Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61K31/64 A61P35/00 C07D249/08 

(21)4203990/23-04 (62)4202145/23-04

(22)18.01.88

(23)06.03.87

(31)837489

(32)07.03.86

(33)US

(46)07.03.90. Бюл.

№ 9

(71 ) Циба Гейги АН (СН) (72) Роберт Мэфьюс Баумэн (GB), Ронэлд Эдуард Стил (US) и Лесли Джонстэн Браун (GB)

(53)547,781.785.07 (088.8)

(56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. 4.2. - М.: Мир, 1973, с. 431.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛОЗА- МЕЩЕННЫХ ТОЛУНИТРИЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения толунитрилов общей ф-лы Ґ-СНЕ,л-СбН4-СнМэ где W - 1-имидазо- лил, 1-(1,2,4-триазолил); Rt - циа- нофенил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибиторами как ароматозной активности,так и биосинтеза эстрогенов у млекопитающих. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса.Синтез ведут цианированием соответствующего галоидфенила с помощью цианида металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли Новые соединения могут быть использованы для лечения гине- мастии, зстрогензависимого рака грудной железы у животных. 1 таблс

и

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения толунитрилов общей ф-лы W-CHR₂-C₆H₄-C=N, где W-1-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил)

R₂-цианофенил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибиторами как ароматозной активности, так и биосинтеза эстрогенов у млекопитающих. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут цианированием соответствующего галоидфенила с помощью цианида металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения могут быть использованы для лечения гинемастии, эстрогензависимого рака грудной железы у животных. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклозамещен- ных толунитрилов или к их фармацевтически приемлемым солям, являющихся ингибиторами ароматозной активности и ингибиторами биосинтеза эстрогенов у млекопитающих.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, превосходящими по своей биологической активности структурный аналог того же действия.

Пример. 4- альфа-(4-циано- фенил )-1 -имидазолилметил -бекзонит- рил.

Нагревают смесь 0,85 г 4- альфа- (4-хлорфенил)- 1-имидазолилметшГ бензонитрила и 1,0 г цианида,содержащего одновалентную медь, в 10 мл NjN-диметилформамида в атмосфере азота при 120°С в течение 11ч, Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацета- том. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают„ Полученное масло хроматографируют на силикагеле этилацетатом с получением целевого продукта. Его подвергают дальнейшей обработке янтарной кислотой с получением гемисукцинатной соли, т.пл. 149-150°Г,

П р и м е р 2. Аналогично приме- ру 1 получают 4-Јальфа-(2-цианофе- н ил )-1-имидазолилметшГ -бензо нитрил „

зш&

СП

ч1

00

ИК-спектр (ON): 2240 сми , М/е: 384. Гидрохлоридная соль (гигроскопическая), т.пл. 90°С (разл,),

П р и м е р 3, 4- aльфa-(4-циaнo- фeнил)- -имидaзoлилмeтил -бeнзoнит- рил.

Раствор 0,88 г 1-хлор-4 Гальфа-(4- хлорфенил)-1 -имидазолилметил -бензола и 1,0 г цианида,содержащего одновалентную медь, в 10 мл WjN-диметил- формамида нагревают в атмосфере азота при 120°С в течение 14 ч Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацета- том. Органические экстракты сугаат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученное масло хроматографиругат на силикагеле этилацетатом с получением целевого продукта. Его подвергают дальнейшей обработке янтарной кислотой с получением гемисукцинат- ной соли, т.пл. 149-150 С.

П р и м е р 4, 4-Јальфа-(4-циано- |фенил) -1 -(1 , 2,4-трназолил)метил -бен зонитрил.

Раствор 0988 г 1-хлор-4- альфа- (4-хлорфенил)-1-(1,2,4-триаэолил)ме- тил -бензола и 1,0 г цианида,содер- |жащего одновалентную медь, в 10 мл №,К-диметилформамида нагревают в ат- мосфере азота при 120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученное масло хроматог- рафируют на силикагеле этилацетатом с получением целевого продукта, т.пл. 181-183°С.

Данные по биологической активности соединений сведены в таблицу (ин- гибирование in vivo ароматазной активности). Испытание: подавление

гипертрофии матки, вызываемое андро-., где W и Е имеют указанные значения

стендионом, который указывает на ин- обрабатывают цианидом металла с выдегибирование ароматазы, в незрелыхлением целевого продукта в свободном

крысах-самках.виде или в виде с.оли.

Минимальная пе- роральная доза, индуцирующая значительное подавление гипертрофии матки, мкг/кг

10 13 14

1-хлор-4-|ой- (4-хлорфенил)- 1-имидазолилметил -бензол (сравнительное)

3

0,3

100

Испытание по Дуннетту (2Р 0,01). Согласно предлагаемому способу получены малотоксичные соединения с ценными фармакологическими свойствами, позволяющими их использовать для лечения таких заболеваний, как гинекомастия, эстрогензависимо- го рака грудной железы у самок и других.

Формула изобретение

Способ получения гетероциклозаме- щенных толунитрилов общей формулы

CEN

где W - 1-имидазолил;

К„ - цианофенил,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

сн-Hal