Способ получения эрголиновых производных Советский патент 1986 года по МПК C07D457/02 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголима общей формулы

(I)

Rr N

где R - атом водорода или метил ьная

группа}

Rj, - атом водорода; R - атом водорода или метоксигруппа;.

R - C -C j-алкил или алкенильная группа, h 1, или 2 ;

метильная или гидроксильная

rpynnai X - атом кислорода или группа

формулы

. - или л

А-

где R - атом водорода или С,-Сд-алкильная группа . RO - амино, низший алкйламино-,

метильная и фенильная групп обладающих антигипертовической и ан- типролактиновой активностью.

Цель изобретения - получение новых эрголиновьпс пр изводньрс, обладающих щ еимущества;ми в фармакалогичес- кой активности церед их структурными аналогами.

. П р и м е р. 1. 6-Метил 8 3-(3,5- -диметш1-4-пиразолилметил)-эрголин. Смесь 3 г 6-мeтил-8Й-(3-oкco-2- -aцeтШI-бyтшI)-эpгpлинa, полученного известным способом, 100 мл метанола и 3 мл гидразина нагрева.нзт с обратным холодильником в течение 1 ч. После упаривания досуха з вакууме остаток кристаллизуют из метанола, давая 2,5 г целевого соединения,т.пл. выше 300°С,

; Пример ы 2-31. Следуя способу, описанному в примере 1, но используя |3 Дикарбонильные соединения и соединения замыкания кольца представленные в табл.. 1, получают- эрго- линовые производные общей формулы (1). В табл. 2 приведены полученные зрголиновые соединения.

,

240360 . . 1

Эрголиновые производные, полученные согласно примерам 7 и 23, про- . являют хорошую антипролактиновую активность при Efljjj 0,5 мг/кг (при лри- 5 мерении через рот) и менее, чем

4мг/кг (через рот) соответственно.

Косвенные измерения систолического кровяного давления осуществляют на группах из четырех крыс с само10 произвольно повышенным давлением (SHP, Киото) в возрасте 8-10 недель. Животных содержат в условиях окружающей среды при 36 С в течение 10- 15 мин для обеспечения возможности

15 регистрации пульсового давления, а затем измеряют систолическое давление крови и сердечный ритм с помощью косвенного метода удара хвоста с использованием W + W самописца ВР.

20 Соединения дают животным орально

в суспендированном в аравий- . , ской камеди виде один раз в день в течение четырех дней, измерения осуществляют до начала лечения и через

25 1 и 5 ч после дозирования, причем дозирование производят как на первый, так и на четвертый день лечения. Дозы лекарства относятся к свободЧ ному основанию.

30 Контрольные животные получают только носитель (0,2 мл) 100 г веса тела. В качестве сравнительных стандартов также испытывают гидралазин (15мг/кг. через рот) и об-метилдопа

35 (30-100 мг/кг через рот). Изменения систолйческс го давления крови и сердечный ритм, вызванные лекарствами, вычисляют по разнице по сравнению с величинами до обработки (лечения)

40 и сообщаются в виде средней в.еличины. Результаты действия на систолическое давление крови (SBP) на Н-крысах приведены в табл. 3. Результаты действия на сердечный ритм (HR) у. SH45 крыс приведены в табл. 4.

Назальное систолическое давление крови (SBP) и сердечный ритм (HR) SH-крыс составляет примерно 200 мм Hg и 350 сердцебиений/мин соответ50 ственнЬ. Эти параметры остаются стабильными в течение всей продолжительности эксперимента у крыс, обработанньк носителем, тогда как соединения по примерам 1,6,7,8,21-24

55 очень активны в отношении снижения SBP при дозах 0,1-20 мг/кг при введении через рот. В частности соединения примеров 1, 7 и 8 являются интересными противогипертоническими соединениями, являющимися активными при этом HR.. .

Противогипертоническое действие является продолжительным и заметным через 5 ч после приема лекарства-, как в первый, так и в четвертый день обработки.

Соединение примера 23 также является очень эффективным при дозе 1 мг/кг при введении через рот, снижая SBP как в первый, так и в четвертый день ле:чения, падение SBP параллельно уменьшению HR. Снижение HR

1,6-Димeтил-8| -(3-oкco-2- -aцeтил-бyтил)-эpгoлин 165-170

6-Метил-10-метокси-8/3- -(З-оксо-2-ацетил-бутил)- -эрголин163-165

1,6-Димeтил-10-мeтoкcи- -8)- (З-оксо-2-ацетилбутил)- -эрголин 121-122

6-Метил-8р-(4-оксо-3- -ацетилпентил)-эрголин 160-165

6-Метил-8р-(3-оксо-2- -ацетилбутил)-эрголин

6-Аллил 8 -(3-оксо-2-ацетилбутил)-эрголин 186-188

6-Пропил-8/3-(3-оксо-2

-ацетилбутил)-эрголин 200-202

6-Метил-8р-(3-оксо-2- -этоксикарбонилбутил)- -эрголин6-Метил-8с6-(3-оксо-2

-ацетилбутил)-эрголин 198-200

Соединения замыкания кольца

Гидразин- 2-5, 21,23,24,25

Метилгидразин - . - 6,9,12,18

также отмечают в случае соединения примера 24 (7,5 мг/кг при .введении через рот). Сравнение со стандартами показывает, что соединения всех примеров, сообщенных в табл. 3 и 4 при дозах, испытанных на противогиперто- нический эффект, обладают противо-. гипертоническим действием, которое является сравнимым или даже вьше, чем действие гидралазина .(5 мг/кг через рот) и «t -.метилдрпа (100 мг/кг через рот), не вызывая при этом усилия рефлекса в HR, наблюдаемого как в случае с гидралазином, так и ot-метилдопа.

Таблица 1

3,9-11

4,12-15 5,18-20,30,31 6-8,27,29, 16,24,28 17,23

21,22 25,26

-7,10,13,16,17,

19,26

-8,11,14,20,28

-15,27,31

- 22

-29,30

1240360 Продолжение табл.1

т а б л и ц а 3

15

1240360 16

Продолжение табл. 3

17

|Редактор Н. Бобкова

Составитель И. Федосеева

Техред В.Кадар Корректор М. Шарошй

Заказ 3416/60Тираж 379

ВНИШИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-пблиграфйческое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1240360

18, Продолжение табл.4

Подписное