Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов Советский патент 1988 года по МПК C07D277/18 A61K31/426 A61P25/24 

00 ю

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производаых иминотиазолидина (ИТЗ) общей формулы (NH ) (R),- NH, где R - галоген; п О или 1, или их гидрохлоридов, которые обладают антидепрессив- ным, антипаркинсоническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИТЗ ведут восстановлением нитрогруппы в аминогруппу соответствующего иминотиазолидина с помощью водорода в присутствии катализатора (10% Pd/C) или неорганического восстановителя. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Выход,%: т.ш1., С; брутто ф-лы: а) 70; 148; CgH,NjSi б) 40; 185-186; СдН ClNjS. АктивностьТЙЗ по терапевтическому индексу составляет . 39-667 против 18,7 для амитриптшш- на. 10 табл. СО со ел

О4

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения новых производных иминотиазолидина или их гидро- хлоридов, обладающих антидепрессив- ным, антипаркинсоническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием и могут использоваться в ме- дицине.

Целью изобретения является ПОЛУ- чение новых производных ряда имино- гетероазолидина, обладающих улучшенным антидепрессивным, антипаркинсо- ническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием.

Пример 1. Получение 2-имино- 3-(4-аминофенил)-тиазолидина,

1,1 г (5 ммоль) 2-имино-3-(4-нит рофенил)-тиаэолидина в 30 мл безводного диоксана гидрируют в присутствии 0,8 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор удаляют путем отфильтровывания в фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Кристаллический остаток растирают с эфиром и отфильтровывают. Получают 0,68 г указанного в заголовке соединения. Выход 70%.Тем пература плавления (изопропа- нол-петролейный эфир), бесцветные кристаллы.

Вычислено,%: С 55,93; Н 5,74;

N 21,74; CgH.JjSНайдено,%: 56,13; 5,83; 21,62.

Тонкослойная хроматография: этанол (диоксан) конц. 3(6)1;

Rf 0,6.

Пример 2. Получение 2-имино- 3-(2-амино-4-хлорфенил тиaй олидин- ди ги др охл орида.

2,6 г (10 ммоль) 2-имино-3-(4- хлор-2-нитрофенил)-тиазолидина и 11,3 г (50 ммоль) дигидрата хлорида слова -(п) в этаноле, в атмосфере инертного газа, при перемешивании нагревают при 70°С. Взаимодействие протекает в течение примерно 30 мин и может сопровождаться изменением окраски раствора. Смесь выливают в 200 мл воды, после чего спирт удаляют при пониженном давлении и смесь подщелачивают до рН 9 с помощью 10%-ного водного раствора гидроою - си натрия. Раствор экстрагируют триж ды по 50 мл хлороформом. Хпороформ- ную фазу промывают водой, суша над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. ис- таток растворяют в соляно-кислом метаноле и кристаллизуют из эфира, Получают в виде бесцветных кристаллов 1,2 г указанного в заголовке соединения. Выход 40%. Температура плавления 185-186°С (разложение, метанол- эфир J.

Предлагаемое соединения обладают

ценными антидепрессивными, антипар- кинсоническими, антиэпилептическими и спазмолитическими свойствами, которые связаны с недостаточным (сред-

ним) анальгетическим действием. Ак- тивность предлагаемых соединений доказывается с помощью следующих тест- испытаний.

Тест-методы.

Токсичность определяют на самках и самцах белых №Ш1ей (рода CFLP,Bec тела 18-22г). Для каждой дозы используют по 6 животных. Испытуемые

соединения вводят орально в объеме 20 мл/кг. Животных наблюдают после введения в течение 7 дней. Животные получают водопроводную воду и стандартный корм для мышей для поддержания жизни. Токсичности определяются по методу Lutchfield - Wilcoxon.

Группы, состоящие, каждая из 10

мьиией, обрабатывают различными дозами испытуемого соединения. Контрольная группа получает соответствующее количество носителя орально. Спустя 30 мин вводят интраперитонеально доЗУ 50 мг/кг тетрабеназина. Животных с птозом подсчитывают в каждой группе спустя 20, 60, 90 и 120 мин.

Оценка результата. Среднее значение птоза рассчитывается на основаНИИ всех измерений в каждой группе и отклонение от контрольной группы (подавление) выражается в %. На основании этих данных рассчитываются значения ЭЦ .

Группы, состоящие, каждая из 10 мышей, обрабатывают подкожно 6 мг/кг резерпина. Дозу испытуемого соеди-

нения вводят спустя 60 мин. Контрольная группа Получает только носитель. Животных с птозом в каждой группе подсчитывают спустя 60 и 120 мин.Результаты оцениваются и устанавливаются как в случае предыдущего теста на птоз № 2,

Тест-опыт осуществляют на белых мышах по методу Стона. Спустя 1 ч после орального введения вводят внут- ривенно 1,4 мг/кг никотина.

Возникшие судороги в обработан ной и контрольной группе регистрируют .

Опыт осуществляют на белых мышах по модифицированному методу Bangin- ger и Напе. Для каждой дозы используют группы, состоящие из 6 животных Благодаря введению интраперитонеально дозы пентетразола 125 мг/кг вызывают разгибательную судорогу задних конечностей. Орашьные дозы испытуемого соединения вводят за 1 и до введе ния пентетразола.

Опыты осуществляют по методу Swinyard на белых мьппах (вес тела

25 г). Благодаря корнеальным электродам подают импульсы электрического тока (50 Гц, 45 мА, 0,4 с). В качестве критериев антиконвульсивного действия рассматривается полное по- давление разгибательной судороги задних конечностей.

Испытуемое соединение, носитель для контрольной группы, вводят за 1 ч до электрошока, орально.

Антиперистальтическое действие определяют по методу Stickney на белых кышах (вес тела 20-25 г). Дозы испы туемого соединения вводят орально за 60 мин до введения суспензий угля. Контрольные животные получают в редкие моменты времени физиологический раствор хлорида натрия, соответственно, другой носитель. Животных умерщвляют спустя 20 мин после введения суспензии угля и измеряют длины всего тонкого кишечника и заполненного углем отрезка. Определяют выраженное в процентах к контролю подавление. В качестве положительного действия рассматривают те случаи, в которых заполненный углем участок не превышает 50% всего тонкого кишечника. С помощью трансформируемых данных рассчитывают значения ЭД .

Опыт осуществляют на белых мышах по модифицированному методу Newbou- lol. 0,75%-ный раствор уксусной кислоты вводят интраперитонеально в объеме 20 мл/кг и определяют характеристические Writhing-реакции в слу чае обработанных и контрольных групп Даются подавления, выраженные в % к . контрольной группе.

Используются следующие соединения

Результаты испытаний представлены

в табл. 1-10.

Таблица 1

Исследование антагонизма к птозу за счет тетрабеназина

7001839

8002532

10001,5667

,Т аблица2

Антагонизм к птозу за счёт резерпина

Таблица 5 Подавление судороги за счет пентетразола

71375132

Т а б л и ц а 8 Анальгетическое действие

5

табл.9.

20 Таким образом, предлагаемые соедн- Данные по фармакологической актив- неняя проявляют биологическую актив- иости предлагаемых соединений поность в ряде тестов, результаты косравнению с известным по структуреторых приведены в табл 1-8,

и действию с дагидробромидом 1-{н,бу-В исгытаниях на антидепрессивное

тил)-2-имино-3-(2-амино-4-хлорфенш1)- действие {табл.9) предлагаемые соеди- имидазолидина (соединение А) дано внения проявляют активность на порядок выше, чем известные.

В остальных опытах соединение А неактивно. 30

Формула изобретения

Способ получения производных ими- нотиазолидина общей формулы I 35NHz

Ц. Ш

Таблица 9

3 А

32-80

667 20-50

+++++-М-+

++++ ,

(

-. рдц j « атом галогена i

Зависимость между терапевтическимп О или 1,

индексом и бонификацией приведена в табл.10.т а б л и ц а 10

Шкапа зависимости между терапевтическим индексом и бонификацией

или их гидрохлоридов, от щ и и с я тем, что соеди формулы II

L

(Ri)

8 Продолжение табл.10

Ц. Ш

(

или их гидрохлоридов, отличаю- щ и и с я тем, что соединение общей формулы II

L

(Ri)

где R, и п имеют указанные значе50 ния,

подвергают восстановлению водородом в присутствии катализатора или неорганическим восстановителем и целевое соединение илделяют в свободном виде

55 или в виде его гидрохлорида.