Способ получения 9-(1,3-диадамантилкарбокси-2-пропоксиметил)гуанина Советский патент 1990 года по МПК C07D473/18 A61K31/522 A61P31/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных 9-(1,3-Ди-; окси-2-пропоксиметил)гуанина, обладающих противовирусными свойствами и которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Цель изобретения - способ получения новых производных ,3 Диокси-2- -пропоксиметил) i уанина, обладающих более высокой противовирусной активностью.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений по изобретению и их противовирусную активность.

Получение 1,3-ди-0-бензилглицерина .

100 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в минеральном масле, 2,08 моль) дважды промывают 1 л гексана с последующим высушиванием в атмосфере азота. Затем добавляют 1,5 л сухого диметилформамида (ДМФ) и в течение 2 ч добавляют 400 мл бензилового спирта с такой скоростью, чтобы поддерживалась температура ниже 50 С. Затем в течение получаса по каплям добавляют 92,5 г (1моль) эпихлоргидрина при охлаждении льдом для поддержания температуры ниже . Полученный раствор сначала перемешивают в течение 16 ч при 21°С, а затем в течение 2,5 ч при 50°С. Затем упариванием при понижен- ном давлении удаляют ДМФ. Полученный маслянистый остаток растворяют в 2,5 л диэтилового эфира. Органический раствор промывают 2 л воды, 2 л 2%- ной соляной кислоты, 2 л 1%-ного бикарбоната натрия и 1 л насыщенного хлорида натрия, высушивают сульфатом натрия и затем концентрируют; получают коричневое масло. В результате перегонки получают 147,8 г 1,3-ди-0сл

СП

00

см

з155301

бензилглицерина (т.кип. 1 0-180 С/ 1 мм рт.ст .) .

Получение 1,3 би-0-бензил-2-0-хлор- етилглицерина.,

Сухой хлористый водород в течение 1,5 ч барботируют в раствор 1,3 Ди-0- бензилглицерина, полученного ранее (15 г, 55 ммоль), и параформальдегида (3,3 г, 110 ммоль) в 175 мл 1,2-ди- JQ лорэтана при О С. Раствор затем выерживают в закрытой пробкой колбе в ечение 21€ч при °С. Затем раствор высушивают сульфатом магния с нагревом до 21°С, после чего его отфильт- щ ровывают и концентрируют; получают 17,5 г 1,3 Ди-0-бензил-2-0-хлорметил- глицерина.

Получение 2-0-ацетоксиметил-1,3 -ди - 0 -бе кзил гли цери на .20

К раствору 17,5 г (55 ммоль) 1,3 ДИ-0-бензил-2-0-хлорметилглицери- на в tOO мл ДМФ, защищенного от влаги, при 0°С добавляют 6 г ацетата натрия. Раствор затем нагревают до 25 21°С и с помощью магнитной мешалки перемешивают в течение 15ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, а маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире (k$k г). Эфирно ный раствор промывают один раз 750 мл воды, два раза 250 мл воды и один раз 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, ысушивают сульфатом натрия и концентрируют; получают 19 г -35 2-0-ацетоксиметил-1,3-ди-0-бензилглицерина в виде масла.

Получение N , 9-Диацетилгуанина .

20 г (0,132 моль) гуанина смешивают с 300 мл ангидрида уксусной кисло- до ты. Смесь кипятят 16 ч с обратным холодильником, а затем ее охлаждают. Избыток ангидрида удаляют упариванием при пониженном давлении. Остаток пере- кристаллизовывают из диметилсульфокси-дз да; получают 25,6 г Кг,9-диацетилгуа- нина.

Получение N -ацетил-9(1,3 дибен- зилокси-2-пропоксиметил)-гуанина.

Ы4,9-Диацетилгуанин (15,61 г,50

66 ммоль),2гО-ацетоксиметил-1,3-ди-0- -бензилглицерин (19 г, 55 ммоль) и бис(р-нитрофенил)фосфат (0,5 г) перемешивают в 150 мл диэтилового эфира . Затем растворитель удаляют упа- риванием и полученный остаток нагревают на масляной бане при 175°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. В результате колоночной хроматографии

34

с использованием в качестве элюента смеси метанола и метиленхлорида (1:9) с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают ,7б г вышеназванного продукта с т.пл. .

Получение N -ацетил-9(1, З Диок- си-2-пропоксиметил)гуанина.

К раствору К2-ацетил-9(1,3-Дибен- зилокси-2-пропоксиметил)-гуанина (,б2 г, 9,67 ммоль) в 150 мл метанола и 0 мл воды добавляют 20%-ную гидроокись падладия на угле в виде взвеси в 10 мл воды. Затем полученную смесь гидрируют в гидрогенизаторе пара при давлении водорода 4, 21 86 кг/см в течение 38 ч, а затем фильтруют через броунмиллерит (AlCaFeOg) и концентрируют до получения белого твердого вещества. Перекристаллизацией из метанола и этилацетата получают 1,k г вышеназпонного продукта с т.пл. 205-2U8°C.

Маточный раствор подвергают дальнейшему восстановлению с помощью 10%-ного палладия на угле (1 г) в 150 мл метанола и 50 мл воды при давлении k,2186 кг/см2 в течение 7 ч. Общий выход вышеназванного продукта составляет 2,11 г.

Получение ,3 Диокси-2-пропок- симетил)гуанина.

N -Ацетил-9-(1,3 Диокси-2-пропок- симетил)гуанин (721,9 мг, 2,k ммоль) перемешивают с 50 мл метанольного раствора аммиака (метанол, насыщенный аммиаком при UeC) в течение 17 ч при 21°С. Полученный раствор концентрируют до получения белого твердого вещества и остаток перекристаллизовы- вают из воды или метанола; получают 582,3 мг 9(1 ,3 Диокси-2-пропоксиме- тил)гуанина с т.пл. .

П р и м е р. К раствору 0,26 г N -ацетил-9 (1 ,3 Диокси-2-пропокси- метил)-гуанина и 10 мг -диметилами- нопиридина в 7 мл пиридина добавляют 0,76 г хлорангидрида адамантанкарбо- новой кислоты в виде раствора в 3 мл метиленхлорида. Раствор перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 18 ч при 21°С, после чего добавляют 1 мл воды. После перемешивания в течение еще 1 ч раствор концентрируют (в случае выделения Мг-ацетил-9.1 3-ди-(1-адамантилкарбокси)-2-пропок- симг,1нл гуанина с т.пл. 223 22А6С) и остаток обрабатывают в течение 16 ч 110 мл метанола, содержащего 1 мл кон5 15530

центрированной гидроокиси аммония.Полученный раствор концентрируют и остаток растирают с метанолом с получением 0,277 г (65%) ,3-Ди-(1-ада-5 мантилкарбокси)-2-пропоксиметил гуанина с т.пл. 283-285йС.

Аналогично получают 9(1,3 дибен- эоилокси-2-пропоксиметил)-гуанин, т.пл. .10

Противовирусное действие орально введенных соединений у мышей, зараженных вирусом HSV-2 (штамма G), весом 25 г, на 21-е сутки после заражения путем внутрибрюшинного введения, 15 иллюстрируется в табл. 1.

Таблица 2

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению 9-[1,3-диадамантилкарбокси -2-пропоксиметил]гуанина ф-лы N=C(NH₂)-NH-C(O)-C=C-N[CH₂OCH(CH₂OR)₂]-CH=N, которые обладают противовирусными свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных средств. Цель - выявление новых более активных соединений. Получение ведут реакцией N²-ацетил-9-[1,3-ди-(1-адамантилкарбокси)-2-пропоксиметил]гуанина со спиртовым раствором основания. LD₅₀*98 4544 мг/кг. 2 табл.

Таблица 1

Введение осуществляют ежедневно в течение k сут (первый раз через 2k ч после заражения). Увеличение выживаемости по сравнению с контрольными мышами, обработанными только SSV, во всех случаях оказалось статистически показательным (SSV - средство, содействующее суспендированию). Проводят испытание на острую токсичность у мышей.

Группам из 5 мышей-самцов Swiss- Webster (Simonsen) весом л/ 25 г подкожно вводили соединения, приведенные в табл. 2. Испытуемое вещество вводят лишь в первый день опыта, затем в течение 21 сут наблюдают за смертностью,

Проведенные испытания показали,

что соединения по изобретению малотоксичны и обладают более высокой противовирусной активностью, чем известное.

формула изобретения

Способ получения 9(1,3 диадаман- тилкарбокси-2-пропоксиметил)гуанина формулы

О

H2N

jJLxhL

OQ

HN

w

CH2OCHCH2OR CH2OF

где К - адамантилкарбонил, отличающийся тем, что со- 40 единение общей формулы

О

Лс

-vs

CH2OCHCH20R

HN

CH2OR

где R имеет указанное значение;

Y - ацетилгруппа,

подвергают взаимодействию со спиртовым раствором основания.