуШ) ; 5,3 (с, 2И, NCH) ; 6,4 (шс,1Н, ANH) ; 6,5(д, Н -индола); 6,7 (д, 1Н, м-ПеО-(С(П }; 6,8 (дд,

1Н, И -индола)J 7,1 (д, 1Н, И -индо- ла); 7,5 (м, 4Н).

П р и м е ры 17 - 20. Аналогично примеру 16 на основе соответствующих изоцианатов или изогиоцианатов получают сложные эфиры (табл. 3).

Пример 21. Аналогично примеру 9, используя циклопентанкарбоно вую кислоту вместо 2-фенилмасляной кислоты, с выходом 56% получают метиловый эфир 4-(6-циклопентакарбоксами доиндол-1-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.

Частичный ПМР: 1,5-2 (шм, 8Н, (СН2)4); 2,5 - 2,8 (шм, 1Н, (СН.). СН) 7,2 (шс, 1Н, Ш).

П р и м е р 22. Раствор 3 г соединения А в 48 мл хлористого метилена охлалу ают до и обрабатывают 2,02 МП триэтиламина, а затем 1,35 мп бутилхлорформата. Полученный раствор перемешивают 15 мин при 0°С, а затем 24 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, остаток подвергают вытеснительной хроматографии на колон ке размером 6x25 см, заполненной сили кагелем, с применением для вытеснения 35%-ного (об./об.) этилацетата в гек- сане. Получают 1,96 г (45%) метилового эфира 4-f6-(N-бyтoкcикapбoнил)aми- ноиндол-1-илметш1 j-3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

ПМР: 0,9 (т, ЗН, СН CHj); 1,5 (м, 4Н, ); 3,9 (с, ЗН, ОСИ а) , 4 (с, ЗН, ОСНР; 4,2 (т, 2Н, ОСН); 6,5 (дд, 1Н, JP-индола)I 6,7 (м, 2Н)j 6,9 (дд, 1Н, Н -индола); 7,1 (д, 1Н, Н2-индола); 7,5 (м, 4Н).

Пример 23. К перемепшваемой взвеси 24 мг гидрида натрия (промыт гексаном) в 1 мл сухого диметилформа- мида (,ТМФА) прибавляют раствор 230 мг 6-гексанамидоиндола (д) в 8 мл ,ТМФА. Потемневшую смесь перемешивают 30 мин, после чего обрабатывают раствором 275 мг метилового эфира 4-бромметш1- бензойной кислоты (Е) и 1 мп /ЩФА и перемешивают в течение суток. Реакционную смесь промьшают, доливают в во- ду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промьшают водой, сушат (%S04) и испаряют с получе1р

fS

J,« 20

25

5

40

ем 300 мг (79%) метилового эфира 4- (6-гексанамидоиндол-1-илметил)бензойной кислоты в виде темного масла.

Ш-1Р: 0,9 (м, ЗН, ); 1.4 (м, 4Н, СНзСНгСНг); 1,7 (м, 2Н, CO CfLCHJ :2,3 (т, 2Н, cn,.CHi); 3,9 (с, ЗН, ОСНЬ j 5,3 (с, 2Н, NCH); 6,5 (д, 1Н, дола); 6,9 (дд, 1Н, Н -индола)j 7,8 (м, 8Н).

Исходное соединение Д получают следующим способом.

Желтый раствор 5,2 г 6-нитроиндо- ла в 150 мл этилацетата прибавляют к 1,25 г 10%-ного (мае./мае.) палладия на угле в 50 мл этилацетата. Смесь встряхивают в течение суток под давлением водорода 3,45 бар, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промьшают 150 мп горячего хлороформа и бесцветный фильтрат вместе с промьшным раствором испаряют, получая количественный выход 6-амино- индола в виде темного масла.

ПМР: 3,5 (шс, 2Н, NH); 6,4 (м, 1Н, НЭ); 6,5 (м, 2Н, ); 7 (дц, 1Н, .НМ; 7,4 (д, 1Н, Н)г 7,8 (ш, 1Н, Ш). : К охлажденному до О с раствору 4,24 г 6-аминоиндола в 300 мл хлористого метилена, перемешивая, прибавляют 5,4 МП триэтиламина, а затем 4,2 мл хлористого гексаноила. Темную смесь перемешивают 1 ч, после чегр фильтру45

50

ют с удалением белого осадка. Фильтрат разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 10%-ным (мае./об.) гидросульфатом натрия, водой и рассолом, сушат (MgSO ) и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением соединения Л в виде белого твердого вещества. Частичным испарением маточного раствора получают вторую фракцию твердого вещества, получая общий выход 4,5 г (65%).

ПМР: 0,9 (т, ЗН. Cllpi 1,4 (м, 4Н, jCHjCH CHa); 1,8 (м, 2Н,. СО.) | |2,4 (т, 2Н, CH.CHjj 6,5 (м, 1Н, И ) | М ДД. tH, Н); 7,2 (м, 2Н, СО,

11

1-

ШШР); 7, 5 (д, 1И, И); 8,1 (шс, 1Н, Н)| 8,3 (ш, 1Н, NH).

Исходное соединение Е получают сле- дуюпим способом

к охлажденному до О С метанолу (200 мл) добавляют в течение 20 мин при перемешивании 48,4 г хлористого 4-метилбензола. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют, а остаток перегоняют с получением 43 г метилового эфира 4-метилбензойной кислоты в виде бесцветной зкидкости, т.кип, 103-108 С при 20 мм рт.ст.

Бромированием метилового эфира 4- метилбензойной кислоты по методике примера 1 с выходом 98% получают соединение Е в врзде масла, т.кип. 88- при 0,16 мм рт.ст., который после перегонки кристаллизуется.

П р и м е р 24о Аналогично приме- ру 23 при замене соединения Е метиловым эфиром 5-хлорметифуран-2-карбоно вой кислоты с выходом 34% получают ме тиловый эфир 5-(6-гексанамидоиндол-1- и.пметил) фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Частичный ПОТ г 3,9 (с, ЗН, OCHj); 5,3 (с. 2Н, NCH); 6,2 (д, 1Н, Н -фу- рана).

I П р и м е р 25. Исходя из 2,3,5- триметил-6-нитроиндола (Ж) и применяя методики примера 1, с выходом 40% по- лучают метиловый эфир-4-(6-гексанами- до-2,3,5-триметилиндол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты в виде светло-зеленого твердого вещества.

ПМР; 0,9 (м, ЗН, CH,jCH3);1,3 (м, . 4Н, CHaCHtCHj); 1,7 (м, 2Н, СООСП ад 2,2 - 2,4 (Н, ЗСНз+СО .СОПа); 3,9 (с., ЗН, OCHj); 4 (с, ЗН, OCHj); 5,3 (с, 2Н, NCH-z); 6,3 (д, 1Н, м-МеО CjHj); 6,9 (ш, 1Н, Ш); 7,3 - 7,6 (ЗН, аро- матические Н); 7,7 (шс, 1Н, Н -индола) .

Исходное соединение Ж получено слдующим способом.

I

Интенсивно перемешиваемую известь

4 г распыленного 4-метил-З-нитроани- лина и 8,4 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мл воды охлаждают до и обрабатьюают добавлением раствора 2,4 г нитрита натрия в 4 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 5°С. Быстрым фильтрованием уда

10

20

25

15

- 35 40j : 45

533812

ляют твердое вещество. Прозрачный желтьш фильтрат быстро добавляют к интенсивно перемешиваемому и охлажденному до О С раствору 9 г сульфата натрия и 0,8 г гидроокиси натрия в 30 мл воды. Полученную темную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают концентрированной кислотой до рсветле30

50

55

ния раствора и появления осадка. Смесь нагревают до , подкисляют до рН 1 и оставляют на сутки при комнатной температуре. Оранжевый осадок собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл горячей воды с получением темно-красного раствора, который фильтруют в горячем состоянии и разбавляют концентрированной соляной кислотой до 100 мл. После охлаждения получают 2,12 г хлоргидрата 4-метил- 3-нитрофенилгидразина (3), загрязненного некоторым количеством хлористого натрия, в виде светло-коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.

К смеси 4 г соединения 3 и 60 мл безводного этанола, перемешиваемой при 60 С, добавляют 2 мл метилэтилке- тона, после чего полученный красный раствор кипятят 2 ч. Фильтрованием горячего раствора удаляют небольшое количество белого твердого вещества. Фильтрат испаряют. Смолообразный оранжевый остаток полученного гидразина смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфира треххлористого бора. Смесь кипятят 2 ч, после чего фильтрованием удаляют осадок. Темно-зеленый фильтрат испаряют до получения зеленого масла, которое растворяют в этил- ацетате. Раствор промывают 10%-ным (мае./об.) карбонатом натрия и очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6x20 см), заполненной сили- кагелем, использованием для вымьшания 30%-ного (об./об.) этилацетата в гек- сане. Испарением первой фракции получают 6,64 г (16%) соединения Ж в виде оранжевого твердого вещества.

miP: 2,3 (с, ЗН, СНз); 2,5 (с, ЗН, СН.); 2,7 (с, ЗН, СН j); 7,3 (с, 1Н, Н); 8 (ш, 1Н, NH); 8,1 (с, Ш, НО. Из последующих фракций получают

0,43 г 2,3,5-триметил-4-нитроиндола

в виде оранжевого твердого вещества. ПМР: 2,1 (с, ЗН, CHj); 2,4 (2с,

6Н, 2Г,НО; 6,9 (д, 1Н); 7,3 (д,1Н);

7,9 (ш, 1Н, NH).

Примеры 26-32. Аналогично примеру 1 получают сложные эфиры формулы (табл, 4).

Re-CO-NH

(IV)

СНзО

СОзСНз «о

на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы

Пример 33. Аналогично приме- ру 1, исходя из метилового эфира 4-(6 аминоиндазол-1-илметил)бензойной кислоты, полученного каталитическим восстановлением метилового э.фира 4-(6- нитроиндазол-1-илметил)бензойной кислоты (к), получают метиловый эфир 4- (6-гексанамидоиндазол-1-илметил)бен- . зойной кислоты в виде белого вещества Т.Ш1. 122,5-123 с.

Исходное соединение К получают следующим способом.

Смесь 3,7 г 6-нитроиндазолида натрия 4,58 г соединения Ей 120 мл ацетона кипятят 54 ч в атмосфере азота, после чего разбавляют 250 мл этилаце- тата и 40 14л 50%-ного (мае./об.) рассола. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (l-lgS04) и испаряют с получением коричневого твердого вещества. Первые фракции от хроматографии твердого вещества на приборе Waters 500 ЖХВД (SiO, 25%-ный (об./об.) этилацетат в гексане) дают

(V)

СО,СН,

/ о

причем последние получены из известных нитроиндолов по методикам, описанным в примерах 1-25.

Таблица4

40

д.

,„

5

твердое вещество, из которого перекристаллизацией из этилацетата получают 1,71 г (28%) соединения К в виде светло-желтого вещества, т.пл. 171- 172,5°С.

Частичный С-ЯМР: 134,1 (С-3), П р и м е р 34. Смесь 0,505 г метилового эфира 4-(6-гексанамидо-2,3- диметилиндол-1-илметил)-3-метокси- бензойной кислоты, 0,29 г гидрата гидроокиси лития, 7 мл тетрагидрофу- рана, 2 мл метанола и 2 мп перемешивают в течение суток. Затем смесь испаряют, а полученное белое твердое вещество растворяют в 40 мл воды. Под- кислением полученного однородного щелочного раствора добавлением по каплям 10%-ной (об./об.) соляной кислоты получают мелкодисперсный белый осадок, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан. Получают 0,33 г (68%) 4-(6-гексанамидо-2,3-диметил- индол-1-илметил-З-метокси)бензойной

ReCOT H

П р и м е р 49 о Аналогично примеру 34 с выходом 39% на основе соответствующего метилового эфира (пример 15) получают 4-(6-гексанамидоин- долин-1-илметил)-3-метоксибензойную

-

(VI)

40

кислоту в виде твердого вещества, т.пл. 145-148°С (разл.).

Примеры 50-56. Аналогично примеру 34 на основе соответствующих метиловых эфиров получают кисло- ., ты, приведенные в табл. 6. JCO т а б л „ ц а 6

Частичный гидрат.

1

Примеры 57-59. Аналогичнс

примеру 34 получают следующие кислоC5HirCO-:NH

Примеры 60-66. Аналогично рвые кислоты, представленные в примеру 34 получают следующие карбр - . табл. 8.

Т а б л и ц а 8

. Перекристаллизован из водного метанола. Частичный гидрат.

ты, представленные в табл. 7.

Таблица7

(VIII)

СОоН

(IX)

191595338

рим ер 67. Раствор 1,1 г 2воша ща на вы та 80 пе (8 ка ме ло

фенилмаслякой кислоты в 10 мл хлористого метилена обрабатывают 1,09 г 1,l -карбонилдиимидазола в несколько приемов. После прекращения бурного вскипания смесь нагревают 5 мин (до кипения), после чего охлаждают до комнатной температуры, К полученной смеси добавляют раствор 0,7 г метиловог |эфира 4-(6-аминоиндаз ол-1-илметил)-3 метоксибенэойной кислоты (Н) в 10 мл хлористого метилена и затем 0,027 г N,N-димeтшIaминoп tpидинa. Полученную смесь перемешивают 24 ч, а затем раз бавляют 75 мл этилацетата. Органигчес кий слой последовательно промывают 0,5 М соляной кислотой, насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Оста- ток очищают вытеснительной хроматографией на 30 г силикагеля с примене ;нием для вымывания 30%-ного (об,/об. этилацетата в петролейном эфире |(т.кип. 60-80 С) и получают 1 г (97% метилового эфира 4-Сб-(2-фенилбутан- амидо)индазол-1-илметил -3-метокси- бензойной кислоты в виде светло-розового вещества, т.пл. 57 - 61 С.

Исходное соединение Н получают с выходом 92% в виде твердого вещества т.пл. 131,5-133°С по методике примера 33, но исходя из метилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кисло ты с промежуточным вьщелением метило вого эфира 4-(6-нитроиндазол-1-ш1ме- тил)-3-метоксибензойной кислоты, выход 28%, т.пл. 162 - 165 С, бледно- желтый порошок.

Пример 68. Раствор 0,7 г сое динения Н и 0,33 мл 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена охлаждаю.т в атмосфере азота до -20 С и обр аба- тывают добавлением по каплям 0,3 мл н-бутилхлороформа. Полученный раст- вор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляют 75 мл этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно насыщенным раст

20

N

N

N 9,47.

вором карбоната натрия и рассолом, сшат (MgSOjj) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 25 г силикагеля с применением для вымьгаания 25%-ного (об./об.) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 60 ). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 50%-ного (об./об.) эфира в петролейном эфире (т.кип. 40 - ) с получением 0,79 (85%) метилового эфира (бутокси карбонил)-аминоиндазол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 112-112,5°С. С 64,22; Н 6,12;

Вычислено, 10,2. Ci,,05.

Найдено, %: С 64,16; Н 6,17; 9,85.

П р и м е р 69. Аналогично примеру 34 на основе соответствующего метилового эфира получают (2-фе- нилбутанамидо)индазол-1-илметил J-3- метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 244 - 245 С (разл.), выход 75%.

Вычислено, %: С 70,4; Н 5,68; N 9,47.

CnHjjNgO.

Найдено, %: С 70,18; Н 5,56; N 9,25.

Пример 70. Аналогично примеру 34 на основе соответствующего метилового эфира получают 4-Сб-(буток- сикарбонил)аминоиндазол-1-илметил -3 метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 213,6 - 214 С (разл.), выход 88%.

Вычислено, %: С 63,45; Н

5,68;

N 9,47.

C4,H,,N,Oj.

С 63,11; Н 6,17;

Найдено, %;

N 9,26.

П р и м е ры 71 - 75. Аналогично примеру 9 с использованием соответствующее карбоновых кислот формулы получают следующие сложные эфи- ры формулы (II) (табл. 9).

. Таблица9

21

Пример 76. Аналогично примеру 16 на основе соответствующего изо- цианата получают метиловый эфир 4- (6-N -циклогексилуреидоиндол-1-илме- тш1)-3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества, выход 51%.

Частичный ПМР: 1,4 (шм, 10H)j 4,5 (щд, 1Н).

Пример 77. Аналогично примеру 16 на основе соответствующего изо- цианата получают метиловый эфир 3-меReO.CO.lJH

Исходя из 1-ментола.

П р и м е р 81. Аналогично примеру 22 на основе метилового эфира 4- (6-амино-2,3,5-триметилиндол-1-илме- тил)-3-метоксибензойной кислоты и бу- тилхлорформата с выходом 99% получают метиловый эфир 4-Сб-(бутоксикарбонил) амино-2,3,5-триметилиндол-1-илметил J- 3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

55

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, CH,CHJ{ 1,3 (м, 2Н, CHjCHp; 1,5 (м, 2Н, CHtOHHjO); 4,1 (т, 2Н, CHiO).

1595338

22 Продолжение табл. 9

токси-4-(6-М - о-трифторметилфенил- уреидоиндол-1-илметил)бензойной кис- лоты в виде твердого вещества, выход 63%.

Частичный ПМР: 6,3 - 7,5 (ароматические Н).

Примеры 78-80. Аналогично примеру 22 на основе соответствующих Р орформатов формулы Re-0-CO-Cl получают следующие сложные эфиры, приведенные в табл.10.

блица 10

(X)

СНзО СОзСНз

П р и м е р 82. Раствор 0,8 г соединения А в 13 мл безводного диоксана обрабатьшают раствором 0,31 мл три- хлорметилхлорформата в 13 мл диоксана. Реакционный сосуд непрерывно продувают азотом, а отходящие газы пробульки- вают через водный раствор гидроокиси калия с целью разрушения вьщеляющегоря фосгена. Образование in situ изо- цианата соединения А контролируют с помощью тех. Через 30 мин в реакционную смесь добавляют 0,75 мл циклoneн- танола и каталитическое количество

триэтиламина, после чего нагревают 2,5 ч при и затем испаряют. Полученный остаток очищают вытеснитель- вой хроматографией на колонке (6 «25 см), заполненной сштикагелем, с использованием для вымывания 7%-ного (об./об.) .этилацетата в толуоле и получают 0,92 г (84%) метилового эфира (циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

mffj 1,7 (м, 8Н, (СНа)-); 3,9 (м, ЗН, ОСНз) 4 (с, ЗН, ОСНз); 5,2 (ш.

Пример 88. Аналогично примеру 82 с использованием циклопентилами на вместо циклопентанола с выходом 54% получают метиловый эфир 4-(6-N - циклопентилуреидоиндол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

Частичный ПМР: 1-2,2 (шм, 8Н, (CH2)v); 4,4 (м, 1Н, С1Ш); 4,9 (д, 1П, CHNH).

П р и м е р 89. Лна.погично примеру 22 с использованием метилового эфира 5-(6-аминоиндол-1-ил)фуран-2-кар- боновой кислоты и диклопентилхлорфор- мат с выходом 53% метиловый эфир (цикЛопентш10ксикарбонил) аминоиндол-1-ш1метил фуран-2-карбо- новой кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ПМР; 1,5-2 (IUM, 8Н, (СН),); 6,2 (д, 1Н, СН.); 6,6 (шс, 1Н, NH).

Исходный аминоиндол получают с вы ходом 99% в виде твердого вещества по методикам примера 1 на основе метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-кар- боновой кислоты

1Н, СНО); 5,3 (с, 2Н, NCHj.); 6,5 (дд, 1Н, Цэ-индола); 6,6 (шд, 2Н,ароматический H+NH); 6,8 (дд, 1Н, Н -индола); |7,1 (д, 1И, Н -индола); 7,2 (д, 1Н, ароматический Н); 7,4 - 7,5 (м, 3 ароматических Н)| 7-,6 (шс, 1Н, Н -индол а) .

Примеры 83-87. Аналогично примеру 82 на основе соответствующих спиртов получают следующие сложные эфиры формулы (X) приведенные в табл. 11.

Таблица 11

Частичный гаФ: 3,5 (с, 2Н, Ш); 3,9 (с, ЗН, ОСНз); 5,2 (с, 2Н, NCH,.) .

П р и м е р 90. Аналогично примеру 23 с заменой соединения Е метиловым эфиром 7-бромгептановой кислоты с выходом 35% получают метиловый эфир 7-(6-гексанамидоиндол-1-илметил)геп- тановой кислоты в виде твердого вещества, т.пл. 61 - .

П р и м е р 91. Аналогично примеру 23 с использованием 6- (2-этил- гексанамидо)индола (О), вместо соединения Д с выходом 32% получают метиловый эфир 4-Сб-(2-этилгексанамидо) индол-1-илметил бензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 139-141 С

Исходное соединение О получают в виде светло-коричневого порошка (т.пл, 154 - 156°С) с выходом 56% аналогично примеру 23 (получение соединения Д) с использованием хлористого 2-этилгексаноила вместо хлористого гексаноила.

П р и м е р ы 92 - 96. Аналогично примеру 91 на основе соответствующих производных бензолбромида получают следующие сложные зфиры, приведенные в табл. 12.

I:H.CONH

не кристаллизуется, частичный ПМР: 6.9 (д 1 апп- матический водород). Не кристаллизуется.

25

Вычислено, %: С 72,77; Н 8,0; N 5,85.

Cj3H,,,NjO,.

Найдено, %: С 73; Н 8,04; N 5,6.

Метиловый эфир 4-бромметил-З-бутЬ- ксибензойной кислоты, используемый в примере 96, может быть получен в виде an масла с выходом 66% (частичный ЯМР: 3,94 (с, ЗН, CGjCHj); 4,1 (м, 2Н, CHjp); 4,58 (с, )) бромированием метилового эфира З-бутокси-4-метил- бензойной кислоты (П) по методике при-,г мера 1, описанной для получения соединения Б, но с очисткой вытеснительной роматографией на силикагеле с использованием для вымывания 2%-ного (об./ /об.) этилацетата в петролейном эфире лп (т.кип. 60 - 80°С).

Исходное соединение П может быть олучено с выходом 92% в виде бледно- елтого масла (частичный ЯМР: 2,26

45

ReX.CO.NH

Таблица 12

(с, ЗН, СНз-С); 3,9 (с, ЗН, ,); 4,03 (м, 2Н, алкилированием метилового эфира 3-гидрокси-4-мет11пбен- зойной кислоты (Р) бутилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне. Соединение П получают с выходом 73% в виде твердого вещества, т.пл. 112-114 с (перекристаллизован , из смеси зфирпетролейный йфир, т.кип. 40 - ) в обычной реакции этерифи- кации З-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, катализируемой кислотами.

Примеры 97-101. Аналогич-. но примеру 1, ацилированием соответствующих сложных эфиров 6-аминоидола форму.ш, (V) с помощью соответствующих хлорангидридов получают сложные эфиры (табл. 13). Исходные зфиры формулы (V) получены из известных 6-нитро- индолов применением способов, аналогичных описьшаемым.

Таблица 13

(XIT.)

CHjO COjCHj

Примечание. В примерах 97 и 98 метиленовая связка CH(Et) присоединена к С -индола, т.е. к Ra, РС фенил, .

П р и м е р 102. Аналогично приме- - ру 1 использованием метилового эфира 4-(4-аминоиндол-1-илметил)-З-метокси- бензойной кислоты и хлористого гекса- ноила с выходом 74% получают метиловый эфир 4-(4-гексанамидоиндол-1-ил- метил) -3-метоксибензойной кислоты в виде некристаллического тзер|дого вещества.

Пример Re

Вьщелен в виде частичного гидрата,

Примеры 108-118. Аналогично примеру 34 г щролизом соответствующих метиловых эфиров получают кис-

Частичньгй ПМР: 7 (т, 1Н, Н -индола); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,6 (д, 1Н, Н -индола)..

Примеры

103 - 107. По об - щей методике, приведенной в примере 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают кислоты фор- мулы (VI) (табл. 14).

Таблица 14

Т.шт., °С

Выход, %

лоты формулы (VII) (Ха приведенные в табл. 15

- кислород),

291595338

Примеры 119-124. Аналогично примеру 34 гидролизом соответстг вующих метиловых эфиров получают кислойе

Примеры 125-132. Аналогич- щих метиловых эфиров получают кислоты но примеру 34 гидролизом соответствзпо- (табл.17).

О rt.

Таблица 17

ReX.CO.fH

Х является простой связью. Вьщелен в виде частичного гидрат

Аналогично гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают следующие кислоты формулы (I):

4-(6-этил-2-гексанамидокарбазол-9- илметил)-3-метрксибензойная кислота, выход 29%, твердый моногидрат, с т.пл. 185 - 186°С (пример 133);

4-(3-этш1-7-гексанамидо-1,2,3,4- тетрагидрокарбазол-9-илметш1)-3-мето- ксибензойная кислота, выход 38%, т.пл. 241-242 С (пример 134);

8

30

лоты формулы (XI) (R, - йеденные в табл. 16.

Таблица 16

(XIII)

4-(4-гексанамидоиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойная кислота, выход 78%, т.пл. 204-205 С (пример 135);

6-(6-гексанамидоиндол-1-ил)гекса- новая кислота, выход 56%, т.пл. 86- (пример 136);

5-f6-(циклопентилоксикарбонил)ами- ноиндол-1-нлметил J-фурдн-2-карбоновая кислота, выход 60%, т.пл. 208-209 € (пример 137).

311595338

Пример 138. Ансшогично примеу 1, используя метиловый эфир 4-(6аминоиндазол-1-илметил)-3-метоксибен- зойной кислоты и 2 этш1гексаноил5и10- рид, с выходом 68% получают мeтиJIeнo- вый эфир (2-этилгексанамидо)ин- дазол-1-илметил 3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 135,5 - 136,5 С.

Вычислено, %: С 68,6А| Н 7,14j N 9,6.

С.1зНз, .

Найдено, 7,: С 68,37; Н 7,1

N 9,43.

П р и м е р 139. Аналогично при- меру 68, используя ияклопентилхлорид10

15

Re.CO.H

Пример 144. Раствор 0,52 г трет-бутилового эфира 4-(6-аминоин- дол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (ВВ) и 0,31 мл тритиламина в 8 мл хлористого метилена обрабатьшают при 0°С 0,24 мл гептафторбутилилхлори- да. После перемешивания в течение 24 ч раствор разбавляют хлористым ме- тиленомл последовательно промывают 10%-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют . Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6x20 см), заполненной силикагелем, с применени ем для вымывания 5%-ного (об./об.) этилацетата в гексане и получают 0,41 г (51%) трет-бутилового эфира 4-(6-гептафторбутанамидоиндол-1-ил- метил)-3-метокс.ибензойной кислоты в - виде желтого вещества.

ПИР: 1,6 (с, 9Н, (СНэ)эС); 3,9 (с, ЗН, 5,3 (с, 2Н, NCH О; 6,5 (д.

32

формат и метиловый эфир 4-(6-аминоин- дазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, с выходом 73% получают метиловый эфир (циклопентилоксикар- бонил)аминоиндазол-1-илметил -3-ме- токсибензойной кислоты в виде бледно- розового вещества, т.пл. 150 - 151 С.

Вычислено, %: С 65,24; Н 5,95; N 9,92.

23 43 3 5Найдено, %: С 65,05; Н 5,95; N 9,47.

Примеры 140-143. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты (табл. 18). Таблица 18

. (XIV)

0

1Н, ИЗ-индола); 6,7 (д, 1Н, Аг); 7 (д, 1Н, Н -индола); 7,4 (д, 1Н, Н -индола) ; 7,9 (д, 1Н, Н -индола); 8 (с, 1Н, CONII).

Исходный амин (ВВ) получают следующим способом.

Раствор 10 г З-метокси-4-метилбен- зойной кислоты, 1 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл сконденсированного изобутилена в 200 мл хлористого метилена помещают в сосуд под давлением и перемешивают 16 ч. Полученную жидкость выливают в 150 мл 10%-ного (мае./об.) раствора гидроокиси натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (7x18 см), заполненной силикагелем, с применением для вымьюания 10%-ного (об./об.) этилацетата в гекг

сане и получают 9,1 г (70%) трет-бути- лового эфира 3-метокси-4-метш1бензой- ной кислоты в виде бесцв.етного масла.

ПМР: 1,6 (с, 9Н, (СНз)5С; 2,27 (с, , ЗН, СНз); 3,86 (с, ЗН, OCHJ; 7,11

(Д, 1Н); 7,49 (м, 2Н).

Суспензию 8,92 г трет-бутилового

эфира З-метокси-5-метнлбензойной кис- . .,

роты, 8,57 г N-бромсукцинимида и 0,1 N 5,69. перекиси бензоила нагревают до кипе- |ния и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч в 150 мл четыреххло- ристого углерода. После охлаждения до

комнатной температуры из суспензии J5 метилового эфира 4-(;б-(Н-бутоксикар- фильтрованием уделяют твердое вещест- бонил)-аминоиндол-1 илметил -3-мето- во, фильтрат испаряют. Полученный ос- таток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (7x18 см), запол- ...., . ., ...... в

неннои силикагелем, с применением для 20 9 мл четыреххлористого углерода„ Смесь

вымывания 5%-ного (об./об.) этилацета- кипятят 45 мин, охлаждают и фильтрота в гексане и получают 11,52 г (95%)

трет-бутилового эфира З-метокси-4бромметилбензойной кислоты в виде

бледно-желтого масла.25 и испаряют. Остаток очищают вытесниПМР: 1,5 (с, ЗН, (СНз)эС); 3,9 (с, тельной хроматографией на колонке ЗН, ОСНз); 4,5 (с, 2Н, CHjBr); 7,15 (1x20 см), заполненной силикагелем, (д, 1Н)| 7,4 (м, 2Н).с применением для вымывания 25%-ного

По методике примера 1 в реакции (об./об.) гексана в хлористом мети- трет-бутилового эфира З-метокси-4- 30 лене. Получают 0,36 г (44%) метилово- бромметилбензойной кислоты и 6-нитро- го эфира 4-1б-(бутоксикарбонил)амино- индола в присутствий карбоната калия З-хлориндол-1-илмети.тЗ-З-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества,

ПМР: 0,9 (т, ЗН, (ОН ) СНз); 1,4 35 Сшм, 4Н, СН,(СН.,)СИз 3,8 (с, ЗН, ОСНз); 3,9 (с, ЗН, ОСН,); 4,1 (т, 2Н, СН4(СН)СГЦ); 5,2 (с, 2Н, , 6,6

док, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этил ацетатгексана с получением 22 мг (10%) 4-(5-гептафторбутанамидоиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 213-2150.

Вычислено, %: С 51,23; Н 3,07;

Найдено, %: С 51,27; Н 3,23; N 5,47.

Пример 146. Раствор 0,76 г

ксибензойной кислоты в 10 мл четыреххлористого углерода добавляют к суспензии 0,25 г N-хлорсукцинимида в 9 мл четыреххлористого углерода„ С кипятят 45 мин, охлаждают и фильтpv. ванием удаляют сующнимид. Фильтрат промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат (MgSO.)

с выходом 98% получают трет-бутило- вый эфир 4-(б-нитроиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества.

ПМР: 0,6 (с, 9Н, (СНэ)зС); 4,9 (с.

ЗН, ОСН,); 5,4 (с, 2Н, NCH,); 6,6f , - и -,с , „ ,

( 1U из 1 о / V.(Д| 1 ароматический Н); 6.75 (дд, 1Н, (дд, 1Н, НЗ-индола); 6,8 (д, 1 арома- н « инпола) 6 8 Гг 1Н HV 7 4 Гт,

тический Н); 6,8 - 8 (м, 5Н. Аг);.о i ВДола, 6,8 U, 1Н Н), 7,4 (д,

8 4 (д 1Н Н -инполяГ ароматический Н); 7,5 (с, 1 аромати.

«,4 U, 1Н, Н индола).ческий Н); 7,7 (с, 1Н, Н -индола).

Каталитическим гидрированием по|

методике примера 1 из трет-бутиловогоПример 147. Раствор 0,5 г 3эфира 4-(б-нитроиндол-1-илметил)-3-ацетил-6-(2-этилгексанамидо)индола

метоксибензойной кислоты с количест- 45 и 4 мл диметипформамида прибаввенным выходом получают соединениеляют к взвеси 0,072 г гидрида натрия

(ВВ) в виде светло-коричневого веще-в 2 мл диметилформамчца и полученную

ства.смесь перемешивают 1 ч. Затем к смеси

Частичный ПМР: 1,6 (с, 9Н, . .добавляют раствор 0,518 г метилового

(СНз)эС); 4,1 (щц, 2Н, NH,); 5,2 (с,50 P 4-бромметш1-3-метоксибензойной

2Н, N011 j).кислоты в 2 мл даФ и перемешивание

Пример 145. Раствор 0,25 г трет-бутнпового эфира 4-(6-гептафторбуТанаМИДОИНДОЛ-1-ИЛМеТНл)3-МеТОКСИ--..., ..-.-iiynn , /азиаоллкл водой

бензойной кислоты и 152,3 мкл три- и экстрагируют этнлацетатом. Объедиэтиламина в 1 мл диоксана обрабатыва-ненные экстракты промывают водоЙ, за- ют 185 мкл триметилсилшттриЛлата,. после чего смесь перемешивают 48 ч, После добавления воды выпадает осапродолжают еще 1. ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония, разбавляют водой

тем насыщенным рассолом, сушат (MgSO) и испаряюто Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (5х

.,

N 5,69.

док, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этил ацетатгексана с получением 22 мг (10%) 4-(5-гептафторбутанамидоиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 213-2150.

Вычислено, %: С 51,23; Н 3,07;

N 5,69.

метилового эфира 4-(;б-(Н-бутоксикар бонил)-аминоиндол-1 илметил -3-мето ...., . ., ...... в

Найдено, %: С 51,27; Н 3,23; N 5,47.

Пример 146. Раствор 0,76 г

метилового эфира 4-(;б-(Н-бутоксикар- бонил)-аминоиндол-1 илметил -3-мето- ...., . ., ...... в

9 мл четыреххлористого углерода„ Смес

кипятят 45 мин, охлаждают и фильтрои испаряют. Остаток очищают вытесниксибензойной кислоты в 10 мл четыреххлористого углерода добавляют к суспензии 0,25 г N-хлорсукцинимида в 9 мл четыреххлористого углерода„ С кипятят 45 мин, охлаждают и фильтpv. ванием удаляют сующнимид. Фильтрат промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат (MgSO.

кислоты в 2 мл даФ и перемешивание

-..., ..-.-iiynn , /азиаоллкл водой

и экстрагируют этнлацетатом. Объедипродолжают еще 1. ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония, разбавляют водой

ненные экстракты промывают водоЙ, за-

тем насыщенным рассолом, сушат (MgSO) и испаряюто Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (5х

х20 см)J заполненной силикагелем, с применением 60%-ного (об,/об.) эп-ш- ацетата в гекеане и получают 0,3 г метилового эфира 4-СЗ-ацетил-6-(2- . этилгексанамидо)-ИНДол--1-илметил J-3- метоксибензойной кислоты в виде белого вещества

IMP; 0,9 (т, СО.ОН); 2,4 (с.

6Н, 2СНз); 2,1 (т, 1Н, ЗН, СО.СН,); 3,8 (с, ЗИ, ОСНз)| 3,9 (с, ЗН, ОСП,); 5,3 (с.

2Н, NCH)5 6,8 (д, ароматический Н); 6,9 (щ1, IH, Н индола); 7,3 (с, 1Н, NH)j 7j48 (дд, 1 ароматический Н); 7,5 (с, 1Н, Н2-индола); 7,6 (с, 1 аромагический Н); 8,2 (д, 1Н, Н -индола); 8,3 (с, IH Н -индола) .

Исходный индол ГГ получают следующим способом.

1,9 г хлррокиси фосфора медленно прибавляют при к 1s,48 г М,Н-диме- тилацетамида« Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной, после чего прибавляют раствор 1 г 6-(2-этил гексанамид)индола в 2 мл N5N-диэтил- ацетамида Через 15 мин реакционную смесь доводят до рН 10 добавлени€ М 20%-ного (мае,/об.) раствора гидроокиси натрия, подвергают непродолжительному кипячению, охлаждают и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промьшают водой, затем рассолом, сушат (MgSO) и испаряют с получением 0,93 г (80%) соединения ГГ в виде оранжевого порошка.

Частичный roiPs 2,5 (с, ЗН, GOCHj)| 7,7 (д, 1Н, Н2-индола); 9,8 (шс, 1Н, Ш),

Пример 148. Аналогично методике примера 147, используя 6-(2-этилг. гексанамидо)-3-метилиндол (ДД) и метиловый эфир 4-бромметил-3-метокси- бензойной кислоты, с выходом 42% по- геучают метиловый эфир 4-Сб-(2-этил- гексанамидо)-3-метилиндол-1-илметил - 3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ПМР: 0,9 (т, 6Н, 2СНз); 2,3 (д, ЗН, СНг-индола); 3,8 (с,

0

0

5

0

5

4045

35

ОСПэ); 3,9 (с, ЗН, ОСНд); 5,2 (с, 2Н, NCHj,); 6,6 (д, 1Н, м-ОСНз); 6,8 (дд, 1Н, Н -индола); 7,2 (с, 1Н, NH)} 8 (д, 1Н, Н -индола) .

Соединение ,ТД получают следующим способом.

Аналогично примеру 147 получения соединения ГГ с использованием диме- тилформамида вместо N,N-диметилацет- амида с выходом 71% получают 6-(2- этилгексанамидо)-3-формилиндол в виде белого вещества.

Частичный m-IP: 8,7 (д, 1Н, Н -индола); 11 (с, 1Н, СОН); 11,7 (шс, 1Н, NH) ,.

0,239 г литийалюминийгидрида медленно добавляют к раствору 0,9 г 6- (2-этилгексанамидо)-3-формилиндола в свежеперегнанном тетрагидрофуране, Смесь кипятят 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 10%-ный (мае./об.) раствор сульфата натрия до прекращения выкипания. Образовавшийся осадок в виде зерен удаляют фильтрованием. Фильтрат сушат (MgSO,}.) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6x20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 25%-ного (об./об.) этил- ацетата в гекеане и получают 0,51 г (60%) соединения ДД в виде белого вещества.

1

Частичный тР: 2,3 (с, ЗН, СН -индола).

Пример 149. Аналогично примеру 34 с выходом 55% получают 4-С6- (циклопентилоксикарбонил)аминоиндол- 1-илметил }-3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества,т.пл. 237- 238°С (гидролиз соответствующего метилового эфира),

Примеры 150-152. Аналогично примеру 9 на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Re . получают сложные эфиры формулы (II) (табл. 19). I

Таблица 19

На основе R(-) 2-фенилмасляной кислоты.

На основе S(+) -;1-фенилмасляной кислоты..

Примеры 153 и 154. Способом хлорирования, аналогичным примеру 146, использованием метилового эфира (Н-циклопентилоксикарбонил- |, аминЬ)индол-1-илметш1 J-3-метоксибен- зойной кислоты с выходом 21% получают метиловый зфир 4-СЗ-хлор-6-(циклопен- тилоксикарбонил)аминоиндол-1-илметил}- 3-метоксибензойной кислоты (прит мер 153) в виде твердого вещества.

Частичный ПНР: 1,7 - 1,8 (шм, 8Н, (СН); 3,6 - 3,88 (с, ЗН, ОСНз), 3,94 (с, ЗН, OCHj); 6,6 (шс, Ш, NH); 7 (с, Ш, Н2-индола).25

Также получают (пример 154) метиловый эфир 4-СЗ-хлор-6-(-2-циклопентил20

155 Изопропил

156 Тетрагндрофур-3-ил 68

157 1-Циклогексен-4-ил 56

Пример 158. Смесь 0,91 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты, JQ 0,57 г хлоргидрата 1-(3-диметш1амино- пропил)-3-этилкарбодиимида, 0,37 г 4-диметиламинопиридина и 0,61 г 2-цик- лопентш1-2-фенилуксусной кислоты в . ,15 мл хлористого метилена перемешива- ют 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом и последовательно промывают 10%-ной (об./об.) СОЛЯНОЙ кислотой, водой, 20%-ной

ацетамидо)индол-1-илметил J-3-метокси- бензойной кислоты, исходя из метилового эфира (2-циклопентилацет- амидо)индол-1-илметилJ-3-метоксибен- зойной кислоты, выход 75%, твердое вещество.

Частичный ПМР: 2,3 (шс, ЗН, СИСИ)} 3,88 (с, ЗН, OCHj); 3,93 (с, ЗН, ОСНз); 7,2 (шс, 1Н, NH); 7 (с, 1Н, Н -индола).

Примеры 155-157. Аналогично примеру 82 на основе соответствующих спиртов получают сложные эфиры формулы (X) (табл. 20). I

Т а б л и ц а 20

1,9 - 2,3 (м, 2Н, ); 3,7 - 4,1 (м, 4Н, Ш ); 5,2 5.4(м, 1Н, СИ.О)

(мае./об.) гидроокисью натрия, водой и рассолом, сушат (MRS04) и испаряют с получением 0,96 г (66%) метилового эфира (2-циклопентш1-2-фенилаце- тамидо)индол-1-Ш1метил)-3-метоксибен- зойной кислоты в виде светло-коричневого вещества.

ПМР: 0,9 - 1,8 (гам, 8Н, (CHj))j 2,6 (м, 1Н, СНСНО); 3,86 (с, ЗН, OCHj); 3,9 (с, ЗН, ОСН.; 5,2 (с, 2Н, ЫСНг); 6,5 (д, 1Н, Н -индола); 6,6 (д, 1Н, м-МеОС Н }; 6,8 (дд, 1Н, Н 39

индола), 7 t (д, 1H, IP-индола); 8 (шс, 1Н, Н -индола).

Примеры 159-163. Аналогично примеру 158 на основе соответ1591-Циклогексшт-пропил

1601-Метил-1-фе- нилэтил

1611-Фенилцикло- пентил

162Альфа-метокси-- бензил

1631-Циклопентил

Пример 164. Аналогично примеру 147, используя 3-ацетил-6-(Ы-цик- лопентилоксикарбонш1)аминоиндол и метиловый эфир 4-бромметил-З-метокси- бензойной кислоты и карбонат калия вместо гидрида натрия с выходом 78% получают метиловый эфир 4- 3-ацетил- б-(Ы-цИклопентилоксикарбониламино) индол-1-илметил}-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества

ШР:

1,5 2 (шм, аи, (СН-О); 2,5 (с, ЗН, СО, СНз); 3,88 (с, ЗН, ОСИj); 3,94 (с, ЗН, ОСИ з) 5 5,2 (м, 1Н, СП.О)

Исходный индол получают применением способа, аналогичного способу по- лучения индола ГГ в примере 147, но исходя из 6-(N-циклoпeнтилoкcикapбo- ниламино)индола. Лолучают с выходом 31% светло- коричневый порошок.

Частичный ПМРз 1,5-2 (шм, 8Н, (CHj)); 2,5 (с, ЗН, СО.СН,); 5,2 (м, 1Н, СН.О); 7,3 (д, 1Н, Н -индола).

В свою очередь 6-(Н-циклопентилок- сикарбониламино)индол получают с выходом 44% в виде белого вещества в реакции 6-аминоиндола с циклопентил- хлорформатом по методике примера 22.

Частичный ПМР: 1,5-2 (шм, 8Н, - (СНг)4, 5,1 - 5,4 (м, 1Н, СН.О); 6,4 (м, 1Н, НЭ-нндола); 6,5 (шс, 1Н, NH); 7,1 (м, 1Н, Н2-индола).

1595338

40

ствующих кислот формулы Re-CO H получают сложные эфиры формулы (II) (табл. 21).

Таблица 21

0,74-1,3 dm, 5Н, СНгСПз); 1,4-2 (шм, 12Н)

1,65 (с, 6Н, С(СНэ))

1,5 - 2,8 (шм, 9Н, (СН,,)4СН); 6,69 (шм, ,1Н, NH)

Т, (с, ЗН, ОСНз); 4,7 (с, 1Н, СНОСНр,- 8,6 (шс, 1Н, Ш) 0,9 (т, ЗН, ); 1 - 2,1 (шм, 14Н, (СН)СН.СН(СН,г),); 7,1 (шс, 1Н, NH)

,«

5

0

5

0

5

Пример 165. Аналогично примеру 158 с использованием метилового эфира 4-(6-аминоиндолин-1-илметш1)-3- метоксибензойной кислоты и 2-цикло- пентилуксусной кислоты с выходом 26% получают метиловый эфир (2-дик- лопентилацетамцдо) индоилин-1 -илмети; ; - 3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ГМР: 2,3 (шс, ЗН, CHCHJ; 3 (т, 2Н, нз-индолина); 3,4 (т, 2Н, Н -индолина).

Пример 166. Раствор 0,5 г (N-пентилкарбамоил)индола (ЕЕ) в 7 мл Н,Ы-диметш1формамида (ДМФ) добавляют к перемешиваемой взвеси 0,095 г гидрида натрия в 2 МП ДМФ. Через 1 ч прибавляют раствор 0,68 г метилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кислоты в 5 мл ДМФ и перемешивание продолжают 24 ч. После этого в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этклацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат (MgSO) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6x20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 30%-ного (об./об.) этилацетата

мидо)индол-1-ш1метип}-3-метоксибен- Уойной кислоты в виде белого вещества. Частичный raiP 0,96 (т, 6Н, .(); 1,54 (с,9Н, СССПд),); 3,79 (с, 5 33, ОСЛЬ); 3,92 (с, ЗН, ОСНз)|2,89 (с, 2Н, NCHj); 6,35 (д, 1Н, )j 7,63 (д, 1Н, ).

Исходный индол получают в реакции

в гексане. Получают 0,51 г (57%) метилового эфира 3-метокси-4-Г5-(К-пен- тилкарбамоил)индол-1-илметил Jбeнзoй- ной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный Ж1Р: 0,9 (т, ЗН, (CH,)4CHj); 1,2 - 1,8 (шм, 6Н,

CH.(CHj)j 3,3-3,6 (м, 2Н, (CHJ-CHJ;40

3,87 (с, ЗН, ОСИз); 3,9 (с, ЗН, OCHj);, 6-(2-этилгексанамидо)-3-формиливдола 54 ( 2Н NCR ) трет-бутилового эфира 4-бромметил. Исходное соединение ЕЕ получают. 3-метоксибензойной кислоты способом, следующим способом.аналогичным способу приведенному в

Раствор 0,5 г индол-5-карбоновой примере 147. Выход 77%, белое веще- кислоты и 0,54 г 1,1 -карбонилдиимида-}5 зола в 10 мл хлористого метилена кипятят 30 мин, после чего добавляют раствор 0,3 г пентиламина в 2.мл хлористого метилена и кипячение продол- жают еще 30 мин. Реакционную смесь 20 разбавляют хлороформом, промывают по-J следовательно 10%-ной (об./об.) соля-.- ной кислотой, водой и рассолом, сушат (МеЗОд) и испаряют с получением 0,51 г (71%) 5-(Н-пентилкарбамоил)индола в -25 гидроокиси калия. Полученный раствор

гидрируют в присутствии 0,02 г

Частичный ПМР: 0,96 (т, 6Н, ( ) )j 1,57 (с, 9Н, С(СНэ)5); 3,92 (с, ЗН, ОСН,); 5,34 (с, 2Н, NCH); 9,92 (с, 1Н, СО..Н),

Пример 16.9. К взвеси 0,075 г 4-СЗ-(2-метоксикарбонйлвинил)-6-(2- этилгексанамидо)ИНДол-1-илметилJ-3- метоксибензойной кислоты в 5 мл метанола добавляют 25 мкл 6М раствора

виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СНз(СН2)4); 1.2 - 1,9 (шм, 8Н, CHj .CHj)); 6,2 (шс, 1Н, Н -индола); 6,6 (м, 2Н, Н -индола); 8,6 (шс, 1Н, NH).

Пример 167. Аналогично примеру 147 с использованием З-бутирил-6- циклопентилацетамидоиндола с выходом

30

10%-ного (мае./мае.) палладия на угле под давлением водорода 3,45 бар. Затем фильтрованием через диатомовую землю удаляют катализатор, а фильтрат подкисляют 10%-ной (мае./об.) соляной кислотой. Вьшавший осадок собирают фильтрованием и перекристаллизо- вывают из смеси этилацетат - гексан

циклопентилацетамидоиндола с вылидом/о о, / Го /-о

77% получают метиловьй эфир 4-СЗ-бу-; 35 ,6 мг (2 %) 4-L3-(2. .т 1 -ат-1р;л-|Ш.гггЧ ГИП I-h-( .КСЯН -

тир Ш1-6-(циклопентилацетамид)ИНДОЛ-1- илметил Д-З-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ПМР: 0,94 (т, ЗН,

40

); 2,26 (шс, ЗН, СНСН ,р; 2,79 (т, 2Н, СОСН); 3,83 (с, ЗН, ОСН д); 3,97 (с, ЗН, ОСНз); 5,42 (с, 2Н, NCH); 6,89 (д, 1Н, M-MeO-C H); 7,24

метоксикарбонилэтил)-6-(2-этилгексан- амидо)ИНДол-1-илметил j-3-метоксибен- зойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 189 - 190 С.

Вычислено, %: С 66,14; Н 7,27; N 5,31.

И/).

Найдено, %: С 85,92; Н 7,05;

(дц, 1Н, н -индола); 9,81 (с, iH, NH) . N4,93.

Пример 168. Раствор 1,54 г 45 трет-бутилового эфира (2-этш1- гексанамидо)-3-формилиндол-1-илметил J- 3-метоксибензойной кислоты и 2,24 г метилового эфира (трифенилфосфарани- лиден)уксусной кислоты в 30 мл дио- 50 ксана кипятят 2 дн. Зат.ем растворитель испаряют, а остаток очищают вы- теснительной хроматографией на колонг вещества.Ггн I

ке (6x20 см), заполненной силикаге- ЛПн oS) 3 9 (с II ОСн7- лем, с применением для вь:мывания 55 ; Ц If, . p-i Пример 170. Аналогично примеру 158 на основе метилового эфира 4-(6-амино-5-броминдол-1-илметил)бензойной кислоты (ЖЖ) и циклопентилук- сусной кислоты получают (60%) метиловый эфир 4-(5-бром-6-циклопентилацет- амидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого

20%-ного (об./об.) гексана в этил- ацетате. Получают 1,69 г (99%) трет- бутилового эфира (2-метоксикар- бонилэтилиденил)-6-(2 -этилгексана-

дола); 7,1 (д, IH, Н -индола); 7,7 (т, 1Н, Н); 7,8 (с, 1Н, Н -индола); 8,5 (шс, 1Н, Н -индола).

42

8

мидо)индол-1-ш1метип}-3-метоксибен- Уойной кислоты в виде белого вещества. Частичный raiP 0,96 (т, 6Н, .(); 1,54 (с,9Н, СССПд),); 3,79 (с, 33, ОСЛЬ); 3,92 (с, ЗН, ОСНз)|2,89 (с, 2Н, NCHj); 6,35 (д, 1Н, )j 7,63 (д, 1Н, ).

Исходный индол получают в реакции

40

примере 147. Выход 77%, белое веще- гидроокиси калия. Полученный раствор

Частичный ПМР: 0,96 (т, 6Н, ( ) )j 1,57 (с, 9Н, С(СНэ)5); 3,92 (с, ЗН, ОСН,); 5,34 (с, 2Н, NCH); 9,92 (с, 1Н, СО..Н),

Пример 16.9. К взвеси 0,075 г 4-СЗ-(2-метоксикарбонйлвинил)-6-(2- этилгексанамидо)ИНДол-1-илметилJ-3- метоксибензойной кислоты в 5 мл метанола добавляют 25 мкл 6М раствора

0

10%-ного (мае./мае.) палладия на угле под давлением водорода 3,45 бар. Затем фильтрованием через диатомовую землю удаляют катализатор, а фильтрат подкисляют 10%-ной (мае./об.) соляной кислотой. Вьшавший осадок собирают фильтрованием и перекристаллизо- вывают из смеси этилацетат - гексан

, / Го /-о

N4,93.

вещества.Ггн I

Пример 170. Аналогично примеру 158 на основе метилового эфира 4-(6-амино-5-броминдол-1-илметил)бензойной кислоты (ЖЖ) и циклопентилук- сусной кислоты получают (60%) метиловый эфир 4-(5-бром-6-циклопентилацет- амидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого

ЛПн oS) 3 9 (с II ОСн7 ; Ц If, . p-i

дола); 7,1 (д, IH, Н -индола); 7,7 (т, 1Н, Н); 7,8 (с, 1Н, Н -индола); 8,5 (шс, 1Н, Н -индола).

Исходный броминдол ЖЖ получают следующим способом.

Раствор 1,21 г 5-бром-6-нитроиндо- лина и г хлораншиш и 30 мл ксилола кипятят 4,5 ч Полученную темную смесь фильтруют, фильтрат дважды промывают 10%-ным (обо/об.) раствором гидроокиси натрия, затем водой и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6x18 см), заполненной силикагелем, используя для вымывания 20%-ный (об./об.) гексан в хлористом метилене, с получением 0,68 г (57%) 5-бром-6-нитроиндола в виде желтого вещества.

ПНР: 6,6 (шм, 1Н, НЗ)5 ,5 (дд, 1Н, Н2); 7,9 (с, 1Н, Н); 8,1 (т, 1Н, Н); 8,6 (щ, 1Н, Ш)„

По методике примера V З-бром-6-нит- роиндол вводят в реакцию с метил:овым эфиром 4-бромметил-З-метоксибензой- ной кислоты с получением (65%) м:ети- лового эфира 4-(5-бром-6-нитроиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (33) в виде ярко-желтого вещества.

Частичный ПНР: 3,89 (с, ЗН, ОСН); 3,94 (с, ЗН, OCHj) 5,35 (с, 2Н, NCllj) ;

10

Исходный карбамоилиндол получен способом, аналогичным способу, приве денному для получения исходного индо ла в примере 166, используя изобутил амин вместо пентиламина (получают с выходом 78% в виде белой пены).

Я1-1Р: 0,95 (с, ЗН, СНзСН); 1,03 (с ЗН, CHjCH); 3,32 (т, 2Н, СИСИ,); 6,23 (шс, 1Н, И); 6,57 (м, IH нз-ин дола ); 8,06 (шс, 1Н, Н -индола); 8,7 (шс, 1Н, NH).

Пример 172. Аналогично примеру 166 с использованием 6-Ы-(циклопен

тш1метил)карбамош1индола (ИИ) с выходом 37% получают метиловый эфир 3-ме- тркси-4-(6-(циклопентил) карбамоилиндол-1-илметшт бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

20 ПМР: 1,41 - 1,79 (м, ЗН, (СИ.)J; 3,39 (т, 2Н, ); 3,88 (с, ЗН, ОСН.,); 3,92 (с, ЗН,.ОСНз); 4,24 (с, 2Н, NCHj); 6,18 (т, 1Н, СНгШ); 6,62 (д, 1Н, Нз-индола); 6,72 (д, 1Н,

25 м-СНзО-С Нр; 7,91 (с, 1Н, Н -индола) Исходный индол ИИ получают следующим способом.

Раствор 4,46 г метилового эфира 4-метш1-3-нитробензойной кислоты в

6,53 (дд,. 1Н, нз-индола); 7,38 (д, 2 ФА обрабатывают 8,18 г диметилацеталя диметилформамида и затем нагревают 2 ч при . После испарения ДМФА остаток промывают эфиром с получением 5,58 г (98%) метилового 35 эфира 4-2-(Е)-К,Н-диметиламиновинил- 3-нитробензойной кислоты (КК) в виде красного порощка.

Н -индола); 7,89 (с, 1Н, Н -индола); 8,03 (щм, 1Н, Н -индола).

Раствор 0,66 г соединения 33 в 100 мл 10%-ной (об./об.) уксусной кислоты в этиJtaцeтaтe гидрируют в присутствии 0,1 г 5%-ной (мае./мае.) платины на угле под давлением водорода 2,76 бар в течение 4 ч. Катализатор отфильтровьгаают через диатомовую землю, а фильтрат последовательно про-40 мывают ЮМ раствором гидроокиси натрия, водой и рассолом, сушат () и испаряют с получением 0,61 г соединения ЖЖ в виде масла.

ПМР: 2,98 (с, 6Н, N(CH)j); 5,9 (д, Ш, CHN); 7,14 (д,1И, CH-CHN); 7,45 (д, 1Н, Н -фенила); 7,9 (дд, 1Н, Н -фенила); 8,47 (д, 1Н, Н -фенила).

Раствор 5,58 г соединения КК гидрируют в 100 мл ТГФ под давлением

Раствор 5,58 г соединения КК рируют в 100 мл ТГФ под давление

Частичный ПМР: 6,37 (дд, 1Н, НЗ-ин-45 водорода 3,45 бар в присутствии

дола); 6,59 (с, 1Н, Н -индола); 6,93 (д, 1Н, Н -индола); 7,69 (с, 1Н, Н - индола)о

Пример 171. Аналогично примеру 166 с использованием 5-К-(2-ме- тилпропил)карбамоилиндол с выходом 4% получают метиловый эфир (2- метилпропил)-карбамоилиндол-1-илметилД 3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: 1 (д, 6Н, (СН5)СН); 3,31 (т, 2Н, СНСНО; 3,88 (с, ЗН, ОСН з); 3,34 (с, ЗН, ОСН); 5,36 (с, 2Н, NCHj); 5,14 (шс, 1Н, NH).,

10%-ного (мае./маео) палладия на в течение 35 мин. Затем катализа удаляют фильтрованием через диат вую землю, а фильтрат испаряют.

50 ток растворяют в этилацетате и п ченный раствор последовательно про вают 10%-ной (об./об.) соляной к той, водой и рассолом, сушат (Mg и испаряют с получением 3,32 г (

55 метилового эфира индол-6-карбоно кислоты в виде белого вещества.

ПМР: 3,92 (с, ЗН, ОСН j); 6,57 1Н, Нз-индола); 7,32 (т, 1Н, ); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,8

0

Исходный карбамоилиндол получен способом, аналогичным способу, приведенному для получения исходного индола в примере 166, используя изобутил- амин вместо пентиламина (получают с выходом 78% в виде белой пены).

Я1-1Р: 0,95 (с, ЗН, СНзСН); 1,03 (с, ЗН, CHjCH); 3,32 (т, 2Н, СИСИ,); 6,23 (шс, 1Н, И); 6,57 (м, IH нз-индола ); 8,06 (шс, 1Н, Н -индола); 8,73 (шс, 1Н, NH).

Пример 172. Аналогично примеру 166 с использованием 6-Ы-(циклопен тш1метил)карбамош1индола (ИИ) с выходом 37% получают метиловый эфир 3-ме- тркси-4-(6-(циклопентил) карбамоилиндол-1-илметшт бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

0 ПМР: 1,41 - 1,79 (м, ЗН, (СИ.)J; 3,39 (т, 2Н, ); 3,88 (с, ЗН, ОСН.,); 3,92 (с, ЗН,.ОСНз); 4,24 (с, 2Н, NCHj); 6,18 (т, 1Н, СНгШ); 6,62 (д, 1Н, Нз-индола); 6,72 (д, 1Н,

5 м-СНзО-С Нр; 7,91 (с, 1Н, Н -индола). Исходный индол ИИ получают следующим способом.

Раствор 4,46 г метилового эфира 4-метш1-3-нитробензойной кислоты в

ПМР: 2,98 (с, 6Н, N(CH)j); 5,9 (д, Ш, CHN); 7,14 (д,1И, CH-CHN); 7,45 (д, 1Н, Н -фенила); 7,9 (дд, 1Н, Н -фенила); 8,47 (д, 1Н, Н -фенила).

Раствор 5,58 г соединения КК гидрируют в 100 мл ТГФ под давлением

водорода 3,45 бар в присутствии

10%-ного (мае./маео) палладия на угле в течение 35 мин. Затем катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, а фильтрат испаряют. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор последовательно промывают 10%-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgSO и испаряют с получением 3,32 г (85%)

метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в виде белого вещества.

ПМР: 3,92 (с, ЗН, ОСН j); 6,57 (м, 1Н, Нз-индола); 7,32 (т, 1Н, Н индола); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,87

(дд, 1Н, Н -индола)| 8,16 (шс, 1Н, Н -индола).

Раствор 3,32 г метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в 48 мл ТГФ и 48 мл метанола переме1гшвают 2ч при с раствором 4,78 г моногид-- рата гидроокиси лития в 19 мл воды. Растворитель испаряют, остаток растворяют в воде. Полученный щелочной раствор медленно подкисляют (НС1), образуюпщйся осадок собирают с получением 2,8 г (92%) индол-6-карбоновой кислоты в виде коричневого порошка.

ПМР: 6,51 (м, 1Н, нз-индола); 8,04 (м, 1Н, Н -индола); 11,43 (шс,- 1Н, NH); 12,42 (шс, 1Н, ОН).

По методике получения индола ЖЖ в примере 166 индол-6-карбоновую кислоту вводят в реакцию с 1-циклопентил- метиламином и с выходом 42% получают 6-N- (цикйопентилкарбамоилиндол (ИИ) в виде бледно-розового порошка.

ПМР: 3,13 (д, 2Н, СН.); 6,46 (д, 1Н, нэ-индола); 7,91 (д, 1Н, индола); 8,29 (т, 1Н, ).

Пример 173.. Аналогично примеру 31 с использованием в качестве алкилирующего вещества метилового эфира 7-(промметил)бензо(в)фуран-4- карбоновой кислоты (I M) с выходом 23% получают метиловый эфир 6-Сб-(2-этил- гексанамидо)индол-1-илметил 7бензо(в) фуран-4-карбоновой кислоты, т.пл. 164-167 С.

Частичный ЯМР (250 МГц, а -ДМСО): 0,84 (2т, 6Н, 2хСНз); 1-1,6 (м, 8Н); 2,25 (м, 1Н, СНСО); 3,89 (с, ЗН, ОСНэ); 5,75 (с, 2Н, CH,j).

Исходный продукт 1-1М получают еле- дующим способом.

Смесь 3,46 г карбоната калия, 3,32 г метилового эфира З-гидрокси-4- метилбензойной кислоты и 2,16 мл бромистого аллила в 80 мл ацетона кипя-: тят 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют, фильтрованный пирог промывают ацетоном, промывные растворы объединяют с фильтратом и испаряют с получением 3,85 г (93%) метилового эфира З-аллил окси-4-метилбензойной кислоты в виде прозрачного масла.

Частичный ПМР: 2,3 (с, ЗН, С-СНд); 3,9 (с, ЗН, ОСН); 4,6 (м, 2Н, О.СН.

1,2 г полученного 3-аллилоксипро- изводного нагревают в атмосфере азота 5 ч при . Охлаждают и очищают вытеснительной хроматографией на ко-. лонке диаметром 5 см, заполненной силикагелем, используя для вымьшания смесь гексана с этилацетатом (92,8 обУ /об.) с получением 0,79 г (66%) метилового эфира 2-аллил-3-гидрокси-4-ме- тилбензойной кислоты в В1аде белого вещества, т.пл. 53-56 С, имеющего удовлетворительный Ш 1Р-спектр.

Смесь озона с кислородом пробуль- кивают через раствор 0,78 г полученного 2-аллилпроизводного и 25 мл метанола при -78 С в течение 10 мин. Из реакционной смеси вымывают озон пропусканием в течение 2 мин через раствор азота, после чего прибавляют 1,5 мл диметилсульфида и температуру повышают до комнатной. Через 3 ч растворитель испаряют, остаточное масло очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной сштикагелем, используя для вымывания смесь этилацетата с гексаном (40:60) с получением 0,33 г (42%) метилового эфира 2-гидрокси-7-метил-2,3 дигидробенз(в)фуран-4-карбоновой кислоты в виде белого вещества, т.пл. 112-115°С, имеющего удовлетворительный ПМР-спектр.

0,5 г полученного бенз(в)фурана растворяют в 10 мл толуола и к полученному раствору добавляют 3 мг п-то- луолсульфокислоты, после чего смесь кипятят 6 ч. Охлажденную смесь разбавляют эфиром и последовательно промывают насьпценным раствором, бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат, растворитель испаряют с получением 0,43 г (94%) метилового эфира 7-ме- телбенз(в)фуран-4-карбоновой кислоты в вроде бесцветного .масла.

ПМР: 2,58 (с, ЗН, С .CFf); 3,96 (с, ЗН, OCHg); 7,Г(д, ,7 Гц, 1Н, Н); ,7,35 (д, ,1 Гц); 7,9 (д, ,7 Гц) 1Н, Н5),

Смесь 0,42 г полученного сложного эфира 0,409 г N-бромсукцинимида и 6мг перекиси бензоила в 20 мл четьфех- хлористого углерода кипятят при перемешивании 3 ч при инфракрасном облучении. Охлажденную смесь концентрируют в вакууме, остаток очшцают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной сили- кагелем, используя для вымывания смесь эфира с гексаном (2,5:97,5) с получением метилового эфира 7-(бром- метил)бенз(в)фуран-4-карбоновой кис-j лоты (мм) в виде твердого вещества, перекристаллизацией которого из гексана при -20 С получают 0,27 г (47%) бледно-желтого вещества, т.пл. 73- , имеющего удовлетворительный ПМР-спектр.

Частичный ПМР: 5,2 (с, 3,78 (с, 3R, ОСНР; 2 (м, 1Н,

Вычислено, %: С 68,90J Н 6,36; N 6,35.

Сг5Н25С1МгОз. Найдено, %: С 67,85; Н 6,94; N 5,62.

2Н, CHjN); 3,85 СН.СО).

Используемью исходные бромбензиль- ные производные получают аналогично примеру 1:

для примера 174 - метиловый эфир 3-бромметш1-2-метоксибензойной кислоты, выход 72%, масло, miP 3,9 (с, ЗН, ОСНз); 4 (с, ЗН, ОСЕ) 4,5 (с, 2Н, СН.Вг); 7,07 - 7,8 (м, ЗН)} получен бромированием метилового эфира

2-метокси-3-метш1бензойной кислоты,

«

который получен в виде масла с выходом 87% этерификацией соответствующей кислоты;

для примера 175 - метиловый эфир 5-бромметил-2-метоксибензойной кислоты, выход 47%, белое вещество,,т.пл. 78-79 С, получен бромированием метилового эфира 2-метокси-5-метилбензой- ной кислоты, который получен в виде масла зтерификацией соответствующей кислоты;

для примера 176 - метиловый эфир 4-бромметил-2-мвтоксибензойной кислоты получен в виде масла бромированием метилового эфира 2-метокси-4-ме- тилбензойной кислоты, который получен в виде масла этерификацией соответствующей кислоты;

для примера 177 - метиловый эфир 4-бромметш1-3-хлор-бензойной кислоты получен в виде масла бромированием метилового эфира З-хлор-4-метилбен- зойной кислоты;

для примера 178 - метиловый эфир 4-бромметил-З,5-диметоксибензойной

Примеры 174-179. Аналогично примеру 91 на основе соответствующих бромбензильных производных получают сложные эфиры формулы (XI), (К,СНэ) (табл. 22). Т а б л и q а 22

2Н, CHjN); 3,85 (с, ЗН, ОС%); СН.СО).

кислоты получен бромированием N-бромсукцинамидом по методике примера 173 метилового эфира 3,5-диметокси-5- метилбензойной кислоты, выход 85%, т .пло 117-118°С, перекристаллизован из смеси фирпетролейного эфира . (т.кип. 40 - 60°С), причем метиловый эфир 3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты получен кипячением 16 ч в ацетоне 3,5-дигидрокси-4-метилбензой- ной кислоты с диметилсульфатом, выход 71%, т.пл. 98-99 С;

для примера 179 - метиловый эфир 4-бромметил-З-метилбензойной кислоты получен следующим способом: 1,36 г трифенилфосфина добавляют порциями в течение 35 мин при к раствору 722 мг метилового эфира 4-гидроксиме- тил-3-метилбензойной кислоты и г четьфехбромистого углерода в 10 мл хлористого метилена. Через 40 мин дополнительно добавляют к перемешиваемой смеси 118 мг трифенилфосфина. Спустя еще 30 мин реакционную смесь абсорбируют силикагелем и раствори- тель испаряют. Остаток наносят на верхнюю часть колонки, заполненной силикагелем, после чего ведут хрома- тографирование, используя для вымывания смесь гексана с хлористым метиле- ном (60:40). Получают 0,914 г (94%) метилового эфира 4-бромметил-З-метилбензойной кислоты в виде масла.

Частичный luiP: 2,45 (с, ЗН, CHJ; 3,9 (с, ЗН, ОСНз); 4,5 (с, 2Н, СНаВг).

10

15

Пример 180. Аналогично примеру 23 получают сложный эфир формулы (11) - этиловый эфир 6-Сб-(2-этил- гексанамидо)индол-1-ил -4-(Е)-гекса- новой кислоты в реакции этилового эфира 6-бром-(Е)-гексановой кислоты с 6-(2-этилгексанамидо)индолом. Выход 40, белое вещество, т.пл. 65-66 С после очистки вытеснительной хроматографией из силикагеля с применением для вымывания смеси этилацетата с толуолом (1:20).

Пример 181. Аналогично примеру 23 получают метиловый эфир 4-fl-C6- (2-циклопентилацетамидо)индол-1-ил } бензойной кислоты в виде белого вещества с выходом 30% в реакции метилового эфира 4-(1-бромэтил)бензойной кислоты с 6-(2-этилгексанамидо)индо- лом.

Частичный ПМР (): 1,88 (д, ЗН, СНз); 3,81 (с, ЗН, ОСНд); 5,75 (к, 1Н, ОН).

Метиловьп эфир 4-(1-брЬмэтил)бензойной кислоты получают следующим способом.

2М раствор соляной кислоты в метаноле добавляют порциями к перемешиваемой суспензии 3,6 г метилового эфира 30 4-ацетилбеЯзойной кислоты (получен в виде твердого вещества, т.пл. 90-92 С, обычной этерификацией соответствующей

20

25

цианоборгидрида натрия и красную окраску восстанавливают добавлением 2М метанольного раствора соляной кислоты. Через 1 ч после окончательного добавления реактивов растворитель . испаряют, остаток растворяют в воде и полученный раствор экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают ( и испаряют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя для вы- мьшания смесь эфира с хлороформом (3:97) с получением 2,9 г (80%) метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил)бензой- Hofi кислоты.

Частичный ПМРS 1,5 (д, ЗН, СНз); 3,91 (с, ЗН, ОСНэ)| 4,94 (к, 1Н, QIJOH),

Раствор 1,47 г метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил)бензойной кислоты и 3,61 г четырехбромистого углерода в 25 мл хлористого метилена обрабаты-,. вают 2,1 т трифенилфосфина, Через 1 ч растворитель испаряютs а остаток очищают хроматографией на силикагеле используя для вымывания смесь хлорис того метилена с гексаном, с получением 1,52 г (67%) метилового эфира 4-(1- бромэтил)бензойной кислоты в виде масла.

ЧастичньпЧ ПМР: 2,04 (д, ЗН, СИ,); 3,91 (с, ЗН, ОСНэ); 5,1 (к, 1Н, СИВг).

Примеры 182-190. Аналогично

кислоты) и 1,4 г цианоборгидрида натрия в метаноле в присутствии единично-35 примеру 34 гидролизом соответствукщих го кристалла метилоранжа - индикатор метиловых эфиров могут быть получены для получения красной окраски. Через карбоновые кислоты формулы (VI), дан- 4 ч дополнительно добавляют 173 мг ные которьйс приведены в табл. 23.

Из К(-)-2-фенилмасляной кислоты. V(3 3(+)-2-фенилмасляной кислоты.

0

5

30

0

5

цианоборгидрида натрия и красную окраску восстанавливают добавлением 2М метанольного раствора соляной кислоты. Через 1 ч после окончательного добавления реактивов растворитель . испаряют, остаток растворяют в воде и полученный раствор экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают ( и испаряют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя для вы- мьшания смесь эфира с хлороформом (3:97) с получением 2,9 г (80%) метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил)бензой- Hofi кислоты.

Частичный ПМРS 1,5 (д, ЗН, СНз); 3,91 (с, ЗН, ОСНэ)| 4,94 (к, 1Н, QIJOH),

Раствор 1,47 г метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил)бензойной кислоты и 3,61 г четырехбромистого углерода в 25 мл хлористого метилена обрабаты-,. вают 2,1 т трифенилфосфина, Через 1 ч растворитель испаряютs а остаток очищают хроматографией на силикагеле используя для вымывания смесь хлорис того метилена с гексаном, с получением 1,52 г (67%) метилового эфира 4-(1- бромэтил)бензойной кислоты в виде масла.

ЧастичньпЧ ПМР: 2,04 (д, ЗН, СИ,); 3,91 (с, ЗН, ОСНэ); 5,1 (к, 1Н, СИВг).

Примеры 182-190. Аналогично

35 примеру 34 гидролизом соответствукщих метиловых эфиров могут быть получены карбоновые кислоты формулы (VI), дан- ные которьйс приведены в табл. 23.

51

Примеры 191-198. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфироа получают карбоReX.C(X:NH

В1еделен в виде частичного гидрата.

i

П РИМ еры 199-204., Аналогично новые кислоты формулы (XVI) (R н примеру 34 гидролизом соответствую- данные которых приведены в тйбл 25 щих метиловы эфиров получают карбо-irfon. гэ.

35

4

Примеры 205-211. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают следующие

1595338

52

новые кислоты формулы (XV) (), данные которых приведены в табл. 24,

Т а бл и ца 24

(XV)

новые кислоты формулы (XVI) данные которых приведены в т

35

Т а б л и ц а 25

карбоновые кислоты формулы (I) (в при - мере 211 используют этиловьй эфир):

4- Сб-(2-цкклoпeнтилaцeтaмидo)индo- лин-1-илмeтил J-3-метоксибензойная кислота, выход 14%, т.пл, 212-213 С (пример 205);

4-С5-(К-изобутил)карбямоилиндол-1- илметил -3-метоксибензойной кислоты, выход 32%, т.пл. 157-158 С (полугидрат) (пример 206);

(Г}-циклопентилметил)карбамо- илиндол-1-илметш }-3-метоксибензойная кислота, выход 50%, т.пл. 245-246 С (пример 207);

(N-пентил)карбамоилиндол-1-ил- метил J-3-метоксибензойная кислота, выход 86%, т.пл. 142 - (пример 208);

(2-циклопентилацетамидо)- индол-1-ил 2-этилV-бензойная кислота,, выход 56%, Г.Ш1. 216-217, (при- мер 209);

7-Сб-(2-этилгексанамидо)индол-1-ил- метил бенз(в)-фуран-4-карбоновая кис- лота, выход 60%, т.пл. 249-251 С (пример 210);

6-Сб-(2-этилгексанамидо)индол-1- ил -4-(Е)-гексеновая кислота, выход 89%, т.пл. 113 - 114°С (пример 211).

Прим ер 212. Аналогично примеру 82 с использованием циклопентан- тиола и трёт-бутилового эфира 4-(6- аминоиндол-1 -илметил) -3- метоксибен- зойной кислоты с выходом 38% получают в виде белой пены трет-бутиловый эфир 4-Сб-(1щклопентилтиокарбонил) аминоиндол-1 -илмети.11 J-3-метоксибен- зойной кислоты.

Частичньй ПМР: 1,5 (с, 9Н С(СПу); 1,6 (м, 6Н, (СН2)з)5 2 (м, 2Н,-СН2-); 3,6 (ш. 1Н, CHS); 3,9 (с, ЗН, 5,3 (с, 2Н, NCH); 6,4 (д, 1Н, Н з-ин- дола); 6,6 (м, 4Н, ароматические Н); 7 (д, 1Н, ароматические Н); 7,3 - 7,4 (м, 4Н, ароматические Н); 7,6 (шс, 1Н, Н -индола); 10 (ш.с, 1Н, NH) .

П р и м е р 213. Аналогично примеру 145 на основе соответствующего трет-бутилового эфира получают (циклопентилимолкарбонил)аминоиндол-1- илметил -3-метоксибензойную кислоту, выход 68%, т.пл. 228-230°С (разл.).

Пример 214. Аналогично примеру 145 на основе соответствующего 4- 3-(2-метоксикарбонилвинил)-6-(2-этил- гексанамидо)индол-1-илметил }-3-мето- ксибензойную кислоту, выход 54%, т.пл. 242-243 С.

Пример 215. 99 мг гидрида натрия (50 мае./мае., дисперсия в минеральном масле) дважды промьгаают гек- саном и суспендируют в 1 мл сухого даФА. К перемешиваемой суспензии прибавляют 355 мг бензолсульфонамида в 1 мл ДМФА, после чего смесь перемешивают 1 ч до прекращения вскипания Затем добавляют раствор 4-Сб-(2-этилгексанамидо) индол- 1 -илметил J-3-мето- ксибензойный- М,1 }-дифенилкарбаминово- го ангидрида в 0,5 мл ,Т1 №А. Смесь перемешивают еще 1 ч и затем выпивают в 20 мл воды. Водную смесь подкисляют до рН 6 добавлением уксусной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промьшают водой и насыщенным рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией, используя для вытеснения 8%-ный (об./об.) этилацетат в толуоле, содержащий 1% (об./об;) уксусной кислоты, после чего перекрис- таллизовывают из смеси этилацетата с петролейным эфиром (т.кип. 60 - ) с получением 130 мг (57%) Ы-(4-Сб-(2- этилгексанамидо)индол-1-илметил -3- метоксибензоил |-бенсульфонам1-ща в виде белого вещества, т.пл. 216,5- .

Вычислено, %: С 66,29; Н 6,28; N 7,48.

C3,,0,.

Найдено, %: С 66,14; Н 6,34; N 7,13.

Исходный дифенилкарбаминовый ангидрид получают следуюидим способом.

Раствор 3,1 г 4-Сб-(2-этш1гексан амндо)индол-1-илметил J-3-метоксибен- зойной кислоты и 1 нп триатиламина в 30 мл метанола обрабатьгоают раствором 2,5 г Ы,Ы-дифенилкарбамоилпириди- нийхлорида в 30 мл метанола. Вьтавший осадок собирают фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме с получением 3,54 г (79%) 4-1б-(2-этилгексанамидо) индол- 1 -илметил J-3-метб- ксибензойный-М,Ы-дифенилкарбаминово- го ангидрида в виде белого вещества, т.пл. 159-1б2°С.

Вычислено, %: С 73,88; Н 6,36; N 6,8.

Сз НззМзО.

Найдено, %: С 73,77; Н 6,37; N 6,67.

Пример 216. Аналогично примеру 215 получают Н-{4- б-(циклопенткл- оксикарбонил ) аминоиндол.-1 -илметил -3- метоксибензоилjбeнзoлcyльфoнaмид, вы- ход 34%, т.пл. 186-188 С (полугидрат)

Прим ер 217. Аналогично примеру 215 получают (2-фе.нил-- бутанамидо)индол-1-илметилJ-3-мето- кcибeнзoшIj бензолсульфонамид, выход 41%, т.пл. 214 - 216 С (моногидрат).

Исходные N,N-дифенилкарбаминовые ангидриды полу1ают из соответствующих бензойных кислот формулы (I.) способом, аналогичным способу по примеру 215.

Примеры 218- 220. Анало-.. гично примеру 215 на основе соответствующих арилсульфонамидов получают следующие соединения:

6-(2-зтилгексанамидо)индол- 1-илметил J-3-метоксибензошт |метан- сульфонамид, выход 55%, т.пл. 214- 215,54 (пример 218);

М-{4- 6-(2-этилгексанамидо)индол- 1-илметил }-3-метоксибензоил }-н-толу- олсульАонамид,, выход 48%, т.пл. 228- 229 С (пример 219);

(2-этилгексанамидо)индол- 1-илметил -3-метоксибензоилj-0-толу- олсульфонимид, выход 27%, т.пл. 221- (пример 220).

П р и м е р 221. 48 мг гидрида нат рия (50 мас.% /мае., суспензия в минеральном, масле) дважды промывают петролейным эфиром (т.кип. 40 - ) и суспендируют в 2 мл сухого диметил- .формамида. Реакционный сосуд промывают азотом, после чего добавляют 188мг бензолсульфонамида. Смесь перемешивают 30 мин до прекращения вскипания, после чего прибавляют раствор 260 мг З-метокси-4-Сб-(2-фенш1бутанамидо)ин- дазол-1-илметил 3-бензойный-Ы,М-дифе- нилкарбаминового ангидрида в 1 мл диметштформамида и перемешивают 30 мин о Затем реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и последова тельно промывают 5 мл 1М соляной кислоты, 5 мл воды (дважды) и 5 мл насыщенного рассола, сушат () и испаряют. Полученный остаток очищают вЫ теснительной хроматографией, используя для вымьшания 30%-ный (об./об.), зтилацетат в толуоле, содержащий 1% (об./об.) уксусной кислоты, с получением твердого вещества, перекристаллизацией которого из смеси этилацетата с петролейным эфиром (т.кип. 60 - ) получают 161 мг (69%) N-( (2-фенилбутенамидо)индазол-1-нлметил 3-метоксибензоил бенэолсульфонамида в виде белого вещества, т.пл. 140 - 14ГС.

Вычислено, %: С 65,95; Н 5,19; N 9,61.

Cj2H3oN,0.

Найдено, %: С 65,94; Н 5,18; N 9,13.

Исходньм К,Н- дифенилкарбаминовый ангидрид получают следующим способом. Смесь 177 мг 3-метокси-4-Г6-(2-фе- Q нилбутанамидо)индазол-1-илметилЗбен- зойной кислоты, 2,5 мл метанола и 0,4 мл Ш раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 143 мг Ы,Н-дифе- нилкарбамоилпиридинийхлорида в 0,8 мл 5 метанола. Полученную смесь перемешивают 20 мин и разбавляют 30 мл этил- ацетата. Затем смесь промывают 5 мл воды, 5 мл рассола, сушат (MgSO,,) и испаряют с получением 260 мг смешан- 0 ного ангидрида З-метокси-4 Сб-(2-фег нилбутанамидо)индазол-1-илметил -бен- зойной кислоты и К,Ы-дифенилкарбами- новой кислоты практически чистого по данньм тех (фактор удерживания раве.н 5 0,8 на SiOj, элюент - 50% (об./об.) зтилацетата в толуоле, содержащем 2% уксусной кислоты (желтое масло), который используют без дальнейшей очистки или характеристики.

0 .,

Пример 222. 204 мг (циклопентилоксикарбонил)аминоиндазол-1- илметил -3-метоксибензойной кислоты .добавляют к перемешиваемому раствору 79 мг бензолсульфонамида, 4-диметил- аминопиридина и 96 мг хлоргидрата 1-СЗ-(диметиламино)пропил -3-этил- карбодиимида в 5 мл сухого хлористого метилена. Через 15 мин смесь стано0 вится однородной и ее перемешивают 18 ч, после чего разбавляют 20 мл хлористого метилена и последовательно промьшают ПОР1ДИЯМИ по 20 мл 1М соляной кислотой, водой и насьш енным

5 рассолом. Высушенный раствор (MgSO.) испаряют с получением аморфного вещества, которое кристаллизуют из смеси хлористого метилена, дизтилового- эфира и петролейного эфира (т.кип.

Q 40 - 60°С) с получением 184 мг (67%) Ы-1.(циклопентилоксикарбонил) аминоиндазол-1-илметил }-3-метоксибензо- ил бензолсульфонамида в виде белого вещества, т.пл. 181 - 187.,. - Вьиислено, %: С 61,3; Н 5,25; N 10,21.

CiiHisN.O,.

Найдено, %: С 61,46; Н 5,17; N 10,19.

ReX.CO.

пример 228. Аналогично примеру 222 на основе соответствующей карбоновой кислоты формулы (III) () получают N-- 4-C6-(2-этилгe caнaмидo)индoл-1-илмeтил J-3,5-диме- токсибензоил бензолсульфонамид, вы- ход 39%, т.пл. 220-221,54.

Вычислено, %: С 64,97; Н 6,3; N 7,12.

С.,,0. Найдено, %; N 6,53.

Пример

С 65,19; Н 6,65;

4

ру 222 получают (2-этилгексанТаблица 26

(XVII)

35

40

45

амидо)индол-1-илметил -бензоил бен- зосульфонамид, выход 37%, т.пл. 166 - .

Выислено, %: С 64,49; Н 6,49; N7,52. ,

C eHgjNgO,, 1,5НгО.

Найдено, %: С 64,16; Н 6,03; N 7,8.

Примеры 230-236. Аналогично примеру 215 на основе соответствующих сульфонамидных производных формулы (XVII) (, Re Х 1-этилпентил) получают соединения, данные которых приведены в табл. 27.

Пример 237. Раствор 8,9 г 4- 3-ацетил-6-(циклопентиоксикарбонил) a mHOHHAon-1-HnMeTHnJ-3-MeTOKCH6eH- эойной кислоты, 2,5 г М,М-диметипами- нопиридина, 4 г хлоргидрата и 3,2 г бензолсульфонамида в 100 мл хлористого метилена перемешивают 2А ч, разбавляют этилацетатом последовательно промьгоают разбавленной соляной кисло- той (примерно 2М), водой и рассолом. Органический слой сушат (l-lgSO), растворитель испаряют, остаток очищают перекристаллизацией из смеси метанола, ТГФ и воды с получением 7,5 г (65%) СЗ-ацетил-6- (циклопентилоксикар- бонил)аминоиндол-1-илметил -3-метокси Моногндрат.

Примеры 244-248. Аналогично примеру 237 на основе соответствующих бензойных кислот получают:

(2 циклопентш1ацетамидо)ин долин-1-илметш1}-3-метоксибензош1:)бен золсульфонамид, выход 7%, т.пл. 137- (дигидрат) (пример 244);

(N-циклопентилметилкарба- моил)индол-1-илметил J-3-метоксибензо- ил бензолсульфонамид, выход 63%, т.пл 207-208°С (пример 245);

5- (N-пентилкарбамоил) 1-илметил -3-метоксибензоил бензол

сульфонамид, выход 56%, т.пл. 223- (пример 246).

Н-{5- 6-(М-циклопентилоксикарбо- ниламино)-индол-1-илметил }-2-фуроилI бензолсульфонамид, выход 29%, т.пл. 228-: . (пример 247);

6-(2-этилгексанамидо)Индол-1-, илметил J-2-метоксибензоил бензолсуль- фонамид, выход 71%, т.гш. 134-136 0, (пример 248).

бензоил бензолсульфонамида в виде белого вещества, т.пл. 245-246 С.

Вычислено, %: С 63,14; Н 5,3,- N 7,13.

Сз,Нз2НзО,8.

Найдено, %: С 62,98; Н 5,37;N 6,94.

Примеры 238 - 243. Аналогично примеру 237 на основе соответствующих 4-(индол-1-ил- или индолин-1- илметил)-3-метоксибензойных кислот получают N-бензолсульфонамидные производные формулы (XVII) (Rg фeнил, , за исключением примера 239, где Ra.Cl и примера 243, где (Е)-метокси- карбонилвинил), данные которых приведены в табл. 28. 1

Таблица 28

(разл.)

,ч

0

Пример 249. Аналогично примеру 215 на основе бензолсульфинамида получают (2-этилгексанамидо) индол-1-илметил -3-метоксибензоил} бензолсульфонимид, выход 28%, т.пл. 122 - .

Вычислено, %: С 68,23; Н 6,46; N 7,7.

St

Найдено, %; С 67,71; Н 6,79; N 7,3.

Бензолсульфонамид получают реакцией бензолсульфинилхлорида с аммиаком в зфире при температуре в начале реакции - 78 С, в конце реакции при комнатной температуре, выход 17%, т.пл. 112-115 С.

Пример 250. Аналогично примеру 221 получают (бутоксикар- бонил)аминоиндазол-1-илметил j-3-мето- ксибензоил бензолсульфонамид, выход 35%, т.пл. 153 - .

Вычислено, %: С 60,42; Н 5,25; N 10,44.

C,HjgN,Oi

Найлейо, %: С 60,34; Н 5,16; N 10,52.

П р и м е р -51. Аналогично примеру 158 в реакции метилового эфира 4- (6-аминоинда з ол-1-илметил)-3-метокси- бенэойной кислоты и .-циклопентилук- сусной кислоты получают метиловый эфир

Смесь 1,25 г полученного веществ гидрируют в присутствии 385 мг (5 мае.%/мае.) палладия на карбонат кальция в М МП этштаиетата под дав лением водорода 151 бар в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю Фильтр концентрируют до небольшого объема

CVCHOИ кисли ID1 t . ,-.

4-Гб-и-Цикл6пентилацетамидо)дазол-,о в вакууме и остаток (примерно J мл)

-о .. паойяиггошт ппттпй И ПЙТИОЛеИНЫМ ЭФИР

1-илметил -3-метоксибензойной кислоты, выход 79%, т.пл. 195 - 197,.

Вычислено, %: С 68,39; Н 6,46; N 9,96.

.Ci15

Найдено, %: С 68,07; Н 6,37;

N 9,57.

Пример 252. Аналогично примеру 34 получают 4-Гб-(.-циклопентш1- ацетамидо)индазол-1-илметил J-3-мато- 20 ксибензойную кислоту, выход 99%, т.пл.

254 - .

С 67,79; Н 6,18;

разбавляют водой и петролейным эфир (т.кип. 40 - ). Вьшавший осадок собирают и высушивают при 80 С с по лучением сложного эфира Н, выход 90

т.пл.

131 - 131,.

%:

25

С 67,41; Н 6,37;

Вычислено, N 10,31.

,,ы,о

Найдено, л N 20,28.

Пример 253. Аналогично примеру 34 из соответствующего метилового эфира (пример 243) гидролизом по- 30 лучают (2-(Е)-карбоксивинш1)6-2-этилгексанамидоиндо-1-илметил jf-3-- метоксибензоил)бензолсульфонамид,

выход 52%, твердое вещество.

Пример 254. Аналогично приме- 35 ру 237 реакцией (циклопентш1- тиодикарбонил)аминоиндол-1-илметил3 3-метоксибензойной кислоты и бензол- сульфонамида получают Ы- 4-Еб-(цикло- пентилтиокарбонил)аминоиндол-1-илме- 40 тил }-3-метоксибензоил бензолсульфон- амид, выход 38%, т.пл. 199-200 с.

Метиловый эфир 4-(6-аминоиндазол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (Н), применяемый в качестве исход- 45 ного продукта (например, в примере 67), - также может быть получен следующим способом.

Смесь 2,19 г З-хлор-6-нитроиндазо- лида натрия в 50 мл метанола переме- 50 шивают 2 ч с 2,85 г метилового эфира 3-МЁТокси-4-бромметилбензойной кислоты. После добавления 150 мл воды выпавший осадок собирают и перекристал- лизовьшают из этилацетата с получени- 55 ем метилового эфира 4-(3-хлор-6-нитро- индазол-1-илметил)-3-метоксибеизой- ной кислоты, выход 70%, т.пл. 167- 168 С.

Пример 255. Смесь 223 мг N- 4-Сб-(2-этилгексанамидо)индол-1- илметил -3-метоксибензоилJ-бензол- сульфонамида в 4 мл метанола и 6 мп метиленхлорида обрабатьтают 0,75 мл 1М раствора гидроокиси натрия. Посл 15 мин смесь выпаривают к остаток перекристаллизовьшают из смеси прос того эфира, метиленхлорида и метано ла и получают натриевую соль (2-этилгексанамидо)индол-1-илметил 3-метоксибензош1 бензолсульфонамида выход 93% в виде твердого вещества, т.пл. 258-259 0.

Вычислено, %: С 63,79; Н 5,87; N 7,20.

Сз,Н

Найдено, %: С 63,74; Н 5,93;

N7,35.

Пример 256. Аналогично при меру 237 с использованием соответс вующей карбоновой кислоты формулы (XII) (пример 198) и бензолсульф амида в виде белого твердого проду та получают Ы- 4-СЗ-бутирил-6-(2-ц лопентилацетамидо)-индол-1-илметил 3-метоксибензоил -бензолсульфонамид

т.пл. 143 - .

Вычислено, %: С 64,44; Н 6,20; N 6,63.

( Э4 з7«з045

.

Найде но, %: С 64,47; Н 6,00;

N 6,41.

П р и м е р 257. Смесь 202 мг 4 Сб-(2-циклопентилацетамидо)-имидаз 1-илметил }-3-метоксибензойн6й кисл ты в 10 мл хлористого метилена, со держащую 1 кашпо Н,Ы-дкметилформам обрабатьшают мп повторно перег ного хлористого тионила к смесь по вергают перемешиванию при комнатно .температуре в течение 8 ч. Затем в паривают в вакууме летучий материал получив по месту использования соСмесь 1,25 г полученного вещества гидрируют в присутствии 385 мг (5 мае.%/мае.) палладия на карбонате кальция в М МП этштаиетата под давлением водорода 151 бар в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю Фильтрат концентрируют до небольшого объема

,-.

о в вакууме и остаток (примерно J мл)

паойяиггошт ппттпй И ПЙТИОЛеИНЫМ ЭФИР

5

0

разбавляют водой и петролейным эфиром (т.кип. 40 - ). Вьшавший осадок собирают и высушивают при 80 С с получением сложного эфира Н, выход 90%,

т.пл.

131 - 131,.

5

30

Пример 255. Смесь 223 мг N- 4-Сб-(2-этилгексанамидо)индол-1- илметил -3-метоксибензоилJ-бензол- сульфонамида в 4 мл метанола и 6 мп метиленхлорида обрабатьтают 0,75 мл 1М раствора гидроокиси натрия. После 15 мин смесь выпаривают к остаток перекристаллизовьшают из смеси простого эфира, метиленхлорида и метанола и получают натриевую соль Н- 4-Гб- (2-этилгексанамидо)индол-1-илметил J- 3-метоксибензош1 бензолсульфонамида, выход 93% в виде твердого вещества, т.пл. 258-259 0.

Вычислено, %: С 63,79; Н 5,87; N 7,20.

Сз,Н

Найдено, %: С 63,74; Н 5,93;

N7,35..

Пример 256. Аналогично примеру 237 с использованием соответствующей карбоновой кислоты формулы (XII) (пример 198) и бензолсульфон амида в виде белого твердого продукта получают Ы- 4-СЗ-бутирил-6-(2-цик- лопентилацетамидо)-индол-1-илметил V 3-метоксибензоил -бензолсульфонамид,

т.пл. 143 - .

Вычислено, %: С 64,44; Н 6,20; N 6,63.

( Э4 з7«з045

.

Найде но, %: С 64,47; Н 6,00;

N 6,41.

П р и м е р 257. Смесь 202 мг 4- Сб-(2-циклопентилацетамидо)-имидазол- 1-илметил }-3-метоксибензойн6й кислоты в 10 мл хлористого метилена, содержащую 1 кашпо Н,Ы-дкметилформамида обрабатьшают мп повторно перегнанного хлористого тионила к смесь подвергают перемешиванию при комнатной .температуре в течение 8 ч. Затем выпаривают в вакууме летучий материал, получив по месту использования соответствующее бенэоилхлоридное производное. Последнее растворяют в до-. попнительных 5 мл хлористого метшш- на и раствор обрабатьюают 79 мл бен- золсульфонамида и 4 диметиламинопкфи- дина при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 222, получив в ви11 мин инкубационного периода с опытным соединением или растворителем добавляют 8х10 М LTE и записывают реакцию. Подсчитьшают процент торможения опытным соединением или процентное изменение в регулировании растворителя для каждой ткани согласно i уравнению: процент торможения равен

-J, --.j - „ .. yifaoncnntui иуицент торможения равен де твердого вещества М- 4-Гб-(2-цик- ,Q lOQ умноженное на (мг увеличение натялопентилацетамидо)-имидазолил-1-ил- метил J-3-метоксибензоил -бензол- сульфонамид, т.пл. 167-169 0, при удовлетворительных данных элементного анализа.

Биологическая активность гетероциклических амидов общей формулы (I) показана в следующем стандартном опыте.

Полосы трахеальных тканей делят на ГР.УППЫ по восемь в каждой, четыре используют для контроля времени (раст ворителя), а другие четыре - для каждого проверяемого соединения. Все

жения предьщущей реакции минус мг увеличение натяжения при воздействии соединения) деленное на мг увеличение натяжения предьщущей реакции.

15 Среднее процентное изменение для регулирования растворителя и опытного соединения подсчитано и оценено для значительных разниц с помощью, опыта Стыадента для непарных данных. Ткани,

20 подверженные воздействию опытного . соединения, вновь проверяют на восприимчивость к LTE.c последующим 25-минутным промыванием. Если восприимчивость ткани равна восприимчивости

- rin-inoui, D I ла-ни раина восприимчивое

ПОЛОСЫ подвергают воздействию ВхЮ-Эм 25 до воздействия опытным соединением.

(Лейкотриен E(LTE) через 50 мин равновесия, после чего регистрируют реакцию: концентрация LTE, которая вызывает сжатие, равное 70 - 80% максимального эффекта в этой ткани. LTE зо вымьюают в течение АО - 45 мин и затем процедуру дважды повторяют для получения уверенности, что LTE . дагг реакцию воспроизведения.

После установления воспроизведения ткани в четыре ванны добавляют проверяемые соединения с последующей 40 - 45-минутной промьшкой. Через

то проводят дополнительные опыты. Если промывание не восстанавливает восприимчивости, то ткани выбрасьгоа- ют. При всех определениях присутствует инги битор циклооксигеназа, ин- дометацин при 5х10- М.

В целом, соединения формулы (I) показывают большую активность по сравнению с LTE в указанном опыте при 35 концентрации около 5х10- М или менее.

Указанным способом с соединениями формулы (I) получают данные, приведенные в табл. 29. (), ).

К

(0)nRi

11 мин инкубационного периода с опытным соединением или растворителем добавляют 8х10 М LTE и записывают реакцию. Подсчитьшают процент торможения опытным соединением или процентное изменение в регулировании растворителя для каждой ткани согласно i уравнению: процент торможения равен

yifaoncnntui иуицент торможения равен lOQ умноженное на (мг увеличение натяyifaoncnntui иуицент торможения равен lOQ умноженное на (мг увеличение натяжения предьщущей реакции минус мг увеличение натяжения при воздействии соединения) деленное на мг увеличение натяжения предьщущей реакции.

Среднее процентное изменение для регулирования растворителя и опытного соединения подсчитано и оценено для значительных разниц с помощью, опыта Стыадента для непарных данных. Ткани,

подверженные воздействию опытного соединения, вновь проверяют на восприимчивость к LTE.c последующим 25-минутным промыванием. Если восприимчивость ткани равна восприимчивости

rin-inoui, D I ла-ни раина восприимчивое

до воздействия опытным соединением.

до воздействия опытным соединением.

то проводят дополнительные опыты. Если промывание не восстанавливает восприимчивости, то ткани выбрасьгоа- ют. При всех определениях присутствует инги битор циклооксигеназа, ин- дометацин при 5х10- М.

В целом, соединения формулы (I) показывают большую активность по сравнению с LTE в указанном опыте при концентрации около 5х10- М или менее.

Указанным способом с соединениями формулы (I) получают данные, приведенные в табл. 29. (), ).

Таблица 29

Х« N-. А,СН,.

ReL присоединён в положении Соединительная группа -ZSOjХ - CO.NH;SO,

С-СН-СЗ-СО.ЪГН. SOo ОСНз

CHjQ

CO.NH.SO

:i

Соединения общей формулы (I) являются мапотоксичными. Таким образом, соединения (I) превосходят по активности известный антагонист лейкотриена FPL 55712 Фисона при испытании против LTE.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических амидов общей формулы

.

(0)nR,

де R, - С -С -алкил, бензил, фенил, незамещенный или замещенньй на фтор, хлор, метил, мето- ксил, нитро- или аминогруппу;

RJ - водород, галоген, С j-C -aJi- кил, С -С -алканоил или (ЮСН j;

Rj - С.-Су-алкш1, незамещенный

или замещенный на фенил или циклопентил, 3-тетрагидрофу55

-CH/ co-NH-SO

D-(CH2)6-CO.KH.S02

СО..80

рил или циклопентил, когда группа находится в положении 6, или R, - пентил, когда группа находится в положении 5; -СН, -СН f или -CONH, -OCONH, -NHCO- -NHCONH- или SCONH-;

Z - группа -СН незамещен

ная или замещенная одной или двумя метоксильными группами, или. группа -(CH)g-; п 1 или 2,

или их солей, отличающийся тем, что кислоту общей формуль

я-соон

где X, Y, Z, R2.и R з имеют указанные значения, или ее галогенангидрид, или ее смешанный ангидрид подвергают взаимодействию с амином общей формулы

69159533870

R,S(0)NH, Приоритет по пригде R, и п имеют указанные значения, знакам

.-п ;: -;:;; -K:Z:::- , , .-« « -° - ,

имида в том случае, когда используцeлeвoГпZvкт ° « согласно заявке № 8507862 целевой продукт в свободном виде или хN

в виде соли.