Способ получения третбутил производного эрголина Советский патент 1990 года по МПК C07D457/02 

ме, остаток растворяют водой, содер- 40 вием метильной группы, как это докажащей гидроокись аммония и экстрагируют дихлорметаном. Выпариванием растворителя дает остаток, который очищают хроматографированием над сили- кагелем, применяя для элтаирования 45 циклогексан с возрастающими количествами ацетона (от 0 до 30%), что дает 4 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 75 до 77 С.

Пример 4. 1-(трет-бутил)-1O-TQ -метокси-6-метил-8-/у-( 1 -оксо-2-цикло- пентен-3-ил оксиметил)эрголин.

зано, электроэнцефалографическими дей ствиями (ЭЗГ)(таблица), Эти действия показывают повышенные и более длитель но остающиеся модификации в терминах кортикального активирования. Эти модификации предполагают клиническую пр годность таких производных для следую щих условий: диффузионный черепномоз- говой артериосклероз, скоротечная ише мия, относящаяся к головному мозгу и синдромы обратного развития, предстар ческого возраста, далее одряхление и

а) К раствору 1,8 г 1-(трет-бутил)- старческий возраст. -1О-метокси-6-метил-8р-оксиметил эрголина, пблученного, как указано

в примере 2, в 20 мл пиридина, посте- введения с лечебной целью и ТНС на пенно добавляют 2,8 г тозил хлорида в 1 пиридине. По окончании добавления смесь перемешивают около 6 ч, затем

Результаты тяжелого по симптомам

силовые спектры ЕРСи EEG при опытах на крысах. При этом испытании соединения вводят с лечебной целью с дозизано, электроэнцефалографическими действиями (ЭЗГ)(таблица), Эти действия показывают повышенные и более длительно остающиеся модификации в терминах кортикального активирования. Эти модификации предполагают клиническую пригодность таких производных для следующих условий: диффузионный черепномоз- говой артериосклероз, скоротечная ишемия, относящаяся к головному мозгу и синдромы обратного развития, предстар- ческого возраста, далее одряхление и

старческий возраст.

рческий возраст.

Результаты тяжелого по симптомам

введения с лечебной целью и ТНС на

силовые спектры ЕРСи EEG при опытах на крысах. При этом испытании соединения вводят с лечебной целью с дозировками 5-10-20 мг/кг через рот группам по 8 крыс. Ориентировочная острая токсичность при приеме через рот (LD, ) для соединений формулы I

превышает 800 мг/кг.

Соединения вводились через рот в дозах 5-10-20 мг/кг группам крыс по 8 животных и изменения (увеличение и продолжительность) в электроэнцефалограммах определялись и сравнивались с ницерголином, принимая во внимание кортикальное активирование, равное 100.

Острая токсичность определялась на мышах, увеличивая дозу введения и определяя смертность на 7 день после

обработки.

Исходя из приведенных выше данных, соединения по изобретению можно отнести к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

1. Способ получения третбутил- производного -эрголина общей формулы I

СН701Ц

1 ItО

;ы-сн3

где R - метоксигруппа, R - водород,

или R и Р вместе образуют химическую связь, : Е3 - водород, 5-бромникотиноиль- ная группа или 1-оксо-2-цик- лопентен-2-ил группа,

отличающийся тем, что, ли- зергол формулы II

to

15

f

HN

подвергают взаимодействию с третбута- нолом в трифторуксусном ангидриде при комнатной температуре, после чего полученное соединение общей формулы I, где В, и R вместе образуют химическую связь, при необходимости превращают в соединение общей формулы Т,

водород, а Р - метоксиР3 - вогде

группа, взаимодействием с метанолом в присутствии ультрафиолетового излучения и серной кислоты с последующим при необходимости ацилированием сое-

динения общей формулы I, где

дород, в соединение общей формулы I, где ЕЗ - бромникотиноильная группа, взаимодействием с 5-бромникотиноил хлоридом, или в соединение общей формулы Т, где Р3 - 1-сЯ ео-2-циклопен- тен-3-ил-группа, переводом в соответствующий тозильный эфир, который подвергают взаимодействию с натриевой солью 1,3-циклопентандиона в гексаметилфосфотриамиде.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного третбутилэрголина формулы I @ , где R₁-метоксигруппа

R₂-H или R₁+R₂ образуют химическую связь, R₃-H, 5-бромникотиноильная группа или 1-оксо-2-циклопентен-2-ил группа. Цель - разработка способа получения фармакологически активных соединений. Исходный продукт подвергают реакции с трет-бутанолом в трифторуксусном ангидриде при комнатной температуре. Полученное соединение I, где R₁+R₂ образуют химическую связь, при необходимости превращают в соединение I, где R₂-H

R₁ - метоксигруппа, реакцией с метанолом в присутствии ультрафиолетового излучения и H₂SO₄, с последующим при необходимости ацилированием соединения I, где R₃-H, в соединение I, где R₃ - бромникотиноильная группа, реакцией с 5-бромникотиноилхлоридом или в соединение I, где R₃-1-оксо-2-циклопентен-3-ил группа, переводом в соответствующий тозильный эфир. Последний подвергают взаимодействию с натриевой солью 1,3-циклопентандиона в гексаметилфосфотриамиде. 1 табл.

Электроэнцелографический эффект (ЕЕД)