Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61K31/4192 A61K31/4196 A61P35/00 C07D249/08 

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклозамещенных толунитрилов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - синтез новых толунитрилов, по своей активности превосходящих применяемый для тех же целей препарат - тестолактон.

Пример 1 .

а. Суспензию трет-бутилата калия (61,6 г) в DMF (500 мл) перемешивают и охлаждают до -10 С (ванна лед-соль), раствор 4(1-имидазолил- метил)-бензонитрила (45,6 г) в DMF (250 мл) добавляют так,чтобы реакционная смесь оставалась ири температуре ниже . Результирующий раствор перемешивают при 0УС в течение 0,5 ч, а затем добавляют раствор 4-фторбензо- нитрила (38,3 г) в DMF (100 мл), поддерживая температуру реакции ниже 5 С. Спустя 0,75 ч реакционную смесь нейтрализуют до рН 7 добавлением достаточного количества 3 н.НС1, основную массу растворителей затем удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют водой (500 мл) и неочищенный продукт экстрагируют в этилацетат/ (3x200 мл). Объединенные экстракты затем экстрагируют 3 н. НС1 (Зх мл), после промпвки последних кислотных экстрактов этилацетатом

сд

4j

vj

ОЭ СО ;л

ы

(100 мл) раствор подщелачивают (до рН 8) с помощью 6 н. гидроокиси аммония и продукт снова экстрагируют в этилацетат (3x150 мл).Объединенные экстракты осушают (MgSO(.) ,обесцвечивают обработкой древесным углем, затем выпаривают с получением неочищенного 4- альфа-(4-цианофенил)- -1-имидазолилметшЛ-бензонитрила в виде масла. Этот материал растворяют в изопропаноле (250 мл),теплый раствор перемешивают с янтарной кислотой (14,4 г).После разбавления

20

диэтиловым эфиром (100 мл) и переме- лагаемые соединения приводят к значи- глвания при комнатной температуре отделяется гемисукцинатная соль. Соль отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного изопропанола,а Чатем сушат на воздухе с получением гемисукцината 4- альфа-(цианофе- яил)1-имидазолилметнгм-бензонитри- ла, т.пл. 149-150°С. Гемифума- ратная соль имеет т.пл. 157- 158°С. Подобным образом получают следующие соединения.

б. 4-Гальфа-(2-цианофенил)-1-ими Т

дазолилметил |-бензонитрил, ИК (CN) 2240 , М/е 384; гидрохлористая

25

тельно лучшему результату лечения.

Ингибированйе in vivo ароматазной активности.

Испытание: подавление гипертрофии матки, вызываемое андростендионом, которое свидедельствует об ингибиро- вании ароматаэы, в незрелых крысах- самках. Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2

Соединение по примеру

соль (гигроскопическая) , (разл.).

т.пл.

30

Минимальная пероральная доза, индуцирующая существенное подавление гипертрофии матки, мкг/кг

Таблица I

Из приведенного следует,что предлагаемые соединения приблизительно в 700-2300 раз более эффективны ,чем имеющийся в продаже тестолактон. Пред

лагаемые соединения приводят к значи-

тельно лучшему результату лечения.

Ингибированйе in vivo ароматазной активности.

Испытание: подавление гипертрофии матки, вызываемое андростендионом, которое свидедельствует об ингибиро- вании ароматаэы, в незрелых крысах- самках. Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2

лагаемые соединения приводят к значи-

Соединение по примеру

Минимальная пероральная доза, индуцирующая существенное подавление гипертрофии матки, мкг/кг

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы W - CR 1R 2 - C 6H 4 - CN, где R 1 - H

R 2 - фенил, замещенный цианогруппой

W - 1 - имидазолил, 1-(1, 2, 4-или 1, 3, 4-)триазолил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединения формулы W-CH 2-C 6H 4-CN, где W см. выше, с п-фторбензонитрилом в щелочной среде с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в 700 - 2300 раз более эффективно ингибируют ароматазу, чем тестолактон. 2 табл.

1.

П р и м е р 2.

а.(1,2,4-Триазолил)-метил - -бензонитрил подвергают взаимодействию с трет.бутилатом калия и 4-фтор- бензонитрилом по методике примера 1

с получением 4- альфа-(4-цианофенил) 1- (1,2 ,%-триазолил) метил -бензонит- рила, т.пл. 181-1 83°С.

б.4-Q-0 ,3,4-триазолил)метил |- -бензонитрил аналогичным образом подвергают взаимодействию с 4-фтор-„ бензонитрилом с получением 4- альфа(4-цианофенил)-1-(1,3,4-триазолил)ме тшЛ-бензонитрила, т.пл.239-243 С.

. Известным методом определяет зна-

чения 1C So ( т.е. концентрации, при которых обнаруживается ингибирова- ние ароматазы в 50%. В случае сравнительного вещества тестолактон (Tealac® , Fludestrin). речь идет об имеющемся в продаже испытанном препарате, который также ингибиру- ет ароматазу и поэтому используется для лечения далеко зашедшего рака i груди у женщин в период после наступления менопаузы. Результаты приведен в табл.1

1а 2а

3 0,3

табл.3.

4 Испытание по Дуннету (Dunnett t-Test); 2р 0,01.

Ингибированйе in vivo ароматазной активности.

Испытание: подавление гипертрофии матки, вызываемое, андростендионом, которое свидетельствует об ингибиро- вании ароматазы, в незрелых крысах- - самках. Результаты приведены в

Таблица 3

Соединение по примеру

Минимальная пероральная доза, индуцирующая существенное подавление гипертрофии матки, мкг/кг

1

1а (гемисук- цианат).

2а

Сравнительное соедине3 0,3

51577695

Продолжение табл.3

г

{

ние 1-Хлор-4- рЈ-( 4-хло рфе- нил) -1-имида- золилметил бензол

Испытание по Дуннетту (Dunnett t-Test); ,01. Формула изоб ретения

Способ получения гетероциклоза- мещенных толунитрилов общей формулы

CsN

iСоставитель Г.Жукова

Редактор. А.Мотыль Техред м.Ходанич Корректор Л.Патай

Заказ 1857

Тираж 331

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

где R( R2

водород;

фенил, замещенный циано- группой; W - 1-имидазолил-1-(1,2,4- или

1,3,4-)триазолил,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающий с. я тем, что в щелочных условиях конденси- РУЮТ соединение формулы

OK-N

w-cth

где W имеет указанное значение, с п-фторбензонитрилом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Подписное