Способ получения производных пиридо (1,2-а) пиримидина Советский патент 1979 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 

(54) СПОСОБ ПО.ПУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО-(1,2-А)-ПИРИМИДИНА

Соединение обшей формулы (II) растворяют в органическом растворителе, предпочтительно в хлорированном углеводороде (хлороформе) или в простом эфире, предпочтительно диоксане или тетрагидрофуране. В раствор, полученный после добавки триалкиламина, предпочтительно триэтиламина или трибутиламина, по каплям вводят при температуре от -30 до 50°С, предпочтительно от- -20 до 0°С; кислотный галогенид, предпочтительно галогенид три метилуксусной кислоты, лучше добавку сложного этилового или изопро1шлового эфира хлормуравьиной кислоты . Затем также по каплям добавляют амин общей формулы (III), расстворенный в одном из указанных выше растворителей. В случае использования амина в виде аддитивной соли кислоты одновременно вводят триалкиламин, предпочтительно триэтиламин или трибутиламин. Реакционную см,есь размешивают при указанной температуре и затем нагревают до комнатной температуры. Далее смесь взбалтывают с водным раствором двууглекислого натрия, затем с водой. Потом сушат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из подходяшего растворителя.

Пример 1. 0,89 г (4 ммоль) 1,6-диметил-З-карбамоил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Нпиридо-(1,2-а)-пиримидина растворяют в 10 мл хлороформа и в него при размешивании по каплям вводят 0,62 мл (4,4 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После 10 мин дополнительного размешивания в смесь добавляют приготовленный с добавкой 0,58 мл (4,2 ммоль) триэтиламина раствор 0,70 г (4,2 ммоль) гидрохлорида глидин-трет-бутилового сложного эфира в 10 мл хлороформа. Температуру поддерживают в процессе добавки и затем еще в течение 1 ч (-)5-(-).10°С. Реакционную смесь вьщерживают в течение ночи в холодильнике, а потом три раза промывают 5%-ным раствором двууглекислого натрия,- а затем три раза водой. Органическую фазу высушивают над сернокислым натрием и потом вьшаривают. Остающийся .темно-желтый смолоподобный продукт растворяют в 5 мл смеси эЪшацетата, пиридина, деляной уксусной кислоты и воды, взятых в соотношении 240:20:6:11. Затем производится хроматографирование в колонке высотой 50 см, диаметром 1,8 см, заполненной кизельгуром с размером частиц 0,063-0,125 мкм. В качестве элюируюшей среды используют вышеупомянутую смесь растворителей. Расход потока составляет 30 мл/ч. Выходяший из колонки растворитель испаряется в вакууме. Остаток от выпаривания выдерживают в течение длительного времени с целью удаления оставшегося от растворителя пиридинацетата при вакууме 10 мм рт.ст. Попучают I г окрагиенной, аморфной, смолоподобной массы,. Эту массу растворяют в 10 мл 1Шклогексана и раствор вводят в реакцию в тепле с 15 мл циклогексана. Выпавшие кристаллы на другой день отфильтровывают и высушивают в воздухе. Получают 1,8 г (60%) 1,6-ди метил-1,6,7,8-3- (М-трет.-бутоксикарбонил метил)

-карбамоил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидина, т.пл. 180-182°С.

Вычислено,%: С 60,68; Н 7,51; N 12,53.

Найдено,%: С 61,12; Н 7,70; N 11,94.

П р и м е р 2. 4,4 г (0,02 моль) 1,6-диметил-З-карбоксил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-гшридо-(1,2-а)-пиримидина и 3,1 мл (0,022 моль) триэтиламина растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор охлаждают до -10°С. Затем при размешивании по каплям добавляют 2,1 мл (0,022 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Размешивание продолжают еше в течение 10 мин, после чего добавляют раствор 1,95 г (0,22 моль) анилина в 25 мл хлороформа. В процессе добавки и потом еще в течение 1 ч температ ру поддерживают (-) 5(-)10°С. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике, после чего ее три раза взбалтывают с 5%-ным раствором двууглекислого натрия и три раза с водой. Органическую фазу высушивают над сернокислым натрием и испаряют в вакууме. Получают 6,7 г (96%) желтого кристаллического вещества, плавящегося при 180°С. После двухкратной перекристаллизации из этанола получают 1,6-диметил-3- (N-фенилкар.бамоил) -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пИридо- (1,2, а)-пиримидин, т.пл. 189 190°С.

Вычислено,%: С 68,67; Н 6,44; N 14,13.

Найдено,%: С 68,60; Н 6,50; N 14,21.

П р и м е р 3. 4,4 г (0,02 моль) 1,6-диметил-З-карбоксй-4-оксо-1,6,7,8-тетрагид ро-4Н-пиридо-( 1,2-а)-пиримидина и 3,1 мл триэтиламина растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор охлаждают до и вводят в реакцию сначала 2,1 мл (0,022 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а потом суспензию 1,5 г (0,22 моль) метиламингидрохлорида в 25,0 мл хлороформа и 3,1 мл триэтиламина. Смесь размешивают в течение 1 ч при (-)5-(-)10°С и затем выдерживают в течение ночи в холодильнике. На следующий день взбалтывают три раза каждый с 50 мл 5%1-ного раствора дву тлекислого натрия, а потом с 50 мл воды. Органическую фазу высушивают над. сернокислым натрием и выпаривают. Получают 3,9 г (83%) желтого вещества, которое перекристаллизуют из этанола. Получают l,6-димeтил-3-(N-мeтил карбамоил) -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин с т.пл. 172-174°С.

Вычислено,%: С 61,26; Н 7,28; N 17,86.

Найдено,%: С 61,00; Н 7,40; N 17,75%.

1Г р и м е р 4. В раствор 4,4 (0,02 моль) 1,6-диметил-3-карбоксил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-( 1,2-а)-пиримидина и 3,1 ил (0,022 моль) триэтиламина в 50 мл хлороформа при температуре -10° С сначала вводят по каплям 2,1 мл. (0,022 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а потом 1,9 г (0,022 моль) пиперидина в 25 мл хлороформа. Реакционную смесь размешивают при (-)5(-) 10°С в течение 1 ч, а затем выдерживают р течение ночи в холодильнике. На другой день раствор три раза взбалтывают каждый с 50 мл 57г-ного двууглекислого натрия, высушивают над сернокислым натрием и выпаривают. Получают 5,2 г (90%) 1,6-диметил-4-оксо- (1-пиперид11лкарбамош1)-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридс- (1,2-а) -пиримидина в виде желтого некристаллизующего масла.

Вычислено,: С 66,41; Н 8,01; N 14,52.

Найдено,: С 66,58; Н 8,20; N 14,47.

П р и м е р 5. 4,44 г (0,02 моль) 1,6-диметил-3-карбоксил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидина и 3,1 г триэтиламина расгворяют в 50 мл хлороформа. В раствор вводят при -10° С сначала 2,1 мл (0,022 моль этилового эфира муравьиной кислоты, а потом раствор 5,26 г (0,022 моль) дифенилпропиламина в 25 мл хлороформа. Реакционную смесь размешивают в течение 1 ч при (-)5 -(-) 10°С, а затем выдерживают в течение ночи в холодильнике. На другой день раствор встряхивают с 5%-ным раствором двууглекислого натрия, а потом с водой. Затем сушат над сернокислым натрием, отфильтровывают и выпаривают. Получают 6,8 г (82%) желтого кристаллического вещества. После перекристаллизации из этанола получают 1,6-диметил-З- (N- (3,3-дифенилпропил) -карбамоил -4-оксо-1,6-7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а) -пиримидина, с т.пл. 173-175°С.

Вычислено,%: С 75,15; Н 7,04; N 10,11.

Найдено,%: С 74,94; Н 6,96: N 9,81.

П р и м е р 6. 4,44 г 1,6-диметил-З -карбоКСИЛ-4-ОКСО-1,6,7,8-тетратидро-4Н-пиридо- (1,2-а) -пиримидина и 3,1 мл триэтиламина растворяют в хлороформе. Раствор охлаждают до и вводят в реакцию сначала 2,1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а потом приготовленный раствор 1,6-трет-бутиламина в хлороформе. Реакционную смесь размешивают при (-)5-(-)10°С в течение 1 ч, а затем выдерживают в течение ночи в холодильнике. На другой день раствор взбалть вают сначала с 5%-ным раствором двууглекислого натрия, а потом с водой. Затем сушат над сернокислым натрием, фильтруют и вьшаривают. Полученные 5,3 г (957г;) желтого кристаллического вещест-.

ва перекристаллизовывают из этанола. Получают l,6-димeтил-3-(N-тpeт-бyтилкapбaмoнл)-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиркдо- (1,2-а) -пиримидин с т.пл. 179-181°С.

Вычислено,%: С 64,96; Н 8,36; N 15,15.

Найдено,%: С 64,68; Н 8,32; N 15,42.

Пример 7. В приготовленный в хлороформе, охлажденный до -10°С раствор 4,44 г |1,6-диметил-3-карбоксил-4-оксо-1,6,7.8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидина и 3,1 мл

0 триэтиламина вводят сначала 2,1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а потом 2,7 г |5-фенилэтиламина. Реакционную смесь размешивают в течение 1 ч при (-)5-(-) , а потом

5 выдерживают в течение ночи в холодильнике. На другой день раствор взбалтывают сначала с 5%-ным раствором двууглекислого натрия, а потом с водой. Далее сушат над сернокислым натрием и выпаривают. Образовавшиеся 2,1 г

0 желтые кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,6-диметил-З- М-(2-фенилэтил) карбамоил -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пнридо-(1,2-а)-пиримидин с т.пл. 141 -143°С.

Вычислено,,%: С 70,13; Н 7,12; N 12,91.

5

Найдено,: С 69,83; Н 6,96; N 12,74.

Примере. Аналогично примеру 2, но используя п-хлоранглин вместо анилина, получают 1,6-диметил-З- (Ы-(4-хлорфенил)-карбамо0ил -4-оксо-,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)гшримидин (выход 83%). После перекристаллизации из димстилформамида т.пл. 234-235°С.

Вычислено/; : С 61,54; Н 5,47; N 12,66. С1 10,68.

5

Найдено,%,: С 61,52; Н 5,80; N 12,55; а 10,79.

П р и м е р 9. Аналогично примеру 2, но используя п-этоксианилин вместо анилина, получают 1,6-диметил-З- (М-(4-этоксифенил)-карба0моил -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро4Н-пиридо-;.. -(1,2-а)-пиримидин (выход 63%). После переI кристаллизации из диметилформамида т.пл. 192194° С.

Вычислено,: С 66,84; Н 6,79; N 12,3.

5

Найдено,%: С 66,65; Н 6,84; N 12,25.

Пример 10. Аналогично примеру 2, но используя м-толуидин вместо анилина, получают 1,6-да метил-3- Ы-(3-метилфенш1)-карбамоил1-4-оксо-1,6,7,8-тетрагндро-4Н-пиридо- (1,2-а) -пи0римидин (выход 94%). После двойной перекристаллизации из этанола т.пл. 161-163°С.

Вычислено,%: С 69.43; Н 6,80; N 13,49.

Найдено,%: С 69,40; Н 6,55; N 13,60.

П р и м е р 11. Аналогично примеру 2, но используя п-нитроанилин вместо анилина, получают 1,6-диметил-3-(М- (4-нитрофенил) -карбамоил -4-оксо- 1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(,2-а)-пиримидин (выход 54%). После перекристаллизации308 С. Вычислено,%: С 59,64; Н 5,30; N 16,36: Найдено,%: С 60,03; Н 5,32; N 16,48. Формула изобретения Способ получения производных пиридо|-(1,2-а) пиримидина общей формулы a:i (I) д о в которой R алкил , R - алкил C R - алкил Ci-C4; R - водород, алкил С,-С4, алкил С,замешенный Ci-C4 алкоксигруппой, галонд 1ШЛ, нитрофешш, Ci-C4 алкоксифенил, Cjалкилфенил;R - водород. 76985328 из диметилформамида т.пл. 305-или R и R вместе образуют группу (CH2)s, отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы 9:1 и; 6 в которой R и R имеют выше указанные зна.чения, превращают в смешанный ангидрид, и проводят реакцию полученного продукта с амином формулы в которой R имеют выше указанные значения, в органическом растворителе при температуре от -30 до 100°С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 450-454. .