лягь денатурацию и омертвение гепатоци- тов и улучшать состояния при гепатопатии, Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений для предотвращения, (профидактики) или лече- ния гепатических (печеночных) заболеваний.
Соединение формулы (1), в. котором связь -----.- - - в Сз - позиции представляет двойную связь, имеет следующие гео- метрические изомеры:
Эта цель достигается настоящим спосо бом получения соединений формулы 1, заключающимся в том. что соединение формулы
, COOR,
№
Использование: в медицине, в качестве веществ, обладающих способностью подавлять денатурацию и омертвение гепатоци- дов. Сущность изобретения: продукт - производные пирроло 2,1-В тиазола ф-лы I, где RI - водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или цикло(ни- зший)алкил; R2 - аминогруппа, моно- или ди(низший)алкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, такая как пиперидине-, морфолино или тио.морфолино, R3-- водород, низшая разветвленная или неразветвИзобретение относится к способу получения новых производных пирроло (2,1-в) тиазола общей формулы I R ч, ОС, kl Ј где RI представляет атом водорода, низший разветвленный или неразветвленный алкил 2 ленная алкильная группа, или фенил, а представляет простую связь или двойную связь. Реагент 1: соединение ф-лы la, где Ri, R2 ------.- - указано выше. R - гидроксил, низший алкоксил, фенилтио или фенил, который может быть замещен одной нитро- группой. Реагект 2: соединение ф-лы I NHRsRe, где Rsn Re независимо представляют атом водорода, низший алкил, или RS и Re вместе с атомом азота образуют циклическую аминогруппу, такую как пиперидине-, морфолино- или тиоморфолино. Когда - гидроксил, взаимодействие осуществляют в присутствии 1-гидроксибензотриззола и Ы,М-дициклогексилкарбодиимида или М,1М-диизолропилкарбодиимида или в присутствии 1,1-карбо- нилдиимидазола, кар- боновой кислоты или органической кислоты. 1 табл. ф-лы, I и la. хкГ VT (А С 1 табл. COR, CORi или циклическую (низшую) алкильную группу; R2 представляет аминогруппу, моно: или ди (низший) алкиламино-группу или циклическую амино-группу, такую как пиперидине-, морфолино или тиоморфолино; Ra представляет атом водорода, или низшую разветвленную или неразветвленную алкильную группу, или фенил, а представляет простую связь или двойную связь, обладающих способностью подав00 ы О СА) VJ -N. СО
CO Ofy R3 COORr
tl
Н
м
COPUН
Изобретение включает оба таких геометрических изомера, а также их смеси,
В соответствии с изобретением специ- -25 альная структура в Сз-позиции в формуле (1) представляется следующей формулой в качестве удобного выражения, включающего
геометрические изомеры.
NX30
CORЧ.
Соединение формулы (1) имеет оптические изомеры, возникающие из заместителей RI, RZ и Ra и асимметрического кольцевого
углерода, в которой каждая является простой связью. Эти оптические изомеры, а также их смеси содержатся в области, охватываемой настоящим изобретением.
. Глициррхизин и интерферон часто применяют при лечении печеночных (гепатиче- ских) заболеваний. Однако каждый из них используют в форме инъекций, которые не пригодны как фармацевтические формы для лечения в течение длительного периода. Следовательно, они не всегда удовлетвори- тельны с клинической точки зрения в качестве лечащего и профилактического агента для печеночных заболеваний.
Целью изобретения является получение новых производных ряда пирроло 2,2-е тиазола, обладающих новым для данного ряда видов активности - подавление денатурации и омертвения гепатоцитов, и показывающих безопасность при применении стоматическим способом
5
0
5
0
5
0
5 50
55
подвергают взаимодействию с соединением формулы II- .
NH R5Re
в которой RI, Из и уже были определены выше; a R4 - гидроксил, низший алкокеил, финилтио или фенил, необязательно замещенной нитрогруппой; RS и Re независимо представляют атом водорода или алкильную группу, или RS и Re образуют циклическую амйно-группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, которая может содержать гетеро-атомы в качестве кольцевого атома, высвобождаемые из атома азота, атома кислорода и атома серы.
Соединение формулы (1а) йожет взаимодействовать с HNRsRe, необязательно в присутствии соли металла такой, как соль серебра(например,трифторацетат серебра и т.п.)или соль меди (например, .иодид одновалентной меди и т.п.), без растворителя или в воде, органическом растворителе или их смесях, чтобы в результате получить соединение формулы (1в). Примеры органических растворителей включают спиртовой растворитель (например, метанол, этанол, изопропанол и т.п), эфирный растворитель, (например, диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), дихлорметан, хлороформ и т.п. Реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0 до 50°С в течение 1-24 ч. Эту реакцию можно в предпочтительном ва- pnanfe осуществить в присутствии соли металла при комнатной температуре в течение нескольких часов с использованием соединения формулы (1 а, в которой R/i является 4-нитрофенокси группой или арилтир-груп- пой, в качестве активного соединения сложного эфира..
Соли металлов можно использовать в общем случае в каталитическом количестве относительно соединения формулы (1а). Соединение MHRgRe может быть использовано в общем случае в равномрлярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (1э).
Кроме того, соединение формулы (1з) может быть гидролизовано щелочью такой. как гидрат окиси нлтрия или гидрат окиси
калия в растворителе таком, как смесь воды и спиртового органического растворителя, например, метанола, этанола и т.д. при комнатной температуре в течение от 1 до 6 часов. Полученный гидролизат, т.е. соединение формулы (1), в которой Ra представляет гидроксильную группу, может взаимодействовать с карбоновой кислотой или органической кислотой такой, как пиваловая кислота и 2.2-диметилбутило- вая кислота в инертном органическом растворителе таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д. при температуре от 0°С комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней, чтобы получить смешанные ангидриды кислот. Далее, смешанные ангидриды кислот могут взаимодействовать с HNRsRe в инертном органическом растворителе таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан и -т.д., чтобы получить при этом соединение формулы (1в). Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней.
Щелочь в общем случае можно использовать в каталитическом количестве относительно соединения формулы (1а). Органическую кислоту или карбоновую кислоту можно в общем случае использовать в равномолярном количестве относительно соединения формулы (1а). Кроме того,.соединение HNRsRs можно в общем случае использовать в равномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (1 а).
Кроме того, вышеупомянутый гидролизат может взаимодействовать с HNRsRe в присутствии 1-оксибензотриазола и N, N - дициклогексилкарбодиимида или №,М -дии- зопропилкарбодиимида, или в присутствии. 1,1 -карбонилдимидазола в инертном органическом растворителе таком,кактетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., чтобы получить при этом соединение, формулы (1в). Реакцию гидролизата с HNRsRe в присутствии 1-оксибензотриазола можно в предпочтительном варианте осуществить в присутствии каталитического количества органического основания такого, как 4-ди- метиламинопиридин. Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней. Соединение HNRsRe можно в общем случае использовать в количестве от равномоляр- ного до большого избытка относительно гидролизата. Кроме того, каждый из 1-оксибензотриазола, N,N -дициклогексилкарбо- диимида, N,N -диизопропилкарбодиимида.
1,1 -карбонилдиимидазола можно в общем случае использовать в рэвномолярном количестве относительно гидролиэата.
Соединения формулы (1) или их соли 5 могут быть применены либо стоматическим, либо парентеральным способом, причем стоматический способ предпочтительней.
Дозировка соединения формулы (1) или его соли может соответствующим образом
0 варьироваться в зависимости от возраста, заболевания и веса тела пациента. В общем случае рекомендуется применять соединение формулы (1) или его соли к взрослому пациенту в дозе от 1 до 600 мг/день, в пред5 почтительном варианте-от 10 до 200 мг/день. Соединение формулы (1) или его соли могут быть включены в различные формы доз такие, как таблетки, капсулы, порошки и гранулы вместе с известными добавками
0. (например, наполнителем, смазочным агентом, связывающим агентом) при помощи известных фармацевтических приемов.
Соединение формулы (1) и их соли демонстрируют замечательный эффект улуч5 шения при экспериментальных печеночных нарушениях, вызванных применением к крысам Д-галактозамина. Кроме того, соединение формулы (1) или его соли могут давать улучшение состояния вызванного
0 комплемантом омертвения гепатоцитов при внутривенном применении моноклональ- ных антител относительно клеточных мембран печени у крыс (см.Игаку но Ауми, 146,3: стр. 179-180 1988).
5 Таким образом, соединение настоящего изобретения являются исключительно эффективными в качестве фармацевтических препаратов при профилактике или лечения печеночных заболеваний таких, как
0 хронический гепатит, острый гепатит и цирроз печени.
С целью дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения (но не ограничения настоящего изобретения) ниже приведены
5 Примеры для ссылок. Примеры и Примеры Испытаний.
Пример для ссылок 1. Метил-4-метил- 2-тиоксопирролидин-З-карбоксилат:
В 4,5 г этил 4-метил-2-тиоксоцирроли0 дин-3-карбоксилата добавляли 200 мл метил пропионата и 7,0 мл тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревали до дефлегмации на три дня. После Отгонки избытка метил пропионата при по5 ниженном давлении в остаток добавляли воду и хлороформ, и нерастворившиеся ма- . термалы отделяли фильтрацией. Слой хлороформа промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа, этил ацетат добавляли в остаток, чтобы его кристаллизовать. При этом получали 2,2 г соединения из заголовка примера, Температура точки плавления: 104-105°С.
ЯМР-спектр (5(): 1,22 (ЗН, дублет), 2,8-3,6(ЗН, мультиплет), 3,95 / ЗН, синглет/, 3,7-4,1 (1Н, мультиплет).
Пример для ссылок 2. Изопропил 4-метил-2-тиоксипирролидин-3-карбоксил ат:
В 5,0 г этил 4-метил-2-тиооксипирро- лидин-3-карбоксилата добавляли 300 мл изопропилового спирта и 11 ;4 г тетраизоп- ропилата титана. Полученную в результате смесь нагревали до дефлегмации на 24 часа. После отгонки избытка изопропилового спирта при пониженном давлении в остаток добавляли воду и хлороформ, а нерастворившиеся материалы отделяли фильтрацией. Слой хлороформа промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получали 5,0 г соединения из заголовка примера. Температура точки плавления: 41-44°С.
ЯМР-спектр д (CDCIs) : f.1,-1,4 (9H, мультиплет) 2,7-4,0 (4Н, мультиплет), 5.11 (1Н, мультиплет).
При помощи той же процедуры, что была описана в Примере для Ссылок 2, получали каждое из следующих соединений из Примеров для Ссылок 3-5.
Пример для ссылок 3, Втор-бутил 2-тиоксопирролидин-З-карбоксилат:
Температура точки плавления: 44-45°С.
ЯМР-спектр 6 (СОС(з): 0,9-1,4 (6Н, мультиплет), 1,65 (2Н, мультиплет), 2,55 (2Н, мультиплет), 3,5-3,9 (ЗН, мультиплет), 4,84 (1Н, мультиплет).
Пример для ссылок 4. Изопропил. 4-изопропил-2-тиоксопирролидин-3-кэрбо- ксилат:
Температура точки плавления: 90-93°С.
ЯМР-спектр д (CDCIs): 0,92 (6Н, дублет), 1,28 (ЗН, дублет), 1,34 (ЗН, дублет), 1,5-2,0 (1Н, мультиплет), 2,75 (1Н. квартет), 3,2-3.9 (2Н, мультиплет), 5,13 (1Н. мультиплет),
Пример для ссылок 5. Изопропил 4-фенил-2-тиоксопирролидин-3-карбокси- лат:
Температура точки плавления: 97- 101°С.
ЯМР-спектр д (CDCJ3): 1,27 (ЗН, дублет), 1,35 (ЗН. дублет), 3,6-4,3 (4Н, мультиплет), 5,16 (1Н, мультиплет), 7,30(5Н. синглет).
Пример для ссылок 6. Этил-4-метил- 2-тиоксопирролидин-З-карбоксилат:
2,5 г этил 4-метил-2-оксопирролидин-3- карбоксилата и 3,4 г пентасульфида фосфора добавляли в 50 мл бензола и перемешивали при температуре 50°С в течение 1 ч. После охлаждения нерастворенные материалы отделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силика- геля, чтобы получить в результате 2,1 г сое- динения из заголовка примера в виде маслянистого продута.
ЯМР-спектр 5(): 1,23 (ЗН, дублет), 1,34. (ЗН, триплет), 2,8074,00 (4Н, мультиплет), 4,30 (2Н, квартет).
При помощи той же процедуры, что была описана в примере для ссылок 6, получали каждое из приводимых ниже соединений из Примеров для ссылок 7 и 8.
Пример для ссылок 7. Этил 4-изопро- пил-2-тиоксопирролидин-З-карбоксилэт; . Температура точки плавления: 68-69°С. . ЯМР-спектр д(): 0,90 (6Н, дублет), 1,32 (ЗН, триплет), 1,75 (1Н, мультиплет), 2,75 (1Н, мультиплет).
Приме р для ссылок 8. Этил 4-фенил2-тио.ксипирролидин-З-карбоксилат:
Температура точки плавления: 96-97°С, ЯМР-спектр д() : 1,32 (ЗН, триплет), 4,26 (1Н, квартет), 4,28 (1Н. квартет), 7,3-7,4 (5Н, мультиплет).
Пример для ссылок 9. Трет-бутил 2-тиоксипирролидин-З-карбоксилэт:
1,7 г третичн. -бутил 2-оксопирролидин- 3-кэрбоксилата и 1,8 г реагента Лоуссона добавляли в 20 мл бензола и перемешивали при температуре от 50 до 60°С в течение 1 часа. После фильтрации нерастворенных материалов растворитель отгоняли, а полученный остаток подвергали очистке на хро- матографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 1,0 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 110- 111°С.
ЯМР-спектрд(СОС1з): 1.50(ЗН, синглет),
2,3-2,7 (2Н, мультиплет), 3.4-4,0 (ЗН, мультиплет).
Пример 1. 5-Фенил/7-изопропокси- карбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3-илиден/тиоацетат:
В 15 мл 70%-ного водного раствора метанола, который содержал 470 мг гидрата окиси натрия, добаьляли 3.0 г этил (7-изо- пропокси-карбонил-2,3,5,6-тетрагидропир- роло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетата. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали до сухого состояния. Затем в смесь добавляли 50 мл тетрагидрофурана и 1,8 мл триэтилзмина. Далее добавляли 1,6 мл пивалоил хлорида и смесь перемешивали 2 ч. Затем добавляли 1,1 мл тиофенола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, добавляли в реакционную смесь воду, затем экстрагировали дихлорметаном. После промывки водой экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и подвергали отгонке, Остаток подвергали очистке на хроматографи- ческой колонне из силикагеля. Таким образом, получали 2,6 г соединения из заголовка примера в виде бледно-желтых игл.
Температура точки плавления: 216- 220°С.
Элементный анализ CisHtg NOaSa: рассчитано (%):С, 59,81, Н 5.30, N. 3.88. Найдено (%): С, 60,00, Н, 5,44, N. 3;97.
Ямр-спектр д (СОС1з): 1,28 (6Н, дублет), 3.20, (2Н. триплет), 3,72 (2Н, триплет), 4,78 (2Н, синглет), 5,06(1Н, септет), 3,30(1 Н, синглет), 7,44 (5Н, синглет).
П р и м е р 2. 5-Фенил/7-изопропокси- карбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирро- ло 2,1-в тиазол-3-илиден/тиоацетат:
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 1, получали соедине- ние из заголовка примера.
Температура точки плавления: 153- 154°С.
Элементный анализ для CisHai NOaSa: рассчитано (%): С, 60,77, Н, 5.64, N, 3,73. Найдено (%): С. 60,67, Н, 5,70, N, 3,71.
ЯМР-спектр д(CDCIa): 1,29(6Н,дублет), 1,35 (ЗН, дублет), 3,2-4,0 (ЗН. мультиплет) 4,74 (2Н, дублет), 5,08 (1Н, септет). 5.32 (1Н, триплет), 7,44 (5Н, синглет).
Пример 3. М-Метил-/7-изопропокси- карбонил-6-метил-2,3,5,6-тетра.гидропиррО ло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 188190°С.
Элементный анализ для CwHaoNaOaS: рассчитано (%):С, 56,74. Н, 6,80, N, 9,45. Найдено (%): С. 56.73, Н, 6,60, N, 9,33.
ЯМР-спектр д (CDCIa): 1.27 (6Н, дублет), 1,31 (ЗН. дублет), 2,84 (ЗН, дублет), 3,0-3,8 (ЗН, мультиплет), 4.72 (1 Н, синглет), 4,86(2Н, дублет), 5,06 (1Н, мультиплет).
0
П р и м е р 4. М-метил-/7-изопропокси- карбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетамид:
При помощи той же процедуры, что опи- 5 сана в примере 3, получали каждое из следующих соединений из примеров 4-16.
Температура точки плавления: 197- 198°С.
Элементный анализ для CiaHie NaOaS: 10 рассчитано (%): С, 55,30, Н, 6,43, N, 9,92. Найдено: (%); С. 55,63, Н, 6,65. N,10,07.
ЯМР-спектр б (CDCb): 1,29 (6Н, дублет). 2,67 (ЗН, дублет), 3,20(2Н, триплет). 3,66 (2Н, триплет), 4,76 (1Н, синглет), 4,96 (2Н, синг- 15 лет), 5,10(1Н, мультиплет).
Полученное таким образом соединение представляется следующей структурной формулой
.хСООСЖСНз
;.р
CONHChU 53
Ядерный эффект Оверхаузера (в дальнейшем имунуемый как ЯЗО) атома водоро- . да а 2 - или 5-позицйи в приведенной выше формуле анализировали в обработанном 0 дейтерием хлороформе. В результате излучения атома водорода в 2 -позиции получали 7,5% увеличение ЯЗО атома водорода в 5-позиции в то время, как последнее давало 11-7% увеличение ЯЗО относительно 5 первого.
П римерб. Метил-/7-метоксикарбо- нил-2,3.5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиа- зол-3-ил идеи /ацетамид:
Температура точки плавления: 211- 0 214°С.Элементный анализ для СпЖ-э NOaS: рассчитано (%): С, 51,95, Н, 5,55, N. 11.02. Найдено: (%): С, 52, 08, Н.5,80, N, 10,98.
ЯМР-спектр д (CDCIa): 2,59 (ЗН, дублет), 5 3,03 (2Н, триплет), 3,59 (ЗН, синглет), 3,65 (2Н, триплет). 4,79 (2Н, широкий синглет). 4,95 (1Н, триплет).
Примерб. М-Метил-/7-этоксикарбо- нил-2,3,5,6гтетрагидропирроло 2,1-в тиа- 0 зол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 208- 209°С.
Элементный анализ для С12Н1б№Оз5: рассчитано (%):С, 53,71. Н, 6,01, N, 10,44. 5 Найдено (%): С, 53,96, Н. 6,17, N, 10,30.
ЯМР-спектр 5(): 1,29 (ЗН, триплет), 2,84 (ЗН, дублет), 3,18 (2Н, триплет), 3.64 (2-Н, триплет), 4.20 (2Н, квартет), 4,73 . (1 Н. синглет). 4.90 (2Н, синглет).
Пример. М-Метил-/7-трет-бутокси- карбонил Дб.б-тетрагидропирроло.Т-в тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 200- 203°С.
Элементный анализ для С14Н2о№Оз5: рассчитано (%): С, 56,71, Н, 6,80, N, 9,49. Найдено (%): С, 56,65, Н, 6,86, N, 9,40.
ЯМР-спектр (5(): 1,50 (9Н, синг- лет), 2,83 (ЗН, дублет), 3,0-3,3 (2Н, мульти- плет), 3,5-3,8 (2Н, мультиплет), 4,70 (1Н, триплет) 4,87 (2Н, дублет).
Примерз. М-метил-/-7-втор-бутокси- карбонил-2,3,5,б-тетрагидропирроло 2,1-е тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 187- 188°С.
Элементный анализ для С14Н20 N2038. 5Н20: рассчитано (%): С.55,06, Н, 6,93, N, 9,17. Найдено (%): С, 55.00, Н, 6,76, N, 9,20.
ЯМР-спектр с5(): 0,93 (ЗН, триплет), 1,23 (ЗН, дублет), 1,60(2Н, мультиплет), 2,83 (ЗН, дублет), 3,17 (2Н, триплет), 3,62 (2Н, триплет),, 4,72 (1Н, широкий)4,89(2Н, широкий), 4,91 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 9. Ы-Метил-/7-циклогексилок- сикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропир- роло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетамид;
Температура точки плавления: 178- 180°С.
Элементный анализ для N2038: рассчитано (%): С, 60,69, Н, 7,19, N, 8,33. Найдено (%): С, 60, 62, Н, 7, 19, N, 8,22.
ЯМР-спектр 5(CDCt3): 1,1.-2,1 (13H, мультиплет), 2,85 (ЗН, дублет), 2,1-2,3 (1Н, мультиплет), 2,4-3,0 (2Н, мультиплет), 4,75 (1Н, синглет), 4,87 (2Н, синглет), 4,8-5,0 (1Н, мультиплет).
Пример 0. М-Метил-/7-этоксикарбо- нил-6-метил-2,3:6,-тетрагидропиррояо 2,1- в тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 186- 188°С.
. Элементный анализ для CisHisNaOsS: рассчитано (%): С, 55,30, Н, 6,43, N, 9,92, Найдено (%): С, 55,36, Н, 6,46, N, 9144.
ЯМР-спектр d(CDCIs): 1,29 (ЗН, триплет), 1,32 (ЗН, дублет), 2,84 (ЗН, дублет), 3.1- 3,9 (ЗН, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 4.73 (2Н, синглет), 4,86 (2Н, синглет).
П р и м е р.11. М-метил-/7-этоксикэрбо- нмл-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирро- ло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 180- 182°С.
Элементный анализ для С15Н22№Оз5, 0,2 Н20: рассчитано (%): С, 57,37, Н. 7,19, N, 8.92. Найдено (%): С, 57, 60, Н. 7.30 N, 8,82.
ЯМР-спектр 6 (CDCIs): 0,80 (ЗН, дублет),
0,94(ЗН, дублет), 1,32 (ЗН, триплет), 2,36(1Н.
мультиплет), 2,89 (ЗН, дублет), 3,3,-3,7 (ЗН,
мультиплет), 4,23 (2Н, квартет), 4,83 (1 Н, синглет) 4,92 (2Н, синглет).
П р и м е р 12. М-Метил-/7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 149153°С.
Элементный анализ для CieH24N202S: рассчитано (%), С, 59,23, Н, 7,46, N, 8,63. Найдено: (%): С, 59,05, Н, 7,22, N, 8,41.
ЯМР-спектр д (): 0,77 (ЗН, дублет),
0,90 (ЗН, дублет), .1.27 (6Н, дублет), 2,1-2,6
(1Н, мультиплет), 2.80 (ЗН. дублет), 3,2-3,6
(ЗН, мультиплет), 4,80(ЗН, синглет), 4,96(1 Н,
мультиплет).
П р и м е р 13. М-Метил-/7-этоксикарбо- нил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидррпирроло 2,1-в тиазол-3-йлиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 168- 171°С.
Элементный анализ для СиеНао ОзЗ: рассчитано (%): С, 62,77, Н, 5,85, N, 8,13. Найдено: С, 62,77, Н, 5,94, N, 7,86.
ЯМР-спектр 5(): 1,13 (ЗН, триплет), 2,83 (ЗН, дублет), 3,4-5,8 (6Н, мультиплет), 4,92 (2Н, синглет), 7,26 (5Н, синглет). П ри м е р 14, Ы-Метил-/7-изопропокси- карбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропир- роло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 143- 146°С.
Элементный анализ для рассчитано (%):С, 63,66, Н, 6,19, N, 7,81. Найдено (%) С, 63.52, Н, 6,32, N, 7,95.
ЯМР-спектр д (): 1,01 (ЗН, дублет),
1,17 (ЗН, дублет), 2.81 (ЗН, дублет), 3,50 (1Н,
квартет), 3,98 (ТН, триплет), 4,5-5,1 (2Н,
мультиплет), 4,73 (1Н, синглет), 4,90 (2 Н, дублет), 7,1-7,4 (5Н, мультиплет).
. П ример 15,/7-Изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетамид;
Температура точки плавления: 204- 207°С..
Элементный анализ для СпзЖбМаОзЗ: рассчитано (%):С, 55,30, Н, 6,43, N, 9,92. Найдено (%): С, 55,35, Н, 6,52, N, 9,95.
ЯМР-спектр с5(СОС1з}: 1,28 (6Н, дублет), 1,32 (ЗН, дублет), 3,0-3,3 (1Н, мультиплет), 3,4-3,9 (2Н, мультиплет), 4,82 (2Н, синглет), 4,90 (1Н, синглет), 5,02 (1Н, мультиплет). П р и м е р 16. Г 1-Этил-/7-изопропокси- карбонил-6-метил-2,2,5,6-тетрагидропирро ло 2,1-в тиазол-3/илиден/ацетамид:
Температура точки плавления: 116- 119°С.
Элементный анализ для С15Н22№ОзЗ: рассчитано %): С. 58.04, Н, 7,14. N. .9,02. Найдено (%): С, 58,17, Н. 7,32, N, 8.76.
ЯМР-спектр (5(СОС1з): .1.15 (ЗН. триплет), 1,27 (6Н. дублет), 1,31 (ЗН, дублет), 3,1- 4,0 (5Н, мультиплет), 4,72 (1 Н, триплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,05 (1Н, мультиплет).
Пример 7. /7-Изопропоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3- илиден/ацетилпипередин:
1,0 г S-фенил /7-изопропоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3- илиден/тиоацетата и 1,2 г пиперидина суспендировали в 40 мл тетрагидрофурана, и в суспензию добавляли 740 мг трифтора- цетата серебра при перемешивании при комнатной температуре. Через 2 ч нерастворенные материалы отделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Остаток подвергали очистке при помощи хрома- тографической колонны на силикагеле и рекристаллизации из этанола. Таким образом, получали 0,65 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления 128- 130°С.
Элементный анализ для Ci H24N203S: рассчитано (%): С, 60.68, Н, 7.19, N, 8,33. Найдено: С, 60, 39, Н, 7, 30. N. 8,26.
ЯМР-спектр б (): 1,29 (6Н, дублет).
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 17, получали каждое из следующих соединений из примеров 18 и 19.
П р и м е р 18. /7-Изопропоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3- илиден/ацетил морфолин:
Температура точки плавления: 186- 187°С.. ..
Элементный анализ для.С1бН22№См5: рассчитано (%): С, 56,78, Н, 6,55, N, 8,28. Найдено (%): С, 56,48, Н. 6,57, N, 8,14.
. ЯМР-спектр д (CDCh): 1,28 (6Н, дублет), 3,19 (2Н, триплет), 3,5-3,8 (1Н, мультиплет), 4,91 (2Н, синглет), 5,06 (1Н, синглет), 5,07 (1Н, септет).
П р и м е р 19. /7-Изопропоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло 2.1-в тиэзол-3- илиден/ацетилтиоморфолин: .
Температура точки плавдения 183- 185°С.
Элементный анализ для С1бН22№Оз52: рассчитано (%): С, 54, 21, Н, 6,26, N. 7.90. Найдено (%): С, 53,97. Н, 6,28, М, 7,74.
ЯМР-спектр 6 (CDCh): 1.29 (6Н. дублет),
(2Н, триплет), 4,94 (2Н, синглет), 5,08 (1Н, септет). 5,10(1 Н, синглет).
П р и м е р 20. 1 Ш-Диметил-/7-изопро- поксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло 5 -{2,1-в -тиазол-3-илиден/ацетамид:
1,0 г S-фенил /7-изопропоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3- илиден/тиоацетата суспендировали в 10мл 40% водного раствора диметиламина и пе- 0 ремешйвали при комнатной температуре в течение 1 часа. После отгонки избытка диметиламина полученные неочищенные кристаллы подвергали рекристаллизации из изопцопилового спирта. Таким образом 5 получали 0,7 г соединения из заголовка примера в виде кристаллов.
Температура точки плавления 159- 160°С.
Элементный анализ для СкНгоМгОзЗ. 0 0,6 Н20: рассчитано (%): С,54,73, Н, 6,90, N. 9, 12. Найдено (%): С, 54.80. Н. 7,05, N, 8,95.
ЯМР-спектр д (CDCIs): 1.30 (6Н. дублет), 3,06 (6Н, синглет), 3,21 (2Н, триплет) 3,72 5 (2Н. триплет), 4,95 (2Н, синглет), 5,11 (1Н, септет), 5,13 (1Н. синглет).
:При помощи той же процедуры, что описана -в примере 20, получали каждое из следующих соединений из примеров 21 и 0 22.
П риме р21./7-Изопропоксикарбонил- 6-метИл-2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1 -в тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин:
Температура точки плавления: 155- 5 158°С.
Элементный анализ для -CisHae OaS: рассчитано (%): С, 61,69, Н, 7,48, N, 7.99. Найдено(%): С, 61, 56, Н, 7, 44, N, 7,80.
ЯМР-спектр д (): 1,27 (6Н, дублет), 0 1,33 (ЗН, дублет), 2,5-2,8 (6Н, мультиплет), 3,2-3,8 (7Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,06 (1Н, септет), 5,13 (1Н, триплет).
Пример22. /7-Изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,б-тетрагидропирроло 2,1-в 5 тиазол-3-илиден/ацетилморфолин:
Темяература точки плавления: 138- 140°С.
Элементный анализ для C17H24N204S: рассчитано (%): С, 57,93, Н, 6,86, N, 7,95. 0 Найдено (%): С, 57,76, Н, 6,90, N, 7,80:
ЯМР-спектр 6 (): 1,27 (6Н, дублет),
1,33 (ЗН, дублет), 3,1-3,4 (1Н, мультиплет),
. 3,4-3,9 (ЮН, мультиплет), 4,85 дублет), 5,05
(1Н, триплет), 5.13 (1Н, септет). 5П р и м е р 23. М -Диметил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло {2,1-в тиазол-3-илиден/ацетамид: В 1.50 г 4-нитрофенил (7-изопропокси- . карбонил-6-метил-2,3.5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетата добавляли 40 мл 25% водного раствора диметила- мина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В смесь добавляли 40 мл воды и образовавшийся таким образом осадок собирали фильтрацией, промывали водой и растворяли в хлороформе. После сушки и отгонки растворителя полученные таким образом неочищенные кристаллы подвергали рекристаллизации из смеси растворителей простого эфира и н- гексана. Таким образом получали 0,6 г соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: 126- 128°С.
Элементный анализ для CisHaaNaOaS: рассчитано (%): С, 58,04, Н, 7,14, N, 9.02. Найдено (%): С, 58,28, Н, 7,15, N, 9,08.
ЯМР-спектр 5(): 1,24 (6Н, дублет), 1,33 (ЗН, дублет), 3,02 (6Н, синглет), 3,1-3,3 (1Н, мультиплет) 3,5-3,9 (2Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 6,08 (1 Н, септет), 5,10 (1Н, триплет).
П р и м е р24. /7-Изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин:
При помощи той же процедуры, что была описана в примере 23, получали соединения примеров 24 и 25.
Температура точки плавления 164- 165°С.
Элементный анализ для СтуНЫМаОзЗа: рассчитано (%): С, 55,41, Н, 6,56, N, 7,60. Найдено (%): С, 55,23, Н, 6,56, N, 7,38.
ЯМР-спектр б (СОС1з): 1,27 (6Н, дублет), 1,33 (ЗН, дублет), 2,5-2,8 (4Н, мультиплет), 3,21 (1 Н, двойной дублет), 3,6-4,0 (6Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,07 (1Н, синглет), 5,13 (1Н, септет).
П р и м е р 25. Ы-Метил-/7-изопропокси- карбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирро- ло 2,1-в тиазол-3-ил/ацетамид:
В 4,5 г метил /7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3-ил/ацетата добавляли 100 мл 40%- HOFO водного раствора монометиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После отгонки монометиламина остаток экстрагировали хлороформом. Слой хлороформа промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получали 4,1 г соединения из заголовка примера в форме бесцветного маслянистого продукта.
Масс-спектр m/z: 298 (М4).
ЯМР-спектр б (CDCIs): 1,25 (9Н, дублет), 1,8-3,9 (8Н, мультиплет), 2.81 (ЗН, дублет), 5.01 (1Н, септет).
Пример 26. М-Метил-/7-изопропокси- кар.бонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в тиазол-3-ил/ацетамид.
При помощи той же процедуры, что опи- сана в примере 25, получали соединение из заголовка примера.
Температура точки плавления 79-95°С. Элементный анализ для CiaHaoNaOsS: рассчитано (%):С 54,91, Н, 7,09, N, 9,85. Най- дено(%): С, 54,86. Н. 7,05, N,9,91.
ЯМР-спектр (5(CDС1з):.1,25 (6Н, дублет), 2,3-3,8 (9Н, мультиплет), 2,81 (ЗН, дублет), 5,00 (1Н, септет).
П р и м е р 2.7. /7-Изопропоксикэрбонил- 6-метил-2,3-дигидропирроло 2,1-в тиазол- 3-ил /ацетилморфолйн:
Температура точки плавления 97-99°С. Элементный анализ для N2048:
рассчитано (%): С, 57,93, Н, 6,86, N, 7,95. Найдено (%): С, 57,99, Н,6,91, N, 7,90.
ЯМР-спектр 6 (СОС1з): 1,32 (6Н, дублет), 2,22 (ЗН, синглет), 2,5-2,8 (2Н, мультиплет), 3,2-3,5 (ЗН, мультиплет), 3,4-3,7 (6Н, мультиплет), 4,00 (1Н, двойной дублет), 4,7-5,1 (Ж, мультиплет), 5,13 (1Н, септет), 6,42 (1Н, синглет).
Пример испытания 1
Воздействие на модель гепатита, вызванного Д-галактозамином: Испытуемое животное: Самцы крыс СД массой 170-200 г Применение испытуемого соединения: Каждое испытываемое соединение суспендировали в 1 % водный раствор метил целлюлозы и применяли стоматическим способом в дозе 400 мг/кг за 1 ч до индукции печеночного заболевания. Индукция ге- патопатии галактозамином (гепатита):
Хлоргидрат Д-галактозамина в дозе 800 мг/кг применяли (подкожным способом) крысам, чтобы вызвать гепатит. Животных не кормили после применения Д-галактоза17
мина. Через 24 часа брали пробы крови из полой вены под эфирным наркозом и в качестве показателей печеночных нарушений измеряли концентрацию GPT (аламинами- нотрансферазы) и GOT (аспартат-аминот- рансферазы),
В таблице приведены полученные результаты..
U обозначает международную единицу, показывающую активность GOT и GPT, и L означает количество крови. Таким образом, выражение U/L обозначает ферментивную активность фермента, выделившегося (или происходящего) из печени (имеющей повреждения) в кровь, на едини- цу количества крови (например, 1 л в данном случае).
Таблица ясно показывает значения ОРТ и GOT сыворотки в испытываемой группе значительно ниже по сравнению с знамени- ями в контрольной группе заболевания. Таким образом, соединения настоящего изобретения обеспечивают высокую эффективность при,улучшении состояния или профилактике гепатита, вызванного приме- нением хлоргидрата Д-галактозамина.
Пример испытания 2.
Соединение из примера 4 суспендировали в 1 %-ном водном растворе метилцеллю- лозы и применяли стоматическим способом крысам СД (самцы) в дозе 400 мг/кг. В результате не погибло ни одно животное.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано, во всех подробностях и со ссылкой на контактное его воплощение, совершенно очевидно любому специалисту в этой области техники, что можно реализовать различные его изменения и модификации, не выходя из области, охватываемой изобретением..
.Формула изобретения
Способ получения производных пирро- ло 2,1-в тиазола общей формулы , . .
.; .
1836374
COOR,
COR2
где RI - водород, низший резветвленный или неразветвленный алкил или цикло (низший) алкил;
Ra - аминогруппа, моно- или ди (низший) алкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, такая как пиперидино-, мор- фолино или тиоморфолино;
Яз водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или фенил; ....у. - представляет простую или двойную связь, отличающийся тем, что соединение общей формулы
R}v/OOR
tf,
COR ц
имеют указанные
где RI, Ra и ----.- значения;
#4 - гйдроксил, низший алкил, фенилтио или фенил, который может быть замещен одной нитрогрупп.ой, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
:.н 5 /
Р
где RS и Re независимо представляют водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или RS и Re вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, такую как пиперидине-, морфолино или тиоморфолино, при условии, что, когда R4 - гйдроксил, взаимодействие осуществляют в присутствии 1-гидроксибензотриазола и N,N -дициклотексилкарбодиимида или N.N -диизопропилкарбодиимида, или в присутствии U -карбонилдиимидазола, карбоно- вой кислоты или органической кислоты.
| Машковский М.Д.Лекарственные средства | |||
| - М.: Медицина, 1986, ч.2, с.386. |
