Способ получения лактона нафталиновой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D307/80 

Изобретение относится к способу получения новых нафталиновых производных , а именно лактона нафталиновой кислоты общей формулы

ОН

iде R и Rg - каждый низший алкокси; кольцо А - незамещенное или замещен«

ное бензольное кольцо, одним низшим алкилендиокси или одним - тремя за- местител ми, такими как низший алкил, низший алкокси, гидрокси, фенил - изший алкокси или атом галогена, при А - бензольное кольцо одной из фор°- мул

ИЛИ

2 (DMCO-d6), 8 : 3,77 (с.,ЗН), 3, (с.,ЗН), 5,46 (с., 2Н), 6,8-7,3 (м.

R, и R2 - каждый низший алкокси с по

меньшей мере 2-мя углеродными атома- 30 ЗН), 7,4-7,9 (м., ЗН), 8,3-8,5 (м. ,

ми или же R и R2 - один - атом водо- 1Н).

рода, а другой - низший алкокси; которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов.

Цель изобретения - способ получения новых производных нафталина, обладающих улучшенным гиполипидемичес- ким действием.

Пример 1. 0,7 г 1-(3,4-Ди- метоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбо- нил)-4-гидрокси 7-метилнафталена растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. В приготовленный раствор добавляют г 0,24 мл боранметилсульфидного комплекса. Далее смесь кипятят с обратным

холодильником в течение 4 ч. После

охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток растворяют в 300 мл метанола, содержащего трифторуксусную кислоту. Раствору дают постоять при комнатной температуре в течение 12 ч и кристаллические осадки собирают фильтрованием, в результате чего в виде бесцветных иглоподрбных кристаллов получают 450 мг 1-(3,4-диметоксифенил)- 3-гидроксиметил 4-гидрокси-7-метил- 2-нафтойной кислоты (лактона) с достижением 76%-го выхода.

35

40

3(DMCO-d6),Ј: 3,69 (с., ЗН),

3.90(с., ЗН), 4,00 (с., ЗН), 5,45 (с., 2Н), 6,8-7,3 (м., 4Н), 7,6-7,9 (м., 2Н).

4(DMCO-d6),0 : 3,22 (с., ЗН), 3,71 (с., ЗН), 3,80 (с., ЗН), 3,82 (с., ЗН), 4,00 (с., ЗН), 5,35 (с., 2Н), 6,6-7,1 (м., ЗН), 7,55 (с., Ш 10,45 (с., 1Н).

5(DMCO-d6),0 : 3,75 (с., ЗН), 3,85 (с., ЗН), 5,35 (с., 2Н), 5,91 (с., 2Н), 6,0-7,1 (м., ЗН), 7,40 (д 1Н, J 8 Гц), 8,00 (д, 1Н, J 8 Гц

дг 10-11 (широкий, 1Н).

6(DMCO-d6),Ј: 3,75 (с., ЗН),

3.91(с., ЗН), 4,00 (с., ЗН), 5,00 (с., 2Н), 5,38 (с., 2Н), 6,6-7,1 (м АН), 7,30 (с., 5Н), 7,65 Сс., 1Н), 10,0-10,6 (широкий, 1Н).

Прлиеры 7-8.

ОН

СООСН3

-СООСНз

50

55

Rl

R

.

5

Температура плавления 234-236°С.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6)Ј : 2,4 (с, ЗН), 3,75 (с,ЗН), 3,89 (с., ЗН), 5,40 (с.,2И), 6,7-8,4 (м, 6Н), 10,2-10,7 (широкий, .1Н).

ИК-спектрограмма, -3 кс j 3500, 1730, 1660, 1620, 1590, 1515.

Mace-спектрограмма jjn/e j: 350 (М ).

Примеры 2-6.

СООСН3

СООСН3

О

осн3Y4°CH3

6сн3осн3

А

Соединения, приведенные в табл.1, получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично приме- РУ 1

Для соединений, приведенных в табл. 1, получены нижеследующие данные ЯМР-спектрограмм.

2 (DMCO-d6), 8 : 3,77 (с.,ЗН), 3,90 (с.,ЗН), 5,46 (с., 2Н), 6,8-7,3 (м.,

1Н).

5

0

3(DMCO-d6),Ј: 3,69 (с., ЗН),

3.90(с., ЗН), 4,00 (с., ЗН), 5,45 (с., 2Н), 6,8-7,3 (м., 4Н), 7,6-7,9 (м., 2Н).

4(DMCO-d6),0 : 3,22 (с., ЗН), 3,71 (с., ЗН), 3,80 (с., ЗН), 3,82 (с., ЗН), 4,00 (с., ЗН), 5,35 (с., 2Н), 6,6-7,1 (м., ЗН), 7,55 (с., Ш), 10,45 (с., 1Н).

5(DMCO-d6),0 : 3,75 (с., ЗН), 3,85 (с., ЗН), 5,35 (с., 2Н), 5,91 (с., 2Н), 6,0-7,1 (м., ЗН), 7,40 (д, 1Н, J 8 Гц), 8,00 (д, 1Н, J 8 Гц),

г 10-11 (широкий, 1Н).

6(DMCO-d6),Ј: 3,75 (с., ЗН),

3.91(с., ЗН), 4,00 (с., ЗН), 5,00 (с., 2Н), 5,38 (с., 2Н), 6,6-7,1 (м., АН), 7,30 (с., 5Н), 7,65 Сс., 1Н), 10,0-10,6 (широкий, 1Н).

Прлиеры 7-8.

ОН

СООСН3

-СООСНз

0

Rl

R

Соединения, приведенные в табл. 2, получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично приме- РУ 1 .

Для соединений, приведенных в табл. 2, получены следующие данные ЯМР-спектрограммы.

7(DMCO-d6), &: 1,31 (т.-, ЗН), 1,40 (т., ЗН), 4,05 (к.,2Н), 4,«О (к.,2Н)„ 5,35 (с.,2Н), 6,15 (с.,2Н), 6,89 (с., IH), 6,6-7,2 (м.,ЗН), 7,6 (с.,1Н), 10,31 (с.,1Н).

8(DMCO-d6),Ј: 3,89 (с.,ЗН), 5,39 (с., 2Н), 6,18 с.,2Н), 6,85 (с.,1Н), 7,0-7,4 (м.,4Н), 7,65 (с., 111).

Пример 9. 1-(3,4-Диэтокси- фенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4- окси-6,7,8-триметоксинафталин обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 84%-го выхода в виде бесцветных кристаллов получают лактон I-(3,4-диэтоксифенил)-3-гид- роксиметил-4-гидрокси-6,7,8-триметок- си-2-нафтойной кислоты.

Температура плавления 219°С (с разл.).

ЯМР-спектро грамма (DMCO-dg), 0 : 1,32 (т., ЗН), 1,40 (т., ЗН), 3,22

ЗН), 3,81 (с,,ЗН), 4,01 (с.,ЗН, (к., 2Н)., 4, 11 (к., 2Н), 5,35 6,6-7,0 (н., ЗН), 7,56

(с., 4,03 (с., (с.,

2Н),

IH), 10,4 (широкий с. ,1Н) .

ИК-спектрограмма «липовое моего

tmm ijc

3300, 1760, 1605, 1500.

Mace-спектрограмма (m/e): 454 (М )

Пример 10. 1-(3,4-Диметокси- фенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4- гидрокси-7,8-дихлорнафталин обрабаты- вают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 62%-го выхода в виде бледно-желтых кристаллов получают лактон 1-(3,4-диметоксифенил)-3- гидроксиметил-4-гидрокси-7,8 дихлор- 2-нафтойной кислоты.

Температура плавления 260°С (с разложением) .

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6)J : 3,64 (с.,ЗН), 3,79 (с.,ЗН), 5,30 (с.,2Н), 6,5-7,0 (м.,ЗН), 7,65 (д., IH, J 9 Гц), 8,25 (д., IH, J 9 Гц),

10,85 (широкий с., Ш).

ти/- вазелиновое мрело

ИК-спектрограмма,-)1 ° ч ,

3200, 1725, 1620, 1595, 1510. Пример И.1-(3,4-Дипропоксифе нил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-гид0

рокси-6,7,8-триметоксинафталин обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают лактон 1-(3,4-дипро- поксифенил)-3-гидроксиметнл-4-гидрок- си-6,7,8-триметокси-2-нафтойной кислоты.

Температура плавления 123-132°С.

ЯМР-спектрограмма (CDC1 + DMCO-d6) Ј: 0,99 (т., ЗН), 1,04 (т.,ЗН), 1,6- 2,1 (м., 4Н), 3,26 (с.,ЗН), 3,85 (с., ЗН), 3,95 (с.,ЗН), 3,7-4,2 (м., 4Н), 5,25 (с.,2Н), 6,75 (с.,2Н), 6,80 (с., 5 IH), 7,49 (с.,1Н), 8,50 (широкий с.,

Ш).

Пример 12. 1-(3-Метоксифе- нил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-гид- рокси-6,7-метилендиоксинафталин обра- 0 батывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 90%-го выхода получают лактон 1-(3-метокси- фенил)-3-гидроксиметил 4-гидрокси- 6,7-метилендиокси-2-нафтойной кисло5 ты0

0

Температура плавления 275 С (с

разложением).

..... ваьелиновое маело

ИК-спектрограмма.v макс,

: 3200, 1740, 1720, 1620, 1600, 1590, 1540.

Mace-спектрограмма (m/e): 350 (И+).

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d Jo : 3,80 (с.,ЗН), 5,40 (с.,«Н), 6,15 (с., 2Н), 6,8 (с.,1Н), 6,8-7,2 (м.,ЗН), 7,4 (д.,Ш), 7,65 (с. ,1Н), П,4 (ши- 5 рокий, с., 1Н).

Пример 13. 1-(3,4-Диизопро- покси:фенил)-2,3-бис-(этоксикарбонил)- -4-гидрокси-6,7-метилендиоксинафталин обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 82%-го выхода получают лактон 1-(3,4- диизопропоксифенил)-3-гидроксиметил- -4-гидрокси-б,7-метилендиокси-2-наф- тойной кислоты. Температура плавления 223°С.

ЯМР-спектрограмма (СОС1Э)5 : 1,33 (д., 6Н), 1,40 (д., 6Н), 4,3-4,8 (м., 2Н), 5,33 (с., 2Н), 6,7-7,1 (м., 4Н), 1, 0 8-10 (широкий, 1Н).

Пример 14. 4,5г лактона 1- (3,4-диметоксифенил)-3-гидроксиметил- 4-гидрокси-6-метокси 7 бензилокси- нафтойной кислоты, полученного в при- 5 мере 6, растворяют в смеси 200 мл тетрагидрофурана с 200 мл метанола. Приготовленный раствор перемешивают в присутствии 3 г 10%-ного палладия

6,02 (с., ЗН), ,64 (с., 1Н),

382 (М)

на древесном угле в атмосфере водорода под давлением 40 фунтов/кв.дюйм, 2,81 кг/см в течение 2ч. После завершения реакции катализатор 1 удаляют фильтровнием и фильтрат выпаривают досуха под пониженным давлением. Полученные сырые кристаллы перекрис- таллизовывают из метанола 1,5 г и получают 3,2 г лактона 1-(3,4-диметок- сифенил)-3-гидроксиметил-4,7-дигид- рокси-6-метокси-2-нафтойной кислоты в виде бесцветных микроскопических кристаллов.

Температура плавления 270 С.

...ъ вазелиновое масло

МК-спектрограмма, v /иакс

смм: 3420, 1750, 16.20, 16QO, 1580 (острый пик), 1510.

Mace-спектрограмма tm/ej: ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6) $ : 3,77. (с., ЗН), 3,89 (с., ЗН) , 3,99 (с., ЗН), 5,35 (с., 2Н), 6,7-7,3 (м., 4Н), 7,6 (с., -1Н), 9,0-11,5 (широкий, 2Н).

Пример 15. 62,5% гидрид нат- рия суспендируют в тетрагидрофуране, добавляют при перемешивании раствор эксимолярного количества 1-(3,4-диме- токсифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- 4-гидрокси-6, 7,8-триметокси нефталена в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч для получения натриевой соли 1-(3,4-диме- токсифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- 4-гидрокси-б,7,8-триметоксинафталена.

Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1 с получением лактона 1-(3,4 димётоксифенил)--3 гидроксиметил-4- гидрокси-6,7,8-триметокси-2-нафтено

вой кислоты в форме бесцветных кристаллов, t 261 С (разл..)

Ссылочный пример 1. 1. Раствор 1,55 М н-бутиллития в 430 мл гексана по каплям добавляют в раствор 204,0 г 2-бром-З,4,5-триметок сибензальдегид- диметилацеталя в .800 мл тетрагидро- фурана. Указанную реакцию добавления проводят при температуре (-70)-(-50)° с одновременным перемешиванием в течение приблизительнр 15 мин. Смесь далее, перемешивают при температуре (-70)-(-60)°С в течение еще 15 мин. Затем в указанную смесь при температуре (-70)-(-50)°С в течение 15 мин до бавляют раствор 105,5 г 3,4-диметоксибензальдегида в 300 мл тетрагидрофурана.Смесь перемеши-. вают при той же температуре

0

5

5 зд

в течение 15 мин, а затем ее выпивают в 2 л воды. В водную смесь добавляют 4 л этилацетата. После 1 встряхивания органический слой отделяют от остальной смеси, промывают водой, сушат и фильтруют для удаления неорганических материалов. Далее органический слой выпаривают под пониженным, давлением для удаления растворителя, в результате чего в виде желтого сиропа получают 266 г 2-(3,4- диметокси-альфагидроксибензил)-3,4,5- триметоксибензальдегиддиметилацеталя. ЯМР-спектрограмма (CDC1,)$ : 3,25 (с., 6Н), 3,80 (с., 6Н), 3,89 (с., ЗН), .4,05 (д., Ш), 5,35 (с., IH),

6,20 (д., 1Н), 6,6-7,2 (м.. 4Н).

„vN ваьелЛово масло

ИК-спектрограмма v маче

0 3450, 1600.

35

40

макс

45

50

Mace-спектрограмма (m/s): 376 (М+-СН3ОН).

2. 266 г 2-(3,4-диметокси-альфа- оксибензил)-3,4,5-триметоксибензаль- дегиддиметилацеталя растворяют в 95 мл бензола. В этот раствор добавляют 95 мл диметилацетилендикарбокси- лата и 300 мг моногидрата п-толуол- сульфокислоты. После кипячения в течение 2 ч с обратным холодильником смесь охлаждают, а затем выпаривают под пониженным давлением для удаления растворителя. В остаток добавляют б ОО мл метанола и смеси дают постоять при температуре -30°С в течение ночи. Кристаллические осадки собирают фильтрованием и перекристалли- зовывают из этилацетата, в результате чего в виде бесцветных призматических кристаллов получают 202 г I- (3,4-диметоксифенил)-2,3-бис-метокси- карбонил-4 гидрокси-6,7,8-триметок- синафталина.,

Температура плавления 178- 79eCv

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg) : 3,21 (с., ЗН), 3,45 (с., ЗН), 3,73 (с., ЗН), 3,74 (с., ЗН), 3,82 (с., ЗН), 3,92 (с., ЗН), 4,0 (с., ЗН), 6,6-7,1 (с., ЗН), 7,6 (с., 1Н), 1112,5 (широкий,Ш).

TIT/-л во гели но бое /масло

ИК-спектрограмма,) окс

1730, 1660, 1595, 1510.

55

iH

СООСН} СООСН3

OCH-j LC QCH-J

10

Соединения, приведенные в табл. 3 получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично ссылочному примеру 1.1 и 1.2.

Для соединений, приведенных в табл. 3, получены следующее данные ЯМР-спектрограммы.

2.(CDC1,)&: 3,58 (с. , ЗН), 3,76 (с., ЗН), 3,90 (с., ЗН), 3,-99 (с., ЗН), 6,7-7,2 (м., ЗН), 7,4-7,9 (м., ЗН), 8,3-8,6 (м., 1Н), 11-13 (широкий, 1Н).

3.(DMCO-dЈ+ CF,COOD) Ј: 2,40 (с., ,, ЗН), 3,55 (с., ЗН), 3,88 (с., ЗН),

3,95 (с., ЗН), 6,7-7,2 (м., ЗН), 7,2- 7,6 (м., ЗН), 8,35 (д., IH, J 9 Гц).

4.(DMCO-d6, DMCO-d6)S : 3,55 (с., ЗН), 3,75 (с,, ЗН), 3,85 (с., ЗН), 3,95 (с., 6Н), 6,7-7,8 (м., 6Н).

5.(CDC13)Ј: 3,55 (с., ЗН), 3,79 (с., ЗН), 3,90 (с., ЗН), 4,00 (с., ЗН), 4,05 (с., ЗН), 5,01 (с., 2Н), 6,65 (с., 1Н), 6,75 (с., 1Н), 6,72 (д., 1Н, J - 8 Гц), 6,90 (д., Ill, J 8 Гц), 7,20 (с., 5Н), 7,70 (с.,1Н).

Ссылочный пример 6. 2-Бром-4,5- метилендиокси бензальдегиддиметил- ацеталь, 3,4-диэтоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат подвергают взаимодействию по методике ссы- лочного примера 1.1 и 1.2, получая 1-(3,4 диэтокси-фенил)-2,3-(бис)-(йе- токсикарбонил)-4-гидрокси-6,7-метиленТемпература плавления .

20

25

30

ЯМР-спектрограмма (CDC1,)Ј : 1,05 (т., ЗН), 1,40 (т., ЗН), 3,31 (с., ЗН), 3,90 (с., ЗН), 3,95 (с., ЗН), 3,97 (с., ЗН), 4,10 (с., ЗН), 4,15 (к., 2Н), 4,20 (к., 2Н), 6,7-7,0 (м.

ЗН), 7,69 (с., IH), 12.36 (с., 1Н). ёаэеликоеое /мас/о

ИК-спектрограмма, V макс

см(: 1740, 1660, 1590, 1510.

Mace-спектрограмма п/еД: 5,14 (М ) Ссылочный пример 8. 2-Бром-4,5-ме- тилендиоксибензальдегиддиметилацеталь 4-мстоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично ссылочному примеру 1.1-2, в результате чего в виде бесцветных кристаллов с достижением 63%-го выхода получают 1-(4-метоксифенил)-2,3- бис-(метоксикарбонил)-4-гидрокси-6,7- метилендиоксинафталин.

О

Температура плавления 169-171 С.

ЯМР-спектрограмма (CDCl): 3,55 (с., ЗН), 3,88 (с., ЗН), 3,95 (с., ЗН), 6,03 (с., 2H)S 6,72 (c.s IH), 6,9-7,4 (м., 4Н), 7,75 (с., 1Н),

12,20 (с., 1Н). вазелиновое масло

ИК-спектрограмма акс 1740, 1660, 1610, 1520.

Mace-спектрограмма (m/e): 410 (М ) Ссылочный пример 9. 1. Раствор 7 г 3,4-диоксибензальдегида в 20 мл диметилформамида по каплям в течение 15 мин при охлаждении льдом добавляют в смесь 4,8 г 60%-ного гидрида

таллов.

Т.пл. 158-159йС.

ваэелпновое масло

ИК

-I

/лаке

см

1750,

40

диоксинафталин в виде бесцветных крис- натрия в 70 мл диметилформамида. Эту

смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. Затем в смесь добавляют 50 г н-пропилиоди- да. После перемешивания в течение 12 ч смесь выпаривают для удаления растворителя. Остаток подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой, сушат, фильтруют для удаления неорганических материалов, а затем выпари- вают для удаления растворителя, в результате чего в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают Ссылочный пример 7. 2-Бром-3,4,5- триметоксибензальдегиддиметилацеталь, 3,4-диэтоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично ссылочному примеру 1.1 и

1660, 1620, 1600, 1595.

Масс (m/e): 468 (Mf).

ЯМР (CDCl3)f : 1,40 (т.,ЗН), 1,48 (т.,ЗН), 3,50 (с., ЗН), 3,91 (с., ЗН), 4,10 (к., 2Н), 4,15 (к., 2Н), 6,00 (с., 2Н), 6,72 (с., 1Н), 6,78 (д., IH, J 9 Гц), 6,80 (с., 1Н), 6,95 (д., IH, J 9 Гц), 7,70 (с., 1Н), 12,12 (с., 1Н).

45

50

8,5 г 3,4-дипропоксибензальдегида.

Температура кипения 130-136°С (под остаточным давлением 0,2 мм рт.ст.).

2. 2-Бром-З,4,5-триметоксибензаль- дегиддиметилацеталь, 3,4-дипропокси- бензальдегид и диметилацетиленкарбок- силат обрабатывают по ссылочному примеру 1,1 и 1.2, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 1-(3,4-дипропоксифенил)1.2, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают 1-(3,4- диэтоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбо- нил)-4-гидрокси 6,7,8-триметоксинаф- талин.

10

,,

7769710

Температура плавления .

20

25

30

ЯМР-спектрограмма (CDC1,)Ј : 1,05 (т., ЗН), 1,40 (т., ЗН), 3,31 (с., ЗН), 3,90 (с., ЗН), 3,95 (с., ЗН), 3,97 (с., ЗН), 4,10 (с., ЗН), 4,15 (к., 2Н), 4,20 (к., 2Н), 6,7-7,0 (м.,

ЗН), 7,69 (с., IH), 12.36 (с., 1Н). ёаэеликоеое /мас/о

ИК-спектрограмма, V макс

см(: 1740, 1660, 1590, 1510.

Mace-спектрограмма п/еД: 5,14 (М ). Ссылочный пример 8. 2-Бром-4,5-ме- тилендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 4-мстоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично ссылочному примеру 1.1-2, в результате чего в виде бесцветных кристаллов с достижением 63%-го выхода получают 1-(4-метоксифенил)-2,3- бис-(метоксикарбонил)-4-гидрокси-6,7- метилендиоксинафталин.

О

Температура плавления 169-171 С.

ЯМР-спектрограмма (CDCl): 3,55 (с., ЗН), 3,88 (с., ЗН), 3,95 (с., ЗН), 6,03 (с., 2H)S 6,72 (c.s IH), 6,9-7,4 (м., 4Н), 7,75 (с., 1Н),

12,20 (с., 1Н). вазелиновое масло

ИК-спектрограмма акс 1740, 1660, 1610, 1520.

Mace-спектрограмма (m/e): 410 (М ). Ссылочный пример 9. 1. Раствор 7 г 3,4-диоксибензальдегида в 20 мл диметилформамида по каплям в течение 15 мин при охлаждении льдом добавляют в смесь 4,8 г 60%-ного гидрида

40

45

смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. Затем в смесь добавляют 50 г н-пропилиоди- да. После перемешивания в течение 12 ч смесь выпаривают для удаления растворителя. Остаток подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой, сушат, фильтруют для удаления неорганических материалов, а затем выпари- вают для удаления растворителя, в результате чего в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают

0

8,5 г 3,4-дипропоксибензальдегида.

5

Температура кипения 130-136°С (под остаточным давлением 0,2 мм рт.ст.).

2. 2-Бром-З,4,5-триметоксибензаль- дегиддиметилацеталь, 3,4-дипропокси- бензальдегид и диметилацетиленкарбок- силат обрабатывают по ссылочному примеру 1,1 и 1.2, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 1-(3,4-дипропоксифенил)2,3-бис(метоксикарбонил)-4-гидрокси- 6,7 ,8-триметоксинафталина.

Температура плавления 132 С.

ЯМР-спектрограмма (CDC1,)Ј : 0,99 (т., ЗН), 1,05 (т., ЗН), 1,6-2,1 (м., 4Н), 3,21 (с., ЗН), 3,42 (с., ЗН), 3,73 (с., ЗН), 3,77 (с., ЗН), 3,89 (с., ЗН), 3,8-4,2 (м., 4Н), 6,74 (с., 1Н), 6,76 (с., 2Н), 7,59 (с. , 1Н), 12,25 (с., 1Н).

„,,-ч вазелиновое МЯСАО

ИК-спектрограмма, S

см : 1740, 1660, 1570, 1510.

Ссылочный пример 10. 1. Раствор г55 М н-бутиллития в 20 мл гексана по каплям добавляют в раствор 9,24 г N-(3,4-метилендиоксибензилиден)-цик- логексиламина в 100 мл тетрагидрофу- рана. Указанную операцию добавления проводят при температуре (-70)-(-60) г перемешиванием в течение 15 мин. Далее смесь пере.мешивают при той же температуре в течение дополнительных 15 мин и в эту смесь при той же температуре в течение 15-минутного периода времени по каплям добавляют раствор 6,65 г 3,4-диметоксибензальде- гида в 15 мл тетрагидрофурана. Затем смесь подвергают дополнительному перемешиванию при той же температуре в течение 15 мин, после чего ее выливают в смесь 300 мл воды с 300 мл ди- этилового эфира. Из смеси выделяют органический слой, промывают его водой, сушат и выпаривают под пониженным давлением с целью удалить растворитель. Полученный таким образом желтый сироп подвергают хроматографи ческой обработке в колонке с силика- гелем растворитель:смесь бензола с диэтиловым эфиром в соотношении 4:1, насыщенная водой, и элюат выпаривают под пониженным давлением для удалени растворителя. Полученные бесцветные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, -в результате чего в виде бесцветных игло- подобных кристаллов получают 8,7 г 3,4-метилендиокси-2-{3,4-диметокси- альфагидроксибензил)-бензальдегида. Выход 69%.

Температура плавления 129-130 С. ЯМР-спектрограмма (СВСЦ)$ : 3,55 (дл., 0,ЗН, J 9 Гц), 3,70 (d., 0,4Н, J 9 Гц), 5,45 (д., 0,ЗН, J 10 Гц), 3,85 (с., ЗН), 3,86 (с., ЗН), 5,90 (узкий м., 2Н), 6,0-7,5 (м., 6,7Н), 9,70 (с., 0,ЗН).

е

С - я

вазелиновое масло

10

15

„20

25

30

35

40

45

50

1

ИК-спектрограмма ) «лаке

см : 3410, 3300, 1610, 1600, 1520.

Mace-спектрограмма (т/е): 316 (М ).

2. 6,5 г 3,4-метилендиокси-2-(3,4- диметокси-альфа-гидроксибенрэил)-бенз- альдегида растворяют с подогревом в 10,5 мл бензола. В этот раствор добавляют 3 мг п-толуолсульфокислоты (моногидрата). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смеси дают постоять в течение ночи при температуре -30 С. Фильтрованием собирают кристаллические осадки и затем перекристаллизовывают их из смеси тетрагидрофурана с метанолом, в результате чего в виде бледно- желтых призматических кристаллов с достижением 83%-го выхода получают 7,5 г 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис- (метоксикарбонил)-4-гидро-окси-7,8- метилендиоксинафталина.

Температура плавления 228-229 С.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg)o : 3,50 (c., 3H), 3,74 (с., ЗН), 3,82 (с., ЗН), 3,91 (с., ЗН), 5,92 (с., 2Н), 6,7-7,05 (м., ЗН), 7,40 (д., 1Н, J 9 Гц), 8,05 (д., 1Н, J 9 Гц).

„., воиелкиовое масло

ИК-спектрограмма, -J,

1730, 1659, 1630, 1590, 1510 (широкая полоса).

Mace-спектрограмма (т/е): 440 (М ).

Ссылочный пример II. 1. 2-Бром- 3,4-дихлррбензальдегида и 3,4-диме- токсибензальдегид подвергают обработке по методике примера 1.1, получая 2-(3,4-диметокси-об-гидроксибензил)- 3,4-дихлорбензальдегид.

N вазелиновое масло(

ИК } ма(ке, : 3350,1605, 1600, 1520.

2. 2-(3,4-Диметокси-оЈ-гидроксибен- зил)-3,4-дихлорбензальдегид и диме- тилацетилендикарбоксилат подвергают взаимодействию по методике ссылочного примера 1.2, получая 1-(3,4-диме- токсифенил)-2,3-бис-меток сикарбонил- 4-окси-7,8-дихлорнафталин в виде бесцветных призм.

Температура плавления 209-210 С.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6)Ј : 3,50 (с., ЗН), 3,75 (с., ЗН), 3,85 (с., ЗН), 3,95 (с., ЗН), 6,6-7,1 (м., ЗН), 7,8 (д., 1Н, J 9 Гц), 8,4 (д., 1Н, J 9 Гц), 11,98 (с., 1Н).

л вазелиновое ИК-спектрограмма, -),

лла кс

-1

см : 1730, 1660, 1605, 1580, 1510. Ссылочный пример 12. 2-Бром-4,5 метилендиоксибензальдегиддиметилаце- таль, 3-метоксибензальдегид и диме- тилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично по ссылочному примеру в результате чего получают 1-(3-ме- токсифенил)-2,3-бис-(метоксикарбо- нил)-4-окси-6,7-метилендиоксинафта- лин.

Температура плавления 152-154 С.

ИК-спектрограмма,

вазединовое макс

см : 1730, 1660, 1610, 1600.

Mace-спектрограмма (т/е): 410 (11)

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d6)Ј : 3,5 (,с., ЗН), 3,80 (с., 3F) 3,90 (с., ЗН), 6,15 (с., 2Н), 6,60 (с., 1Н), 6,7-6,9 (м., 2Н), 6,9-7,2 (м., 1Н), 7,4 (д., 1Н), 7,57 (с., 1Н), 11-12 (широкий, 1Н).

Ссылочный пример 13. 2-Бром-4,5- метилендиоксибензальдегиддиметилаце- таль, 3,4-дииэопропоксибензальдегид и диэтилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично ссылочному примеру 1 , в результате чего с достижением 51%-го выхода получают 1-(3,4-диизо- пропоксифенил)-2,3-бис(этоксикарбо-- нил)-4-окси-6,7-метилендиоксинафта- лин.

Температура плавления 123-124°С.

Mace-спектрограмма m/ej: 524 (11)

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg)Ј : 0,94 (т., ЗН), 1,35 (т., ЗН), 1,30 (д., 6Н), 1,36 (д., 6Н), 3,96 (к.,2Н) 4,35 (к., 2Н), 4,3-4,7 (м., 2Н), 6,09 (с., 2Н), 6,6-7,1 (м., 4Н), 7,55 (с., Ш), 12,19 (с., 1Н).

Нафталиновые производные (I) характеризуются тем, что они способны снижать общий уровень холестерина в сыворотке и одновременно с этим повышать уровень ЛВП-холестерина. Таким образом, нафталиновые производные (I) могут быть использованы для лечения или профилактики гиперлипидемии (например, гиперхолестеринемии) или артериосклероза (атеросклероза, склероза Менкеберга, артериолосклероза) у теплокровных животных, включая человека.

Ежедневная дозировка нафталинового производного (I) может изменяться в широком интервале в зависимости от серьезности заболевания, возраста,

10

15

20

25 .,Q

0

40

45

веса, и состояния пациента и т.п., однако предпочтительная ежедневная дозировка обычно может изменяться в интервале 1,5-35 мг, в особенности 5-25 мг/I кг живого веса.

Нафталиновые производные (I) можно вводить в организм теплокровных животных, включая человека, либо перо- ральным, либо парентеральными путями, хотя обычно предпочтительнее их вводить в организм через рот. Нафталиновые производные (I) можно ислользо- вать в форме фармацевтической композиции в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками и носителями для них. Так, например, фармацевтическая композиция для введения через рот мо-1 жет быть приготовлена в форме дозированных таблеток, пилюль, порошков, капсул или гранул и может включать фармацевтически приемлемые добавки или носители, в частности карбонат кальция, фосфат кальция, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахар, лактозу, тальк, стеарат магния и т.п. Упомянутая фармацевтическая композиция в твердом виде может дополнительно содержать связующие компоненты, разбавители, добавки, придающие рассыпчатость, смачивающие агенты и тому подобное. По другому варианту фармацевтическая композиция Для введения в организм через рот может быть приготовлена в жидкой дозированной форме, в частности в форме водных или масляных суспензий, растворов, сиропов, эликсиров и тому подобного. Приемлемые добавки для таких композиций в форме дозированных жидкостей могут включать жидкие носители (основы), суспендирующие агенты, поверхностно- активные вещества, нежидкие основы и т.д. С другой стороны, фармацевтическая композиция для парентерального введения в организм может быть приготовлена в форме препаратов для инъекций или суппозиториев. Препараты для инъекций могут быть приготовлены в форме либо растворов, либо суспензий, которые могут включать фармацевтически приемлемый носитель (наполнитель), в частности эфирное масло (например, арахисовое масло, кукурузное масло) или апротонный растворитель (например, полиэтилелгликоль, полипропилен- гликоль, ланолин, кокосовое масло). Во всем тексте термины низший алкил, низшая алкоксигруппа

и низшая алкилендиоксигруппа следует интерпретировать как ссылку на алкил, содержащий 1-4 углеродных атомов, и алкилендиоксигруппу с 1-2 углеродными атомами соответственно.

Эксперимент. Влияние на общий уровень холестерина в сыворотке крови и на уровень ЛВП-холестерина в сыворотке.

Самцов крыс D (вес тела 110 - 170 г, по пяти особей в каждой группе) в любых условиях держат в течение 4 дней на диете, в состав которой

эировали диэтиловым эфиром. После измерения веса тела у крыс из брюшной аорты собрали кровь. Крови дали отстояться при комнатной температуре в течение 1 ч и подвергли ее центрифугированию. Затем в полученной таким образом сыворотке измерили энзимати- ческим путем общий уровень холестерина. С другой стороны, сывороточный ЛВП-холестерин отделили от холистери- на других типов согласно методике ли- попротеиновой седиментации с использованием сульфата декстрана, после

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению лактона нафталиновой кислоты фор-лы @ где каждый из R 1 и R 2 - низший алкокси

кольцо А - незамещенное или замещенное бензольное кольцо, одним низшим алкилендиокси или одним-тремя заместителями, такими как низший алкил, низший алкокси, гидрокси, фенил-низший алкокси или атом галогена, при условии, что при А -бензольное кольцо ф-лы а)или б)каждый из R 1 и R 2 - низший алкокси по меньшей мере с 2-мя углеродными атомами или же один из R 1 и R 2 - H, а другой - низший алкокси, которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение ведут восстановительной лактонизацией соединения ф-лы II, где R 1, R 2 и А указаны выше, каждый R 3 и R 4 - низший алкил, или его соли щелочного металла с последующей, в случае необходимости, когда кольцо А - бензольное кольцо, замещенное фенил-низшим алкокси радикалом, каталитической гидрогенизацией. 4 табл.

вводят 2 мас.% холестерина и 0,5 мае.7, с чего в соответствии с описанной метохолата натрия. Затем крыс дополнительно содержат в любых условиях на той же самой диете, но включавшей 100 мг.% или 20 мг.% испытываемого соединения. С другой стороны, животных контрольной группы в этот дополнительный период содержат на диете, которая не включает испытываемого соединения. Спустя 3 дня крыс анесте20

дикой энзиматическим путем измерили его уровень. На основании полученных результатов в соответствии с приведенными формулами вычисляют действие испытываемого соединения на общий уровень холестерина в сыворотке и на уровень ЛВП-холестерина в сыворотке.

Степень снижения общего уровня холестерина в сыворотке крови.

100

Средний общий уровень холестерина в сыворотке крови 2й1212Ё 5 12:й ЕЕХ5ПЙА 22122Ё2 П2 35еРг§лаЈь лечению Средний общий уровень холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы.

30

Процентная степень повышения уров- ня ЛВП-холестерина в сыворотке,

Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных той группь1А котоЈая подве2галась лечению пп Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы.

Средний общий уровень холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы составляет 152-230 мг/мл; средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы составляет 13,6-27,6 мг/дл.

Полученные результаты сведены в табл. 4.

Кроме того, немедленно после сбора крови в каждом из экспериментов у каждого из животных удалили печень и измерили вес каждого животного. Затем в соответствии с следующей формулой проверили относительный вес печени, после чего средний относительный вес печени сравнили со средним весом печени животных контрольной группы, Ис- пытываемые соединения, которые использовали в ходе экспериментов, не вызывали существенного увеличения относительного веса печени.

0

дикой энзиматическим путем измерили его уровень. На основании полученных результатов в соответствии с приведенными формулами вычисляют действие испытываемого соединения на общий уровень холестерина в сыворотке и на уровень ЛВП-холестерина в сыворотке.

Степень снижения общего уровня холестерина в сыворотке крови.

100

Относительный вес печени

вес печени |ПП ., |уув

вес тела

Таким образом, предлагаемые соединения, как это следует из табл. 4, обладают улучшенными по сравнению с аналогом-дифиллином, свойствами.

Формула изобретения

Способ получения лактона нафталиновой кислоты общей формулы

де R и RЈ - каждый низший алкокси; А - незамещенное или замещенное бензольное кольцо , одним низшим алки- лендиокси или одним - тремя заместителями, такими как низший ал- кил, низший алкокси, гидрокси, фенил, низший- алкокси или галоген, при условии, что, когда А - бензольное кольцо одной из формул

R м и R2 каждый низший алкокси с по меньшей мере 2-мя углеродными атомами или же R и R - один - водород, а другой - низший алкокси,

сн.о

СНяО

СН30

отличающийся тем, чтс соединение общей формулы

10

COOR3 COOR/j

Ri

где Rf, R2 и А - имеют указанные значения;

R , и R - каждый низший алкил, или его соль щелочного металла,

подвергают восстановительной лактони- зации с последующей, в случае необходимости, когда А - бензольное кольцо, замещенное фенил-низшим алкокси радикалом, каталитической гидрогениза - цией.

Таблица 1

Выход: 98%

Бесцветные кристаллы,т.пл.

260вС (разл.)

-.NujoC,

ИК ч МО(КС , см : 1740,1630,

1600, 1520.

Масс (га/е): 336 (М )

Выход 92%

Бесцветные кристаллы, т.пл.

254°С (разл.)

ИК

NKJC макс

см : 3200, 1740

1620, 1580, 1520. Масс (т/е): 366 (М+)

Выход 92%

Бесцветные кристаллы т.

261°С (разл.)

KujoC,

ИК -) MC(W , см : 3200,

1720, 1620, 1600, 1590, Масс (п/е): 426 (М+)

Выход 91% Желтые кристаллы Т.пл. 273°С (разл.)

ИК О

Nujo /vum

см : 3420,

CH3Os

-CHnO

ocyi5

4 СНчО

сн3- Ґ

СН30

Продолжение табл.1

1620, 1590, 1540, 1510. Масс (We): 380 (И)

Выход 85%

Бесцветные кристаллы Т.пл. 243dC (разл.) Масс (т/е): 472 (М+)

Таблица 2

Выход, 62%

Бесцветные кристаллы Т.пл. 251°С

NuJof i ИК MCIk;c , см : 3300,

1630, 1580, 1540, 1520, Масс, (га/е): 408 (М4)

Выход 87%

Бесцветные кристаллы, xNujoE

ИК S

/WOIKC

, см : 3150,

1620, 1540, 1520 Масс (т/е); 350 (М4)

Бесцветные кристаллы Т.пл. 182-184°С KuioZ.

ик млкс , : 174

1620, масс (т/е): 396

Бесцветные кристаллы Т.пл. 199-200°С Масс (т/е): 410 (М)

Бесцветные кристаллы

Т.пл. 178-179°С

ИК -Змоосо , : 1725

1595, 1580, 1510

Масс (т/е): 426 (Mf)

Выход: 53% Бесцветные кристаллы

Т.пл. 72-174°С

ИК J

AAaks

, см : 173

1620, 1590, 1510. Мгсс (га/е); 532 (М+)

21

1577697

22 Таблица