Способ получения конденсированных пиримидинов или их солей,или их оптических изомеров Советский патент 1982 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P25/28 

д 39691654 группой, и может быть также тде R,R , п имеют указанные карбоксилом или алкоксикарбо- значения, подвергают взаимодействию НИЛОМ, где алкил с 1- атомами с альдегидом общей формулы углерод.а; ()-СНО (ill) Rg- водороды или вместе образуют s где НА и п имеют указанные значения, валентную связь;или его анилом, с последующим выделеR -водород или оксигруппа; нием целевого продукта в виде основаRQ - водород, фенил, алкил с 1-4 ния , кислотно-аддитивной соли или опатомами углерода, карбокси-, тимеского изомера,или переводом кисалкоксикарбонильная группа, jo лоты в ее эфиры или омылением эфиров где алкил с 1-t атомами угле- в кислоты. рода, цианогруппа, метиламино- При этом способ предпочтительно группа, карбамоильная группа, осуществляют в интервале температур возможно замещенная одним или (-20)-iOO C. двумя алкилами с 1- атомами is Кроме того, реакцию проводят г приуглерода, карбогидразидная груп- сутствии растворителя, па, группа формулы -(CHg),, Причем реакцию проводят в присут-СОП-алкил, где q 1 или 2, ствии протонного растворителя, а ал1сил имеет 1-( атома угле- Кроме того, реакцию проводят в природа, или группа формулы 20 сутствии апротонного растворителя. CO-NH-N ReПри этом наиболее предпочтительгде RQ - бензилиден,фурфурилиден ным является использование апротонноили нитрофурфурилиден, или го биполярного растворителя. R и Rg вместе образуют груп- Подходящими примерами протонных пу -(СН-)р-, в которой fi - S растворителей являются следующие: 3-6;рлканолы, содержащие от 1 до 6 атомоб R - кислород или сера; Углерода, например метанол, этанол, п о или 1,изопропанол, глицерин и т.д.; алиЛапри условии, что если п О, то . тические карбоновые кислоты, например R иR. - являются водородами; зо Уравьиная, уксусная; формамид и т.д. R и R - водороды или вместе образу качестве аполярных растворите ют валентную связь; лей можно использовать углеводороды, R. - фенил или карбоксигруппа; например бензол, толуол, ксилол и RA вместе образуют валентною т.д.; хлорированные углеводороды, наСВЯЗЬ „пример хлороформ, четыреххлористый R - водород; углерод, хлорбензол и т.д.; простые R - карбокси- или алкоксикарбо- зфиры, например диэтиловый, тетрагид нильная группа, где алкил с РоФУРан, диоксан и т.п. 1-4 атомами углерода, ; качестве биполярных растворитеи если - f углерода/ « ™° использовать диметилформRJ - водород- амид, диметилацетамид, диметилсульфR и fL - вместе образуют валентную , кетоны, например ацетон, этилсвязь метилкетон, и т.д.; нитробензол; R - Фен илили нитрофенил; ацетонитрил; гексаметилфосфоротриамид. с а вместе образуют валентную и т.д. 5 о - Можно также использовать смеси . связь; речисленных соединени11. Hi - водород, ; рр осуществлении способа, при жеRg - карбокси-или алкоксикарбони- „. использовать основльная группа, где алкил с 1-4 jo „ые или кислотные катализаторы. В каатомами углерода, а , мест 1зе катализатора может также выили их солей, или их оптических изомеров, тупать соответствующим образом выацемйческое или оптически активное сое- . растворитель. Такие раствориинение общей формулы тели, как уксусная или муравьиная 155 кислоты, могут выступать в двух ро- ( лях, так как оии могут действовать /С -Цх вкак кислотные катализаторы и являться В .растворителями в то «е самое время.

о качестве кислотных катализаторо можно.использовать неорганические ил органические кислоты, например соляную, серную, ЛосЛорную, уксуснуо и т.д.

В качестве основных катализаторов можно использовать пиперидин, диэтиламин и такие бифункциональные катализаторы, как пиперидинацетат и пиридин, которые могут действовать и как кислотные, и как основные катализаторы.

Полученные соединения общей формулы (О , при желании, гюжно превратить в их кислотно-аддитивные соли, В качестве кислот fiowHo использовать, например, соляную, бронистоводородную, фосфорную, молочную, виннокаменную, малеиновую, никотиновую и т.д.

Оптичес1си активные соединения формулы (|) можно получить или при разделении рацемического соединения йормулы (|) с помсицью известных способов, или при использовании оптически активных исходных соединений.

В качестве альдегидов общей формулы (и)-можно использовать бенэальдегид, ванилин, изованилин, триметоксибензальдегид,о-хлорбензальдегид, П-хлорбензальдегид, моногидрат глиоксиловой кислоты, глиоксиловую кислоту, метилеидиоксибензальдегид, 5-нит|рО-2()уранальдегид, 2-тиофенальдегид, пиридин-3-альдегид, пиридин-2-альдегид, пиридин- -альдегид, коричный альдегид,о-К00ИЧНЫЙ альдегид, фторбензальдегид, трифтормётилальдегид, метилбензальдегид, фурфурол, 2-пирролальдегид, 1-метил-2-пирролальдегид, диэтоксибензальдегид, бромбензальдегид, оксибензальдегид, верат роЁый альдегид, анисовый альдегид, салициловый альдегид, диметиламинобензальдегид, фталевый альдегид, терефталевый альдегид, формальдегид

Л.

Соединения общей формулы (I) обладают активностью при лечении атеросклероза, влиял не только на содержание липидов в сыворотке, но и снижая количество липидов, осаждающихся на стенках сосудов, и особенно холестерина.

Соединения общей формулы (I) обладают также умеренной токсичностью, У кроликов (при оральном введении препарата) составляет свыше 2000 мг/кг.

Фармакологическая активность соединений, полученных в соответствии с изобретением, устанавливается с помощью различных экспериментальных тестов. В табл. суммированы результаты антисклеротической активности, полученной на модели атеросклероза у кроликоп, получающих холестерин с пищей.

Т а блица 1 796 Из табл. 1 следует, что соединения С и I) приводят к значительному снижению лилидов сыворот.ки и аорты, а такж уровня холестерина, А - этиловый збир 6-метил-9(М-метил-2-пирролил)-метилен- -оксо-6,7, 8,9 тетрагидро-.Н-пиридоС1 ,2а7пирамидин-3 карбоновой кислоты; В - этиловый эфир 6-метил-9 { хло фенил)-метилен- -оксо-6,7 8,9 тетрагидро- Н-пиридо(1 ,2а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. С - этиловый эфир 6-метил-9-(этокс карбонилметилен)- -оксо-6,7,8,9-тетра гидpo- H-пиpидo( ,2аРпиримидин-3-карбононой кислоты. .1) - 6-метил-З-этоксикарбонил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо-и ,2а пиримидинил-9 уксуснап кислота. В контрольной группе кроликам дают обычный пищевой рацион, тогда как кроликам контрольной, группы II да ют, кроме, него, по 2 г холестерина. Установлено, что испытываемые соединения в противоположность хлоросЬиб рату не приводят к увеличению веса печени у животных. Результаты, полученные у крыс, при ведены в табл. 2. Т а б л и ц а 2 Е - этиловый, эфир 9-(этоксикарбонилметилен) - ii-oKCO-fi ,7,8,9-тетрагид-. ро- Н-пиридоИ ,2а5пиримидин 3 карбоновой кислоты. F - этиловый эфир 9-(карбоксилметил)-Л-оксо-1,6,7,8,9,9а-гексагидро-ЦН-пиридои ,2а|пиримидин-3-карбоново кислоты. 5 G - этиловый эЛир 9-(карбоксилме.тил ) -4-ОКСО-6 , 7,8,9-тeтparидpo- H-пиpидo{ 1,2а пиримидин-3-карбоновой кислоты. Н - метиловый эфир 9- метоксикарбонилметилен)-6-метил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро-Ж-пиридо(1,2а;)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Другие соединения, полученные в соответствии с изобретением, демонстрируют заметное действие на центральную нервную систему (ЦНС). Так, некоторые соединения проявляют заметную активность в качестве обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных средств, транквилизируют активность наркотиков, защищают печень, обладают антидепрессивной, антибактериальной, антитуберкулезной и антиастматической активностью. Соединения, полученные в соответствии с предлагаемым способом, могут быть использованы и в качестве исходных соединений для получения других фармакологически активных соединений. Пример. Смесь 23,6 г 3 -этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо( пиримидина и 10,6 г бензальдегида перемешивают при ifCPC, после чего добавляют 10 мл этанола и реакционную смесь выдерживают в течение ночи. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровыва1эт. После перекристаллизации из этанола получают белый 3-этоксикарбонил-9-(1 -гидроксибензил)-6-метил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро-АН-пиридо (1 ,2,-а) пиримидин, т.пл. 186-187C. Вычислено, : С 66,65; Н 6,i8; N 8,18.. Найдено, %: С 66, 6,50; N 8,19. Пример 2. Аналогично примеру 1, используя в качестве альдегидного компонента хлораль или хлоральгидрат, получают 3 этоксикарбонил-.9 (1 - П1ДРОКСИЛ-2,2,2-трихлорэтил -6-метил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро-Ж-пиридо(1,2а)пиримидин Т.пл. после перекристаллизации из этанола 165-166 С. Выход 6U. Вычислено, %: С (3,83; Н it,it7; .«7,30; Ct 27,70. Найдено, %: С 43,70; Н ,51; N7,39; Ct 27,37. Пример 3. Смесь 118 г 3 эток-. сикарбонил-6-мётил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридоС 1,2а) пиримидина и 30 г параформальдегида в 12J30 мл эта996нагревают в течение L ч, после 15 г параформальдегида добавляют к реакционной смеси, которую затем переме1чивают в течение 1 ч. После это го добавляют еще 15 г параформальДегида и полученную смесь кипятят в течение . 1 ч. Реакционную смесь выпаривают, полученный остаток растворяют в 1200 мл воды и встряхивают последовательно с бензолом и хлороформом. После высушивания хлороформенныЙ раствор испаряют и остаток перекристаллизовывают из этанола дважды, после чего по лучают желтый 3 этоксикарбонил-9-(дигидроксиметил)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9 -тетрагидро- Н-пиридо (1 ,2а|пиримидмн, т.пл. 119-120 с. Вычислено, %: С 56,75; Н 6,8; М9,. Найдено, : С 56,89; Н 6,80; Ы9,. Пример (. г 3-этоксикар бонил-9-Cl -гидроксилбензил)-6-метил- -о| со-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо (1,2а)пиримидина кипятят в смеси 100 Ш1 этанола и 10 мл (15% по весу) раствора хлористого водорода в этаноле. После охлаждения выпавшие в осадок : елтые кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают З-этоксикарбонил-9-бензили410ден-6-метил- -оксо-6,7 8 9 тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)-пиримидин. . Полученный продукт не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом, полученным в примеПример 5. Нагревают 23,6 г З ЭТОксикарбонйл-б-метил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо (1,2а ) пиримидина и 10,6 г бензальдегида в 10 мл этанола и 5 мл (15% по весу) раствора хлористого водорода в этаноле. Полученный З-этоксикарбонил-9-(1 -гидроксилбензил)-6-метил- -ок-- со-6,7,8,9-тетрагидро-«Н-пиридо(1,2аЛ пиримидин без выделения превращают . в желтый З-этоксикарбонил-9-бензилиден-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидpo-tH-пиридоО .2а)пиримидин при дальнейшем нагревании и перемешивании. Т.пло указанного соединения после перекристаллизации из этанола Выход 70%. Вычислено, %: С 70,35; И 6,22; N 8,6. Найдено, %: С 70,2Ц; Н 5,99; N 8,60, Аналогично примеру 5 и с использованием соответствующих исходных материалов получают соединения, приведенные в табл. 3«

D

Я X С

ю

:«

IПример У . 23,6 г 3-этоксикарбонил-7-метил- -оксо-6,7,.8,9 тетparMflpo-AH-RMpMAofl,2а)пиримидина и 10,0 моногидрата глиоксИловой кислоты подвергают взаимодействию и полученный 3 Этоксикарбонил-7 метил-9 - карбокси-(1 -гидроксиметил)- -оксо-6,7г8,9 тетрагидро- Н-пиридо{1,2а) пиримидин нагревают в 150 мл этанола при перемешивании в течение 3 ч, После охлаждения кристалы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают 3 этоксикарбонил-7 ме тил-9-(карбоксиметилен)-оксо-6,7 8,9-тетрагидро-1 Н-пиридои ,.а)пирими дин с Т .пл. 110-ПЛ°С. Выход 5U. Вычислено, %: С 57,53; Н 5,52; N9,58, Найдено, %: С 57,32; Н 5,60; N9,56. П р и + е р 75. Маточный бензоль ный слой, полученный в примере 17, и паряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 г-ш этанола, после чего добавляют 15 мл этанола, содержащего 16 хлористого водорода. После перекристаллизации из этанола получают 3,6-диметил-9-(5 Нитро-2-фурфурилиден)-k-OKco-(, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а пиримидиниумгидрохлорид с т.пл. 215-21б°С. Вычислено, : С 53, Н ,78; М 12,tA; С1 10,50. Найдено, %: С 53,22; Н i,83; N12,55; С1 10,55. Пример 76. ЗЭтоксикарбонил-)-( 1 -йениламинобензил/ -6-метил- иоксо-6,7,В,9-тeтpaгидpo-4H-nиpидo(V,2a)nйpимидин, полученный при в 3 аи гю деист ВИИ (7,2 г 3-этоксикарбонил-Г)-метил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро- И-пиридо(1,2а|) пиримидина и Зб,2 ,.96 5 бензанилина, перемешивают на водяной бане в течение 8 ч, после чего получают 3 этоксикарбонил-9-бензйлиден-6-метил-4-оксо 6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо(1,1а)-пиримидин. Реакционную смесь растворяют в 300 мл бензола и встряхивают с 5%-ной соляной кислотой. Бензольную фазу высушивают, выпаривают и остаток перекристаллизовывапт из этанола дважды. Получают желтый 3 этоксикарбонил-9 бензилиден -6-метил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин с т.пл. 138139°С. Этот продукт, будучи смешан с продуктом, полученным в соответствии с примером 2, не Дает депрессии температуры плавления. Пример 77. 55,6 г Зэтоксикарбон 1Л-9 Скарбоксиметилен -иоксо-6,7,8,9-тeтpaгидpo-fH-пиpидo(.1 ,2а пиримидина превращают в суспензию в 400 ип этанола. Реакционную смесь насыпают газообразным хлористым водородом при перемешивании и внешнем охла хдении, затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Этанол отгоняют при пониженном давлении, а затем полученный остаток перекристаллизогзывают из этанола. Получают 3 этоксикарбонил-9-(этоксикарбонилметилеИ)- -oкco6,7,8,9-тeтpaгидpo-4H-пиpидo (1,2 а) 120-121 С. Выход пиримидин с т.пл. 3Q%. С 58,82; Н 5,92; Вычислено, N 9,15. С 58,72; Н 5,70; Найдено, %-. N 9,29. Аналогично примеру 77, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения, пр14вёденные в табл. k.

25

969165

26 ТяПлица li

Co(3n -215 (с - 2, метанол).

Примечание. +215.5 с 2, метанол.

Пример 87. I, Г 3-этоксикарбонил-6-метил- -оксо-6,7, рагидро- Н-пиридо4 1,2а)пиримияин-Э уксусной кислоты нагревают в смеси с 23 г этанола и 5 мл серной кислоты в течение 5 м, после чего этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток выливают на лед и встряхивают с хлороформом. Раствор хлороформа высушивают и испаряют при пониженном давлении, получают этиловый эфир 3-этоксикарбонил-6-метил-Д-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро- Н-пиридо(1 ,2а)пиримидин-9 уксусной кислоты в виде некристаллизующегося желтого масла, выход 50%.

С 59,62; Н 6,88;

%.

Вычислено,

N B,.

Г 60,П2; Н 6,9(1;

Мпйдено, %

N8,65.

Пример 88. Аналогично примеру 87, используя в качестве исходного материала 3 этоксикарбонил-6-метил-9-( карбоксиметилен J-t-OKco-6,7, 8,9 тетрагидро-ЦН-пиридо(1,2а пиримидин, получают 3 этоксикарбонил-6-м«тил-9-(этоксикарбонилметилен) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо(1,2aj пиримидин.

Продукт не дает депрессии температуры плавления смеванной пробы с продуктом, полученным в примере 78.

П р им е р 89, 1,7 г 3-этоксикарбонил-6-метил-и-оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо-(1 ,2а пиримидин-9-уксусной кислоты нагревают в смеси с 4,6 г этанола, О,25-г серной кислоты и 25 мл хлороформа, а водур которая выделяется при этериЛикации, непрерывно собирают Q водяном сепараторе. Реакционную смесь встряхивают с двумя порциями по 3) мл ( 5 по весу раствора карбоната натрия, сушат и отгоняют хлороформ при пониженном давлении, получают этиловый эфир 3 -этоксикарбонил-6-метил- -оксо -6,7, 8,9-тетрагидро- Н-пиридои ,2а)пиримидин-3 уксусной кислоты в виде некристаллизующегося масла. Вычислено, %: С 59,62; Н 6,88; Ы 8,69. Найдено, %: С 59,7П; Н 6,98;. W8,liA. Пример 90.. Аналогично примеру 89, используя в качестве исходно го соединения З-этоксикарбонил-6-метил-9 С эрбоксиметилен)- -оксо-6 ,7, 8,9 тетрагидро- Н-пиридо(1,2а)пиримидин, получают 3-этоксикарбонил-6-ме- ти-л-9-(этоксихарбонилметилен)- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а; пиримидин с т.пл. С. Этот продукт при смешении с продуктами, полученными в примерах 78 и 87, не дает депрессии температуры плавления . Пример 91.3,84 г 3-этокси карбонил-6-метил-9-( карбоксиметилен - -оксо-6,7,8,9 тeтpaгидpo- H-пиpидo(1,2а)пиримидина суспендируют в ЛОО мл метанола. Смесь насыщают газо образным хлористым водородом при переманивании при 0-5П и реакционную смесь оставляют на ночь в холодильнике.. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток сме шивают с 200 мл воды. ОсадиВ1диеся кристаллы отфильтровывают, промывают Ьодой и перекристаллизовывают из н-п нола. Получают 3-метоксикарбонил-6-метил-9 Ыетоксикарбонилметилен)-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-АН-пиридоС1,2а)пиримидин, т.пл. 135-137 с. Вы хоп ход 8П. Вычислено, : G 57,53; Н 5,52; Ы9,58, Найдено, %: С 57,66; Н 5, TV 9,60. Пример 92. 50 г 3-этоксикар бонил-6-метил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо ; ,2а()пиримидин-9-ил-уксусной, кислоты растворяют в метаноле ив течение 5 ч пропускают газообразный хлористый водород при -10 С. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а 96 28 затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и доводят до рН 7 водным раствором бикарбоната натрия. После экстрагирования бензолом и выпаривания раствора получают метиловый эфир З-метоксикарбоНил-6-метил- -o co-6,7,8,9-тeтpaгидpo- H-пиpидoC1 ,.а |пиримидина, т.пл. 101-103 0 (после перекристаллизации из этилацетата). Выход б7. Вычислено, %: С 57,2t; Н 6,17; N9,52. Найдено, %: С 57,57; Н б. N9,50. Пример 93. 58,8г метилового эфира 3 метоксикарбонил-6-метил- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридоС1,2а) пиримидин-9-уксусной кислоты перемешивают с водным раствором едкого натра. Реакционную смесь нейтрализуют соля ой кислотой. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, получают 3-карбокси-6-метил-|-оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридоЧ ,2а)пиримидин-9-уксусную кислоту. Выход 75%. Т.пл. (с разложением, после перекристаллизации из пропанола). Вычислено, : С 5,13; Н 5,30; М10,52. Найдено, %: С 5,17; И 5,32; Ы10,31. Пример 9. 0,65 г магния подвергают взаимодействию с 20 мл этанола в присутствии О,1 г Иода в качестве катализатора. К раствору магнийэтилата, полученному таким образом, добавляют 1,7 г ЗЭтоксикарбонил-6-метил- -оксо-б, 7,8,9-тетра гидро- Н-пиридо(/1,2а 1пиримидин-9-уксусной кислоты в 300 мл этанола. Реак У смесь нагревают.йо кипения, отфильтровывают и фильтрат выпаривают. в вакууме. Таким образом, получают г сырого 3 этоксикарбонил-6-ме,/ -, о «/и тил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н--пиридои ,2а;-пиримидин-9-ацетата. Т.пл. ЗбО°С (с разложением, после перекристаллизации из смеси этанола и этилацетатау. Вычислено, 4: С 55,05; Н 5,60; Ы9,17, Найдено, : С 5,18; Н 5,68; М8,93. . Пример 95. 50 г 3-{этокси карбонилметил)-6- летил- оксо-6,7, 8,9-тетрагиДрЬ- Н-пиридо-(1,2а пиримидина подвергают взаимодействию с 28,2 г 5 нитро-2-фурфурола и получен2996ный ;i-( этоксикарбонилметил)6 метил-9-С(5-нитро-2-фурил -гидроксимотил |-«-оксо-б, 7,8,9-тетрагидро- Н-пи ридо(1,2а)пиримидин без промежуточного выделения кипятят в смеси 600 мл бензола и 2 мл (16 по весу) раствора хлористого водорода в этаноле, в колбе , снабженной водяной ловушкой, а затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток дважды перекристаллизовывают И.З этанола, содержащего хлористый водород. Получают 3 ятоксикарбонилметил )-6-мeтил-Э-(5-нитpo-2-фypфypилидeн)-3-oкco-6,7,8,9-тeтpaгидpo- H-пиpидoi1 ,2арпиридинилгидрохлорид Выход 72. Вычислено, °/,: С 52,76; Н ,92; М 10, С1 8,65. Найдено, %: С 52,98; Н 4,86; Н10,26; С1 8,63. Пример 96. 5г 3-этоксикарбо нил-б-метил- -оксо-+Н-пиридоС ,2а) пиримидин-9-уксусной кислоты перемешивают в течение 1 ч при 70-80 С в 50 Mil 10 -ного раствора гидроокиси натрия. После охлаждения до комнатной температуры рН раствора доводят до ,3 добавлением раствора соляной кислоты. Выделившееся в осадок белое кристаллическое вещество отфильтровывают, промнвают и сушат. Получают 3 г (79,5) 3 карбокси-6-метил- -оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-9-уксусной кислоты, которая при смешении с продуктом, полученным в примере 93 не дает депрессии температуры плавления. Пример 97. Аналогично примеру 77 из 6-метил- -оксо-6,7,8,9-тетра гидро- Н-пиридо(1,2а;пиримидии-9-уксусной кислоты получают в результате этерификации метиловый эсЬир 6-метил-1 -оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридоП ,2а)пиримидин-9-уксусной кислоты с выходом 86, т„пл. 57-$8с, Вычислено, %: С 61,00; Н 6,83; Ы 1-1,86, Найдено, %: С 61,16; Н 6,72;. W 11,71. П р и м е р 98. Аналогично примеру 77 из 3 этоксикарбонил-6 метил-9j-(карбокси мети лен )-4-оксо 6,7,8,9-тeтpaгидpo-i4H-пиpидol1,2а)1пиримидиьа получают в пропиловом спирте З-Сн-проп оксикарбонил)-(6-метил-9 -н-пропоксикарбонил-метилен-г-оксо-6,7,8,9-тет530рагидро- Н-пиридо(1 ,2а)пиримидин, ,т.пл. 93-9f)C. Выход продукта 7oi. Вычислено, %: С 62,06; Н 6, N8,nit. Найдено, %: С 62,18; Н 6,95; .N8,10. 1л. -« Пример 99. 2,1 г N -бензилиден-6-метил- -оксо-6 7«8;9 етрагидро- П-пиридоСТ ,2а}с1иримидин-3-карбогидразида и 1,0б г бензальдегида в 200 tvi этилового спирта в присутствии 6 капель концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выделившееся в осадок кристаллическое вещество, получают 3,6 г (905)NlS/ -бис-(бензилиден )-6-метил-{-оксо6 7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо(1,2а ) ..пиримидин-3 карбогидразида, т.пл,236;238 С (из диметилформамида|. Вычислено, %: С 72,3|, И 5,57; |N1n06. : Найдено, : С 72,05; И 5, М13,96. Пример 100. 1,57 г 3-этоксикарбони л-6-f метил-9-(. карбокси.ме тил) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-)Н-пиридо(1,2а)пиримидина растворяют в fO мл „етиловогоспирта. При к этому метанольному раствору медленно прибавляют раствор диазометана (, моль в дизтиловом эфире. Реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течёние 2 ч7 после чего упаривают„ Полученный остаток растворяют в 20 мл бензола, раствор дважды экстрагируют раствором гидроокиси натрия по 10 мл раствора), после чего промывают водой. Органический раствор сушат сернокислым натрием „ упаривают при пониженном давлении, в результате получают 1,25 г ( 3-этоксикарбонил-6-метил-9-Сметоксикарбонилметилу-|-оксо-6,758,9-тетрагидрО 4Н-пиридо(1 ,2а)пирамидина в виде некристаллизую1.цегося бледно-желтого цвета масла, Вычислэно, : С 58,43; Н 6, М 9,09. Найдено, : С 57,95 Н 6,56; N9,10. : Пример .101. 1,0 г 3 этоксикарбонил- -оксо-4-,6 ,7,8-тeтpaгидpo- И-пиролоЦ,2а)пиримидина в присутствии нескольких капель 2П° -ного рас7 вора хлористого водорода в этиловом спирте кипятят в течение 5 с обоат3196ным холодильником, причем образующийся 3 этоксикар6онил-о-(1-оксибензил)4-оксо- ,6,7,8-тeтpaгидppпиppoлo (i1 ,.л 1пиримидина превращается в 3 этоксикарбонил-8-бензилиден- -оксо-,6,7,В-тётрагидропирроло(1,2а}пири,,„ Кристаллический продукт отфиль мидин ровывают и промывают этиловым спиртом, получают 0,8 г ( З)) 3-этоксикарбонил-В-бензилиден-(-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1 ,2а)пиримидина. После перекристаллизации из Ц-пропилового спирта т.пл. продукта 212213°(:. Вычислено, %: С 68,91; Н 5, Ы9,5, Найдено, %: С 69,05; Н 5,5; М9,Ю. 102. 0,68 г 2-этоксиПримеркарбонил-1-оксо-5,6-дигидро-1Н-пиримидоП,2а)хинолина и 0,2б г бензальдегида в 10 мл этилового спирта в при сутствии нескольких капель iiU -Horo раствора хлористого водорода в этиловом спирте кипятят в течение ч с 06 ратным холодил ьни ком,образующийся 2-этоксикарбоНил-5-С1-оксибензил)-1-оксо-5,6-дигидро-1Н-пири,(,1,2а) хинолин превращается в 2-этоксикарбонил-5-бензилиден-1-оксо-5,6-дигидро-1Н-пиримидо(1,2а -хинолин. Реакционную смесь затем упаривают при понижен ном давлении, получают труднокристаллизующийся и .окрашенный в желтый цвет маслообразный продукт, который затем растирают с диэтиловым эфиром. Полу ценный кристаллический продукт отфильтровываот и промывают диэтиловым эфиром. Полумают 0, г (4,6) 2-эток сикарбонил-5-бензилиден-1-оксо-5,6-дигидро-1Н-пиримидо{;1 ,2а)хинолина, т.пл. 192-19+ С. Вычислено, %: С 73,73;.Н 5,06; М 7,32. Найдено, %: С 73,i Н 5,02; Ы7,75. П р и м е р 103. 3,28 г 6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,.а)пиримидина и 3,0 г -диметил аминобензальдегида, 40 мл этилового спирта и 0,1 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем раствор охлаждают и выделившееся в осадок кристал лическое вещество отфильтровывают, прошвают этиловым спиртом и су шат. Получают 1,6 г (27 ) 9-(4-диметиламинобензилиден)-6метил- -оксо32-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо(1.2а) пиримидина, т.пл. после перекристаллизации из этилового спирта . Вычислено,- %: С 73,19; Н 7,17; N и,.3. Найдено, %: С 73,67; Н 7,30; v)if( 27 Пример 10«. 1,1 г 6-метил-ЗЧМ-метилиминометил)-2-окси- -оксо-6,7,В,9-тетрагидро- Н-пиридо (1 ,2а) пиримидина и 1,0б г бензальдегида кипятят в 20 мл бензола в течение 90 мин с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выделившийся в -осадок кристаллический продукт. После упаривания маточного раствора получают дополнительное количество кристаллического вещества. Суммарно получают 1,15 г () 9-бензилиден-6-метил-3-(М-нетилиминометил)-2-окси- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо( 1 ,2а) пиримидина, т.пл. которого после перекристаллизации из этилового спирта 253-255°f. Вычислено, %: С 69,38; Н 6,19; N13,58. С 70, Н 6,24; Найдено, %: Ы13,36. Пример 105. Аналогично примеру 7 из 6-метил-1,2i3 тpимeтилeн- -ol co-6, 7,3,9-тетрагидро-4Н-пиридо{,1 ,2а) пиримидина получают 9-( карбоксиметилен)-6-метил-2,3-триметилен- -оксо-6,7,В,9-тетрагидро- Н-пиридо (1 ,)пиримидин, т.пл. после перекрис талли.зации из диметилформамида (L ( разл.У. Вычислено, %. С 6,60; Н 6,20; N10,76. Найдено, : С 6,82; Н 6,15; Ы10,81. Пример 106. Аналогично примеру 7 из 3 карбокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирролоИ ,2а) пиримидина получают 8-(карбоксиметилен)-3-карбок СИ-4-ОКСО-4,6,7,8г;тетрагидропирроло i1,2п1пиримидин, т.пл. которого после перекристаллизации из диметилформамида составляет л/ { разл.). Вычислено, %: С 50,%; Н 3,1; Ц11,86. Найдено, %: С 50, Н 3,3; N11,81, Пример 107. Аналогично примеру 77 из 9-(карбоксиметилен)-6-метил-2,3-триметилен- -оксо-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пирроло(1,2а)пиримидиНг, получают 9-Сацетоксикарбонилметилен)339 . -6-MRTHn-2 ,3 триметилен-(-оксо-6,7, 9-тетрагидро-4Н-пирроло(1 ,2а пирими дин, который после перекристаллизац из пптролейного эЛира имеет т.пл.15 160°С. Вычислено, %: С 66,б5; Н 6,99; N9,72. Найдено, %: С 66,(3; Н 7,07; М9,П. Формула изобретения Способ получения конденсированны пиримидинов общей (|юрмулы R4-1CH CHV RS R ь I .я, W., где М1 П или 1, и если О, то R - водород или алкил с : мами углерода; R-1 - водород или R, и й вместе обра зуют группу формулы -(СН ::::СН)2 где пунктиром обозначена необя зательная валентная связь; водород или оксигруппа, а g, водород, или R. водород, а R.3, - оксиметильная группа, или R/i и R образуют валентную связь; водород, Ленил, замещенный одной , двумя или тремя алкоксигруппами, где алкил с -Ц атомами углерода, окси-, метиленДИОКСИ-, нитро-, цианогруппами диалкиламино- и/или алканоиламиногруппами, в -которых алкил с 1- атомами углерода и/или атомами галогена; тригалогенметильная группа, пиридил, пир ролил или фурил, возможно заме щенные алкилом с 1-4 атомами углерода или нитрогруппой,- и Яи может быть также карбоксилом или алкоксикарбонилом, где алкил с 1-4 атомами углерода; водороды или вместе образуют валентную связь; водород или оксигруппа; водород, Ленил, алкил с 1-4 атомами углерода, карбокси-, алкоксикарбонильная группа, где алкил с 1-4 атомами углеро да, цианогруппа, метиламиногруппа, карбамоильная группа, возможно замещенная одним или умя алкилами с 1-4 атомами лерода, карбогидразидная груп, группа-формулы -(C),-COOкил, где п, 1 или 2, а алл имеет 1-4 атома углерода, и группа формулы -CO-NH-N R, бензилиден, ЛурФУРИлиден или нитройурфурилиден, или К.-; Kg вместе образуют группу -(СН)-, в которой Р 3-6; кислород или сера; О или 1 ; ии, что если м О, то являются водородами; водороды или вместе образу ют валентную связь; Ленил или карбоксигруппа, вместе образуют валентную свяяь; водород; карбокси- или алкоксикарбо нильная группа, где алкил с 1-4 атомами углерода. 1 , то алкил с 1-4 атомами углероводород;вместе образуют валентную связь; фенил или нитрофенил; вместе образуют валентную связь; водород; карбокси- или алкоксикарбонильная группа, где алкил с 1-4 атомами углерода, лей, или их оптических изотличающийсятем, активическое или оптически нение общей Формулы 11 №Т Ri R -R.-И n имеют указанные . т взаимодействию с альдегиФормулы 111 () m имепт указанные значения нилом, с последующим выделе3596916536

нием целевого продукта в виде основа- 5. Способ по п, 1, 2 или 3, о т ния, кислотно-аддитивной соли или оп-л и ч а ю ц и и с я тем, что реакцию

тического изомера, или переводом кис-проводят в присутствии апротонного

лоты в ее эфиры или омылением эфировоастворителя, в кислоты. . 5 6. Способ по п, 1,2 или 3, о т 2.Способ по п, 1, о т л и ч а ю-л и ч а ю ц и и с я тем, что реакцию щ и и с я тем, что реакцию проводятпроводят в присутствии апротонного бив интервале температур (-20 )- ПОС.полярного растворителя.

А. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а- 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксго щ и и с я тем, что реакцию проводятперимента в органической химии. М., в npMcyTCtBHH протонного растворителя. Химия, 1968,