Изобретение относится к новым химическим соединениям индольного ряда, а именно к гидрохлоридам производных 4-{2- окси-3-трет-бутилзминопропокси)индола, которые обладают у адреноблокирующей активностью, и к производным 4-(2,3-эпок- сипропокси)индола, являющимся полупродуктами для их синтеза.
Целью изобретения является помок в ряду индола соединений, обладающих повышенной у5-адреноблокирующей активностью, а также соединений, являющихся полупродуктами для их синтеза.
Пример 1. Получение метилового эфира 4-оксииндолил-З-уксусной кислоты.
К раствору 0,105 моль диазометана в 200 мл эфира при охлаждении льдом приливают раствор 19,1 г (0,1 мо.ль) технической 4-аксиин- долил-3-уксусной кислоты о 75 мл этилацетата. Избыток диазометан.д разлагаютуксусной кислотой (2-3 капли), раствор упаривают в вакууме и получают 1 г (88,5%) технического метилового эфира 4-оксииндолил-З-уксусной кислоты в виде светло-коричневого масла, которое без очистки используют для получения метилового эфира 4-(2,3-эпоксипропоксм)индолил-3-уксус- ной кислоты. Для док;ззател ьства строения тех- нический эфир очищают хроматогра- фированием на силикагеле (элюент смесь гек- сана и хлороформа 1:1), затем кристаллизуют из бензола или толуола и получают бесцветные кристаллы метилового эфира 4-оксииндолил-З- уксусной кислоты с т.пл. 78,5-79°С. Найдено, %: С 64,4; Н 5,3; N 6,7. СцНпМОз
Вычислено, %: С 64,4; Н 5,4; N 6,8. П р и м е р 2. Получение метилового эфира 4-(2,3-эпаксипропокси)индолил-3-ук- сусной кислоты (1А). ,
17,0 г (0,083 моль) технического метилового эфира 4-оксииндолил-З-уксусной кислоты растворяют в 150 мл эпихлоргидрина, нагревают в токе аргона до 100°С и в течение 4 ч постепенно прибавляют раствор 0,1 моль метилата натрия в 140 мл метилового спирта, регулируя нагрев бани и температуру паров после дефлегматора (64 ±1°С), так. чтобы отгонялся метиловый спирт, но не эпихлоргидрин. Убедившись с помощью тех в отсутствии исходного оксиэфира (желтая, а не синяя окраска с раствором хлорного железа), отфильтровывают хлористый натрий, фильтрат упаривают (отогнзн- ный эпихлоргидрин используют для следующих загрузок). Полученное темное масло неочищенного эфира 1А (26 г) очища- юг путем фильтрования его раствора в 100 мл хлороформа через слой угля и смликлге- пп, хлороформ отгоняют, полученный остаток растворяют в 25 мл этилового спирта при нагревании, охлаждают до комнатной температуры и получают 9,2 г бесцветных кристаллов соединения 1А. Из маточных растворов путем хроматографирования (силикагель, хлороформ) получают дополнительно 5,8 г эфира 1 А. Общий выход составляет 15 г.
Аналогично, используя в качестве ис- ходного соединения З-метил-4-оксииндол, получают 3-метил-4-(2,3-эпоксипропок- си)индол (1Б).
Характеристики соединений 1А и 1Б представлены в табл.1.
П р и м е р 3. Получение метилового эфира 4-(2-окси-3-трет-бутиламиноп ропок- си)индолил-3-уксусной кислоты (2А).
Раствор 5 г (0,0192 моль) метилового эфира 4-(2,3-эпоксипропокси)-индолил-3-ук- сусной кислоты в 50 мл трет-бутилэмина кипятят е колбе с обратным холодильником и затвором 35 ч (можно с перерывами) до отсутствия (по тех) исходного эпоксида. Непрореагировавший трет-бутиламин отгоня
ют и используют для следующих загрузок.
Остаток растворяют э 25 мл абсолютного спирта и подкисляют раствором хлористого водорода в спирте до рН 5. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают спиртом (5 мл) и эфиром (20 мл).
Получа(от 5,32 г (75%) гидрохлорида метилового эфира 4-(2-окси-3-трет-бутилами- нопропокси)индолил-3-уксусной кислоты (2А), т.пл. Г/0-171 °С.
Найдено, %: С 58.0; Н 7,3; N 7,4; С1 9,3.
Cl8H27N20 CI
Вычислено, %: С 58,3; Н 7,3; N 7.5; С19.5,
Аналогично получают гидрохлорид 3метил-4-(2-окси-3-трет-бугиламинопропокси)индола(2Б). выход93%,т. пл, 194-195 С.
Найдено, %; С 61,0; Н 7,8; N 9,4; С111,9,
Cl6H25iM202Ct
Вычислено, %; С61,4; Н 8,0; N 9.0; С1 11,3.
Исследование / -адреноблокирующей активности соединений 2А и 2Б проводили на крысах и на изолированном предсердии морских свинок по слиянию на депрессор- ный и положительный хронотропный эффекты изздрииа. Предлагаемые соединения изучали в сравнении с близким по структуре и биологическому действию 4-(2-окси-3-изо- пропиламинопропокси)индолом, известным в медицинской практике под
названием пиндолол. Результаты исследований представлены о табл. 2.
(56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1984, т. 1, с. 299.
Экспериментальные данные о/5-адреноблокирующей активности и токсичности (ЛД5о) соединений 2А, 2Б и пиндолола
Таблица 1
Таблица 2
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Производные аминооксипропоксииндола, обладающие длительным бета-адреноблокирующим действием | 1988 |
|
SU1552595A1 |
| ОКСАЛАТЫ 2-[1-(3-АЛКИЛАМИНО-2-ОКСИПРОПИЛОКСИИМИНО)ЭТИЛ]1,4-БЕНЗОДИОКСАНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ β -АДРЕНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1981 |
|
SU1009051A1 |
| Способ получения производных 4-оксииндола или их солей | 1970 |
|
SU468414A3 |
| Производные 1-амино-3-(1,2,3,4-тетрагидро-или 1,2,3,4,4 @ ,9 @ -гексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанолов-2,обладающие @ -адреноблокирующим,гипотензивным,спазмолитическим,нейротропно-депримирующим и бронхолитическим свойствами | 1980 |
|
SU869278A1 |
| ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ β И a -АДРЕНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1982 |
|
SU1132505A1 |
| ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ПИПЕРИДИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [6,5-B] ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1981 |
|
SU1009058A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(4-ФЕНИЛАЗОФЕНОКСИ)-3-АМИНОПРОПАНОЛА-2, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ СТРЕСС-ПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1982 |
|
RU1031137C |
| Гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-3-метилбензофуран-4-илокси-3-изопропиламино)-2-пропанола,обладающий антиаритмическим и @ -адреноблокирующим действием | 1977 |
|
SU671256A1 |
| Гидрохлориды производных 3(5)-феноксиметилизоксазола, обладающие @ и @ -адренолитической активностью | 1980 |
|
SU979343A1 |
| Способ получения производных ксантина или их солей | 1977 |
|
SU668604A3 |
Изобретение касается замещенных индолов, в частности гидрохлоридов метиловых эфиров 4-ок- сииндолил-3- сусной кислоты (1) или 4-(2-окси- 3-трет- бутиламинопропокш) 1 |долил-3- уксусной кислоты (11), которые обладают Э-адреноблоки- рующей активноаью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности феди замещенных индолов были получены новые соединения 1 и 11 из ношх полугфодуктов. Получение ведут из соответствующих замещенных 4-(2,3-элока1про- покси) индола (III) и трет-бутиламина при килячении до отсутствия эпоксида с последующим лодкисле- нием НО в среде абсолютного спирта до рН 5. Получение нового исходного соединения III ведут из метилового эфира 4-оксииндолип- -уксусной кислоты и элихпо{й-идрииа при нагревании с постепенным добавлением СИ ONa и СН ОН ташм образоч чтобы отгонялся СИ ОН. а не эгшхлоргидрик Испытания соединении 1 и 11 показываю, что они менее токомны и обладают лучшей активноаью, чем известный пиндолол. 2 спф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
О-СП -СП-СП
ЭЭ
o-ai-cii-ai
2с
-illtCCCIt ) xFICl
3 Э
где R - СНз. СНаСООСНз. обладающие / -адреноблокирующей активностью.
где R СНз. СН2СООСНЗ. в качестве полупродуктов для синтеза гидрохлоридов производных 4-(2-окси-3-трет- бутиламинопропокси)индола, обладающих -адреноблокирующей активностью.
