Способ получения производного 7 @ -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла Советский патент 1987 года по МПК C07D501/06 

Изобретение относится к области получения новых производных цефало- спорина, а именно производных 7 - - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcи- иминoaцeтaмидo -3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты общей формулы

N-T-C-CONft

°ч

R - водород или метил;

R. - (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)- - тиогруппа;

R, - карбоксигруппа, Rj - радикал формулы

-N

.Y

где У - находится в положении 3 или 4 и является водородом, оксиметилом или карбамоилом;.

Rj -

n 2 или 3, или их солей щелочного металла, обладающих антимикробной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения.новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью с низкой токсичностью.

Пример 1. 1). 3,2 г (Z) 2). 1,0 г трет-бутил-7/з-Г(Z)-2- - (2-тритиламинотиазол-4-ил) 2-(2-пир- ролидон-3-ил)оксииминоацетамидо це- фалоспороната добавляют к смеси 20 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола, и перемешивают полученную реак- цио-нную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удаления трифторуксусной кислоты. К остатку добавляют эфир и собирают получающийся при этом порошок фильтрованием Указанный порошок суспендируют в 10 мл воды и добавляют к полученной суспензии бикарбонат натрия, в результате чего порошок растворяется. Раствор промывают этилацетатом и подвергают хроматографированию на колонке, заполненной неионной -полимерной смолой Амберлит XAD-2 (торговое название, изготовляется фирмой Ром энд Хаас, США), используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают 35 и концентрируют при пониженном давлении с целью удаления растворителя. Затем к полученному остатку добавляют ацетон и образующийся при этом

х«/ 1 /о порошок собирают фильтрованием. В

-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(.2-пир-4П „;; ., ../ггл

т ч„ результате получают 320 мг 7a-(.Z)ririntTTTnH- -t-МП ) птгг ыгтммипл/тсп vr HnM Tcwrnn- jjj

-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирро- лидон-3-ил) оксииминоацетамидо -Це- фалоспораната натрия в виде бесцветного порошка.

3). Смесь 13 г

ролидон-3-ил)оксииминоуксусной кисло ты переводят в суспензию в 60 мл тет- рагидрофурана и добавляют к полученной суспензии 2,05 г трет-бутил-7- -аминоцефалоспораната, 1,27 г 1-гид- роксибензотриазола и 1,93 г дицикло- гексилкарбодиимида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этйлацетате и промывают полученный раствор 1%-ной соляной кислотой, а затем последовательно 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Раствор в этилацета- Те сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный при

45

50

йодистого натрия

и 4 мл воды перемешивают при , после чего к этой смеси добавляют 3,6 г пиридина и 3,2 г 7/i-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирроли- дон-З-ил)-оксииминоацетамидо цефало- спорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при 75-80°С. После охлаждения реакцион- сг ную смесь выливают в 150 мл воды и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 150мл воды и рН раствора доводят до 1 посредством 2н, соляной кислоты. Не

этом остаток подвергают очистке методом гель-хроматографии (ра-створи- тель хлороформ - метанол 98,5:1,5). В результате получают 4,3 г трет-бутил-7 1ь - t(Z)-2-(2-тpитилaминoтиa- зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)окси- иминоацетамидо цефалоспораната в виде палево-желтого порошка, т.пл. 135-145 с (с разложением).

2). 1,0 г трет-бутил-7/з-Г(Z)-2- - (2-тритиламинотиазол-4-ил) 2-(2-пир- ролидон-3-ил)оксииминоацетамидо це- фалоспороната добавляют к смеси 20 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола, и перемешивают полученную реак- цио-нную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удаления трифторуксусной кислоты. К остатку добавляют эфир и собирают получающийся при этом порошок фильтрованием. Указанный порошок суспендируют в 10 мл воды и добавляют к полученной суспензии бикарбонат натрия, в результате чего порошок растворяется. Раствор промывают этилацетатом и подвергают хроматографированию на колонке, заполненной неионной -полимерной смолой Амберлит XAD-2 (торговое на

звание, изготовляется фирмой Ром энд Хаас, США), используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают 35 и концентрируют при пониженном давлении с целью удаления растворителя. Затем к полученному остатку добавляют ацетон и образующийся при этом

3). Смесь 13 г

0

йодистого натрия

и 4 мл воды перемешивают при , после чего к этой смеси добавляют 3,6 г пиридина и 3,2 г 7/i-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирроли- дон-З-ил)-оксииминоацетамидо цефало- спорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при 75-80°С. После охлаждения реакцион- г ную смесь выливают в 150 мл воды и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 150мл воды и рН раствора доводят до 1 посредством 2н, соляной кислоты. Нерастворимые продукты отфильтровывают а фильтрат промывают этилацетатом, доводят значение рН до 6 посредством 2н. раствора гидрата окиси натрия и концентрируют до общего объема 30 мл при пониженном давлении. Получаемый таким способом раствор хроматографи- руют на колонке, содержащей нейонную полимерн то смолу Диалон НР-20 (торговое название, производится фирмой Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед Япония). Колонку промывают водой, после чего элюируют 20%-ным -водным раствором метанола. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют ацетон и собирают фильтрованием образующийся при этом порошок. В результате получают 0,67 г 7/5 - -(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2- -пирролидон-3-ил) оксииминоцетамидо -3-(1-пиридинометил)-З-цефем-4-карб- оксилата, т.пл. .

П р и м е р 2. 1). 4,0 г (Z)-2- .-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пир ролидЬн-3-ил)оксииминоуксусной кислоты растворяют в .смеси 30 мл тетрагид рофурана и 10 мл N,N-димeтилaцвтaмид и добавляют к полученному раствору 1,27 г 1-гидроксибензотриазола и 1,93 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 2 ч при тем- пературе от О до 5 с, ее вводят в 30 мл смеси N,N-димeтилaцeтaмидa с водой (содержание воды 15%), содержащей 2,12 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 4 г триэтиламина, при охлаждении льдом. Затем полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5- ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат при пониженном давлении с целью удаления растворителя. Остаток выливают в 300 мл воды рН полученной смеси доводят до 8 посредством бикарбоната натрия, промывают смесь этилацетатом, доводят рН среды до 3 посредством 2н. соляной кислоты и экстрагирук т этилацетатом. - Экстракт сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют эфир и получающийся при этом порошок собирают фильтрованием. В/результате получают 3,1 г 7/i - (2)-2-(2-тритиламинотиазол-4

5

0

0

0

-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил) оксиимино- ацетамидо цефалоспорановой кислоты.

2). 40 мл 80%-ного водного раствора муравьиной кислоты добавляют к 3,0 г 7/} - (Е)-2-(2-тритиламинотиа- ЗОЛ-4-ИЛ) - 2- (2-пирролидон-3-ил) окси- иминоацетамидо цефалоспорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду -и нейтрализуют водную смесь посредством бикарбоната натрия, после чего промывают ее эфиром. Затем указанную водную смесь хроматографируют на колонке, заполненной неионной полимерной смолой Диалон НР-20, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении .В результате получают 1,5 г 7/J - (7)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил) -2-;(2-пирролидон-3-ил)окси- иминоацетамидо -цефалоспораната натрия.

3. Полученный выше продукт обрабатывают, как описано в примере 1, получая 7 1 - {(г)-2-(2-аминотиазол-4- -ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)-оксиими- но -ацетамидо -3-(1-пиридинометил)- -З-цефем-4-карбоксилат.

П р и м е р3.1).18,2г оксихлорида фосфора добавляют по каплям к 9,2 мл диметилформамида при охлаждении льдом, после чего перемешивают полученную смесь в течение 30 мин при 25- 35°С. После охлаждения до к смеси добавляют 100 мл хлороформа и охлаждают до . К смеси добавляют по каплям при температуре от -35 до -25 С 20 г (г)-2-(2-тритиламинотиа- зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)окси- иминоуксусной кислоты (t-изомер) и 5,6 мл триэтиламина в 160 мл К,К-ди- метилацетамида, после чего реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Затем к реакционной смеси добавляют при перемешивании по каплям при температуре от -35 до -20°С раствор 7-аминоцефалоспорановой кяслоты (указанный раствор получают в результате перемешивания смеси 16 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 48 г триметил- хлорсилана, 35,6 мл пиридина и 160 мл

5

0

5

N,N-димeтилaцeтaм дa при 10-20 С

5

течение 2 ч-). После перемешивания реакгцюнной смеси в течение 20 мин при той же температуре ее выпивают в 2 л смеси воды со льдом и интенсивно перемешивают. Кристаллические осадки собирают фильтрованием, про- ;мывают водой, этилацетатом и эфиром, после чего сушат в вакууме. В результате получают 26,5 г 7/s-(Z)-2-(2- -тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирро- лидон-3-ил)-оксииминоацетамидр цефал споран овой кислоты (-иэомер) в виде бесцветного порошка.

2). 67,5 г йодистого натрия и 10,9 г пиридина добавляют к смеси 18 мл воды и 18 мл диметилформамида, после чего смесь нагревают до 80°С. К реакционной смеси добавляют 11,5 г 7 р- (Е)-2-(2-тритиламинотиазол-4- -ил)2-(2-пирролидон-З-ил)оксиимино- ацетамидо цефалоспорановой кислоты (1-изомер) и перемешивают реакционную смесь в течение 35 мин при 80°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 90 мл смеси воды со льдом и промывают полученную смесь этиладе татом, после чего разгоняют ее при пониженном давлении с целью удаления этилацетата и доводят рН до 2 посредством 10%-ной соляной кислоты. Кристаллические осадки собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, В результате получают 11,9 7 ft - (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4- -ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксиимино- ацетамидо -3-(1-пиридинометил)-3-це- фем-4-карбоксилата (1-изомер) в виде неочищенного палево-желтого порошка.

3). 5,5 г 7/1-(Z)-2-(2-тpитил- aминoтиaзoл-4-ил) - 2- (2-пирролидон- -3-ил)оксииминоацетамидо -3-(1-пири- динометил)-3-цефем-4-карбоксилата (J-изомер) растворяют в 90 мл 80%-но муравьиной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной тем

пературе в течение 1 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении и прибавляют к остатку 200 мл воды. Нерастворимые продукты отфильтровывают, водный фильтрат промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении для удаления этил- ацетата и вводят в колонку, заполненную 200 мл неионной адсорбционной смолы Диалон НР-20. Затем колонку .промывают водой и элюируют продукт 20%-ным водным pacTj3opoM метанола. .Элюированный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют

324586

5

0

, O

0

5

5

0

45

50

55

ацетон к получаемому при этом остатку и собирают после фильтрования образующиеся осадки. В результате получают 1,6 г 7/} - (Е)-2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксииминоацетамидо 3-(1-пиридинометил)- -З-цефем-4-карбоксилат (1-изомер) в виде палево-желтого порошка (другое название левовращающего изомера 7/5-С(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-C(3S)- -2-пирролидон-З-ил оксииминоацетамидо -3- ( 1 -пиридинометил)-З-цефем-4- -карбоксилат).

П р и м- е р 4. 2,5 г 7/i - Г(Е)-2- -(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пир- рол.идон-3-ил) оксииминоацетамидо цефа- лоспорановой кислоты (1-изомер), полученный согласно примеру 3.1, растворяют в 50 мл 80%-ной муравьиной кислоты и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду к получаемому при этом остатку и нейтрализуют водную смесь бикарбонатом натрия. Затем указанную водную смесь промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном, давлении и вводят в колонку, заполненную 200 мл неионной адсорбционной смолы Диалон НР-20. После промывания ко- .лонки водой дальнейшую обработку производят согласно примеру 3.3. В результате получают 1,0 г (Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил) оксииминоацетамидо}цефало- спораната натрия в виде палево-желтого порошка (1-изомер). Другое название этого левовращающего изомера 7 f, - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-(3S)-2-пирролидон-З-ил оксиимино- ацетамидоДцефалоспоранат натрия.

Полученный продукт обрабатывают по примеру 7, в результате чего получают 7 и -(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксиимино- ацетамидо -3-(1-пиридинометил)-3-це- фем-4-карбоксилат (1-изомер).

Пример 5. Смесь 960 мг 7 jj -(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-(2- -пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо - цефал-оспорановой кислоты, 730 мг изо- никотинамида, 4,5 г йодистого натрия и 3 мл воды перемешивают при 65-70 С в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют 20 мл воды и отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат вводят в колонку.

7 1324586 g

заполненную 100 мл неионной адсорб-амидо1-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)

ционной смолы Диалон НР-20, и .про-тиометил -3-цефем-А-карбоксилат натмывают колонку водой. Затем осущест-рия.

вляется элюирование 20%-ным водным ПримерВ. 1). 7-Аминоцефалораствором метанола, а полученный элю- сспораниновую кислоту (4 г) суспен диированный раствор концентрируют прируют в М,Н-диметилацетамида (40 мл),

пониженном давлении. В результатев суспензию добавляют триметилхлорполучают 175 мг 7 - (г)-2-(2-амино-силам (12 г) и пиридин (8,9-мл).

тиазол-4-йл)-2-(2-пирролидон-3-ил)-Смесь перемешивают при 10-20 0 в теоксииминоацётамидо -3-(4-карбамоил- Wчение 2 ч с тем, чтобы получить раст-1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбок-вор триметилсилилового сложного эфира

силата в виде палево-желтого порошка,7-аминоцефалоспораниновой кислоты в

т.пл. 163-166 0 (с разложением).N,N-димeтилaцeтaмидe.

П р и м е р 6. Смесь 960 мг 7 /5- Отдельно (7.)-2-(2-тритиламинотиа- (Е)-2-(2-аминотиазол-А-ил)-2-(2- 15зол-4-ил)-2- (2-пирролидон-3-ил)окси. -пирролидон-3-ил) оксииминоацетамидо имино уксусную кислоту (1-изомер, 5 г)

цефалоспорановой кислоты, 650 мгсуспендируют в К,Ы-диметилацетамиде

А-гидроксиметилпиридина, 4,5 г иодис-(40 мл) и в суспензию добавляют тритого натрия и 3 мл воды перемешиваютэтиламин (1,6 мл). В полученный растпри 65770°С в течение 7 ч. Затем ре- 20вор по каплям добавляют фосфористый

. акциоиную смесь обрабатьшают согласнооксихлорид (4,8 г) при температуре

примеру 12. В результате получаютот -35 до и смесь перемешивают

150 мг 7 - (г)-2-(2-аминотиазол-4-при той же температуре в течение

-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)оксиимино-20 мин. В реакционную смесь по капа}(етамидо -3-(4-гидроксиметил-1-пири- 25лям добавляют раствор триметилсилилодинометил)-3-цефем-4-карбоксилата ввого сложного эфира 7-аминоцефалосповиде палево-желтого порошка, т.пл.раниновой кислоты в N,N-димeтилaцeтa162-184 С (с разложением).миде, полученный выше, при температуПример 7. Смесь 960 мг 7 д-ре от -35 до в течение примерно -(2)-2-(27аминотиазол-4-ил)-2-(2- 30Ю мин. Реакционную смесь сливают в -пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидо смесь лед - вода (500 мл) и перемеши- цефалоспорановой кислоты, 650 мгвают в течение 30 мин с целью удале- 3-гидрокСиметилпиридина, 4,5 г йодис-ния триметилсилилового эфира при по- того натрия и 3 мл воды обрабатывают мощи гидролиза, а полученный в ре- согласно примеру 12. В результате по- 35зультате осадок собирают фильтрацией, лучают 83 мг 7/j-(Е)-2-(2-аминотиа-в результате чего получают 7 (Z)- зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)окси--2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (2- иминоацетамидо -3-(3-гидроксиметил--пирролидон-3-ил)оксиимино цетами- -1-пиридинометил)-3-цефем-4-карбокси-до цефалоспораниновую кислоту (1-изо- лата, т.пл. 128-135 С (с разложением).40мер) в виде бесцветного порошка. ФиИспользуя методику приведенныхзико-химические свойства этого проранее примеров получены следующие со-дукта аналогичны свойствам продукта,

единения:полученного в примере 3.1.

7 р-Г(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2). Полученный выше продукт обра-2-(2-пирролидон-3-ил)юксииминоацет- 45батывают по примеру 3.2 и 3.3, в реам1здо -3-(1-метил-2Н-тетразол-5-ил)..зультате чего получают 7/j-(Z)-2-.

тиометил -3-цефем-4-карбоксилат нат--(2-аминотиазол-4-ил)2-(2-пирролиРия дон-3-ил)оксиимино ацетамидо -3-(17 (i- (Z)-2(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2--пиридинометил)-3-цефем-4-карбоксилат

-((ЗЮ-2-пирролидон 3-ил)оксиимино- 50(1-изомер). ацетамидо -3-(пиридинометил)-3-цефем- -4-карбоксилат;Пример9.1).По примеру 8.1,

7 -(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-за тем исключением, что тионилхлорид -2-(1-метилпирролидон-3-ил)оксиимино-(3,5 г) используют вместо фосфористо- ацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол- 55™ оксихлорида (4,8 г), получают -5-Ш1) тиометил -3-цефем-4-карбокси-7 - {(Z)-2-тpитилaминoтиaзoл-4-ил)- лат натрия;-2-(2-пиppoлидoн-3-ил)oкcииминoJ- 7 д-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо цефапоспораниновую кислоту -2-(2-пиперидон-3-ил)оксииминоацет-(1-изомер).

10

2) „ Полученный выше продукт обрабатывают по примеру 3.2 и 3.3 при этом получают 7 (j-{(2)-2-(2-амино тиазол-4-ил)-2- (2-пирролидон-3-ил) оксиимино ацетамидо }-3-(1-пиридино- метил)-3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер) .

Прим ер 10. 1).По примеру 8.1, за тем исключением, что оксалилхлорид (3,7 г) используют вместо фос-)0 7 р - (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил).-2- фористого оксихлорида (4,8 г) получа- - (2-пирролидон-3-ил)оксиимино ацет- ют -{(г)-2-(2-тритиламинотиазол- амидо цефалоспоранино1зой кислоты -4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксиими- но ацетамидо цефалоспораниновую кис15

смолы Амберлит ХЛБ-2, а затем колонну элюируют водой.. Фракцию, содержащую искомый продукт, собирают и подвергают дистилляции при пониженном давлении до получения сухого остатка В остаток добавляют ацетон и получен ный в результате порошкообразньй материал отделяют фильтрацией, в результате чего получают солъ натрия

(780 мг). Физико-химические свойства этого продукта аналогичны свойствам продукта, полученного в примере 1.2.

2) . Полученный продукт обрабатывают по примеру 1, при этом получают 1 fb (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2- - (2-пиppoлидoн-3-ил)oкcииминoJ ацетлоту (1-изомер).

2). Полученный продукт обрабатывают по примеру 3.2 и 3.3, при этом получают 7л-(Е)-2-(2-аминотиазол- -4-ил)-2- (2-пирролидон-З-ил)оксиимино ацетамидо -3-(1-пиридинометил)- 20 амидо 1-3-(1-пиридинометил)3-цефем- -З-цефем-4-карбоксилат (1-изомер). -4-карбоксилат.

Пример 11. 1). (г)-2-(2-хлор- Прим ер 12. 1).По примеру ацетамидотиазол-4-ил)-2-t(2-пиppoли- 11.1, за тем исключением, что (Z)-2- дон-3-ил)оксиимино уксусную кислоту -(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- (2- (2,07 г) суспендируют в .тетрагидро- -25 -пирролидон-3-ил)оксиимино уксусную фуране (60 мл), в суспензию добавля- кислоту (1-изомер) используют вместо

ют трет-бутиловый сложный эфир 7-ами- ноцефалоспораниновой кислоты (1,97 г) и дициклогексилкарбодиимид (1,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Осажденные кристаллы .отделяют фильтрацией,- а фильтрат подвергают дистилляции при пониженном давлении до получения сухой массы. В остаток добавляют этанол (30 мл) и тетрагидрофуран (10 ) и в полученный раствор добавляют тиомочевину (1,1 г) и три- гидрат ацетата натрия (1,6 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подвергают дистилляции при пониженном давлении до получения сухого остатка, в остаток добавляют трифтор- уксусную кислоту (40 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить трифторуксусную

45 широкого круга микроорганизмов, вклю чая микроорганизмы, принадлежащие к роду стрептококков (например St..faecal is, St. pneumonial), роду стафило кокков (напр1Ф1ер S. aurens, S. epiкислоту, и в остаток добавляют прос- 50 dermidis) и роду псевдомони дов (натой эфир, а полученный в результате порошкообразньш материал извлекают фильтрацией. Порошок суспендируют в воде (20 мл) и смесь растворяют при помощи нейтрализации кислым карбона- той натрия. Небольшое количество не- ,растворившегося материала отделяют фильтрацией, а фильтрат пропускают через колонну из неионной полимерной

1324586

10

смолы Амберлит ХЛБ-2, а затем колонну элюируют водой.. Фракцию, содержащую искомый продукт, собирают и подвергают дистилляции при пониженном давлении до получения сухого остатка. В остаток добавляют ацетон и полученный в результате порошкообразньй материал отделяют фильтрацией, в результате чего получают солъ натрия

7 р - (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил).-2- - (2-пирролидон-3-ил)оксиимино ацет- амидо цефалоспоранино1зой кислоты

(780 мг). Физико-химические свойства этого продукта аналогичны свойствам продукта, полученного в примере 1.2.

2) . Полученный продукт обрабатывают по примеру 1, при этом получают 1 fb (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2- - (2-пиppoлидoн-3-ил)oкcииминoJ ацетамидо 1-3-(1-пиридинометил)3-цефем- -4-карбоксилат.

(Z)-2- (2-хлорап:етамидотиазол-4-ил)-. -2- (2-пирролидон-3-ш1)оксиимино ук- сусной кислоты, получают.соль натрия

7 и - (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- - (2-пирролидон-З-ил)оксиимино ацетамидо цефалоспораниновой кислоты (1-изомер).

2). Полученный продукт обрабатывают по примеру 1.3, при зтом получают 7 -(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2- (2-пирролидон-З-ил)оксиимино - ацетамидо|-3-(1-пиридинометил)-3-це- фем-4-карбоксилат (1-изомер).

Производные цефалоспорина общей формулы I, а также пригодные для фармацевтического использования соли указанных соединений обладают проти- вомикробной активностью в отношении

широкого круга микроорганизмов, включая микроорганизмы, принадлежащие к роду стрептококков (например St..faecal is, St. pneumonial), роду стафилококков (напр1Ф1ер S. aurens, S. epidermidis) и роду псевдомони дов (например PS. aeruginosa, Ps. putida, PS. stutzevi)и отличаются в особенг ности наличием прот.ивомикробной активности как по отношению к грампо- 55 ложительным, так и по отношению к

грамотрицательным бактериям. Так, например, 7 - (г)-2-(2-аминотиазол-- -4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил)окси- ими ноацетамидо 3-( 1 -пиридинометил)- -3-цефем-4-карбоксилат (1-изомер) и 7 ь - (Z)-2-(2-aминoтиaзoя-A-иJI)-2- -(1-метил-2-пирролндон-3-ил)-окси- иминоацетамидо -3- (1 метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоно- тью по отношению к воздействию разto

ная кислота обладают минимальной ин- гибирующей концентрацией (МИК) (определенной методом разбавления агара при культивации в течение 20 ч при 37 С), равной соответственно 12,5 и 25 мкг/мл по отношению к Streptococcus faecalis, CN-478, тогда как МИК для Цефменоксима (химическое название 7 /J-С (Z)-2-(2-aминoтиaзoл- -4-ил) 2- (метоксииминоацетамидо)-3- -(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил - -З-цефем-4-карбоновая кислота) и Це- фтазидима (химическое название 7- р- Г(Z)-2-(2-вминoтиaзoл-4-ил)-2-(2- 04 „„ формулы I могут использоваться для -карбоксипроп-2-ил)оксииминоацетами- 20 j, „„„„„„.-. „„к „

(1-пиридинометил)-3-цефем-4- -карбоксилат) для соответствующих микроорганизмов имеет величину свыше 100 мкг/мл. Противомикробная активность 7 J1 - t(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксииминонатрии, калии, кальции, алюминий,

соли аммония, соли указанных соединений с нетоксичными аминами, например с триалкиламинами (триэтиламином и прокаином), соли с неорганическими кислотами, в частности с соляной или бромистоводородной кислотой, соли с органическими кислотами, например

соли обладают заметной противомикроб- , щавелевой или янтарной кислотой, и

ной активностью по отношению к бакте- т.д. Указанные соли могут быть полурйям, принадлежащим к роду Bacillus

(например В. subtilis), роду Escherichia (например Е. Coli), Klebsiella

40

личных микроорганизмов, продуцирующих /i-лактамазу, в особенности по отношению к воздействию /з-лактамазы, продуцируемой Proteus vulgaris, и малой токсичностью. Например, ни одна из крыс не погибла при подкожном введении 7 ft -{(Е)-2-(2-аминотиазол-4 ил)- -2- (2-пирролидон-З-ил)оксииминоацет- амидо -3-( 1-пирролидинометил)}-3-це- 15 фем-4-карбоксилата (1-изомер) самцам крыс при дозе 1000 мг/кг в течение 14 суток.

Производные цефалоспорина общей

фармацевтических целей либо в виде свободного вещества, либо в виде его соли. Пригодные для фармацевтического использования соли соединений об- 25 щей формулы I включают, например.

ацетамидо1-3- (1-метил- 1Н-тетразол- -5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты в отношении Staphylococcus aureus 252R также более чем в 16 раз превышает активность Цефменоксима и Цефтазидима.

Соединения общей формулы I и их

30

i(например К. pneumoniae), Enterobac- ter (например Е. aerogenes, Е. cloa- cal) и Serratia (например S. marces- cens).

чены в результате обработки соедине- .ния I стехиометрическим эквимолярным количеством соответствующего щелочного агента или кислоты при комнатной температуре в водном растворителе. Производные цефалоспорина общей формулы I и их соли можно вводить перорально или парентерально (напри- Кроме того, производные цефалоспо- мер внутривенно, внутримьшечно, под- рина общей формулы I могут обладать кожно). Суточная доза соединения об- значительной противомикробной активностью по отношению к другим бактериям, принадлежащим к родам Citrobac- ter, Proteus, Shigella, Hemophilis и Salmonella. Производные цефалоспорина общей формулы I и их соли обладают значительным положительным защит50

щей формулы I или его соли может меняться в широких пределах в зависи- мости от возраста, веса и состояния пациента, а также от степени развития заболевания, подлежащего лечению. В общем случае суточные дозы соединений общей формулы I или их солей составляют примерно 0,002-0,2, предпочтительно 0,01-0,04 г/кг веса тела в сутки. Соединения общей формулы I и их соли могут использоваться в виде фармацевтических рецептур, содержащих указанные соединения в смеси

ным эффектом в отношении инфекций, вызываемых микробами. Это относится к бактериям различных типов, включая как Staphylococcus aureus, так и Pseudomonas aeruginosa, вследствие наличия у указанных соединений высокой абсорбционной способности или гфодолжительного терапевтического- эффекта в живых тканях; соединения отличаются также высокой стабильное

формулы I могут использоваться для j, „„„„„„.-. „„к „

личных микроорганизмов, продуцирующих /i-лактамазу, в особенности по отношению к воздействию /з-лактамазы, продуцируемой Proteus vulgaris, и малой токсичностью. Например, ни одна из крыс не погибла при подкожном введении 7 ft -{(Е)-2-(2-аминотиазол-4 ил)- -2- (2-пирролидон-З-ил)оксииминоацет- амидо -3-( 1-пирролидинометил)}-3-це- фем-4-карбоксилата (1-изомер) самцам крыс при дозе 1000 мг/кг в течение 14 суток.

Производные цефалоспорина общей

формулы I могут использоваться для j, „„„„„„.-. „„к „

фармацевтических целей либо в виде свободного вещества, либо в виде его соли. Пригодные для фармацевтического использования соли соединений об- щей формулы I включают, например.

30

чены в результате обработки соедине- .ния I стехиометрическим эквимолярным количеством соответствующего щелочного агента или кислоты при комнатной температуре в водном растворителе. Производные цефалоспорина общей формулы I и их соли можно вводить перорально или парентерально (напри- мер внутривенно, внутримьшечно, под- кожно). Суточная доза соединения об-

0

5

щей формулы I или его соли может меняться в широких пределах в зависи- мости от возраста, веса и состояния пациента, а также от степени развития заболевания, подлежащего лечению. В общем случае суточные дозы соединений общей формулы I или их солей составляют примерно 0,002-0,2, предпочтительно 0,01-0,04 г/кг веса тела в сутки. Соединения общей формулы I и их соли могут использоваться в виде фармацевтических рецептур, содержащих указанные соединения в смеси

13

с фармацевтическим носителем, пригодным для перорального или парентерального использования.

Опыт 1. Противомикробная активность in vitro.

МИК (мкг/мл) определяли для исследуемых соединений с использованием стандартного способа разбавления агара. В качестве среды при указанных экспериментах использовался агар по Мюллер-Хинтону (МНА, Ниссуй).

Полученные результаты приведены в табл.1.

Опыт II, Защитный зффект по отношению к бактерийным инфекциям у мышей.

Для каждой из доз брали группы из 10 мышей-самцов. Мышам вводили внутрибрюшинно бактерии в количестве достаточном для достижения летально- го исхода в случае всех необработанных животных в течение 24 ч. Все бактерии вводили в виде суспензии в муцине (концентрация 6%). Испытуемые соединения вводили внутримышечно спустя 1 ч после внесения инфекции. Спустя 7 сут определяли количество выживших животных. Определили средние эффективные дозы для 50% выживших животных (ЭД 50, мг/кг).

Полученные результаты приведены в табл.2 наряду со значением ШК (мкг/мл), которое было найдено способом, аналогичным описанному в опыте I. .

Формула изобретения

Способ получения производного 7 )i - С(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- -оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбо- новой кислоты формулы

S

N-n-C-CONH-,-t 0 v/-CH2-B,

Ri

WcCH2)n 0.

14

R - водород или метил;

RJ - .(1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)-тиогруппа;RJ - карбоксигруппа, RI - радикал формулы

где У - находится в положении 3 или 4 и является водо- родом, оксиметилом или кар- бамоилом; . RJ -

п 2 или 3, .;

или его соли щелочного металла, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

N-T-C-CONH-r-r jlj Иу -СН рСОШз S . гтн

0

О СН--(СН2)п

.

где R - водород или защитная группа,

такая как- тритил; R и п имеют указанные значения, или его соль щелочного металла подвергают взаимодействию с производньж пиридина общей формулы

40

f

Т

где Y имеет указанные значения, или с 1-метил-5-меркаптотетразолом в воде или водном органическом растворителе при температуре от 65 до с последующим удалением защитной группы, когда R - защитная группа, и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в. виде соли щелочного металла.

15

Staphylococcus aureus

7 /i - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-(2-пиppoлидoн- -3-ил) оксииминоацетамидо -3-(1-пйридинометил) -3- -цёфем-4-карбоксилат (1-изомер).

Таблица2

Staphylococcus aureus Smith

Escherichia coli, КС-14

1324586

16 Таблица 1

1,71 5,32 7,85 (1,56) (1,56) (12,5)

0,05 0,16 0,08

1 рооргааизм

Предлагаемое соеcescens,

freundii,

динение

1

(0,05)(0,025)(0,05)

0,140,880,54

(0,05)(0,2)(0,2)

0,060,190,15

(0,1)(0,05)(0,39)

Enterobacter aerogenes, 816

По опыту I.

ЭД-50, нг/кг (МИК, мкг/кп)

Цефмено- ксим

ЦефтазиДИМ

1,37 23,85 26,38 (0,39) (1,56) (6,25)

Изобретение касается производных цефемовой кислоты, в частности 7 ц -C(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2- -oкcииминoaцeтaмидoi}-3-цeфeм-4-кap- бoнoвoй кислоты общей формулы Т S N-7-C-CONH-T-г MJN .ii CH2-Ri OK RB к CH-C(0)-NR,-(CH2), где R, - Н,СНз; R - (1-метил-1Н-тет- разол-5-ил)-тиогругта и R - карбоксил, или R, - пиридил, замещенный в 3 или 4-положении водородом, окси- метилом или карбамоилом и R - п 2 и 3,Ш1и ее щелочных солей,которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - с.оздание более активных и Менее токсичных веществ указанного класса. Получение соединений 1ведут введением пиридиновой группы за счет обмена группы CHjOC(0)CH на R при наличии защиты тритилом группы NH- в соответствующем производном З-цефем-4-карбоновой кислоты. В другом случае вместо производного пиридина используют 1-метил-5-меркапто- тетразол с проведением процесса в воде или ее смеси с органическим растворителем при 65-80°С с последующим удалением защитной тритильной группы. Вьщеление I ведут в свободном виде или в виде щелочной соли. Новые соединения более эффективны, чем цефменоксим или цефтазидим в отношении широкого спектра микробов. 2табл. СО с со to 4 сд 00 CD СМ