Способ получения кортикоидных производных Советский патент 1990 года по МПК C07J5/00 

СН2С1

СО ОСО(СНг)п-(С)т-ОЯ Ri

о

Изобретение относится к стероидам, в частности к получению кортикоидных производных формулы I @ , где A - группа HO(H)C @

M=0 или 1

N = 0,2 или 3

Y-H или оксогруппа

R₁ - Α- или β-метильная группа

R₂ - C₁-C₄-алкил, и в случае, если M=0, то N=0 и Y - оксогруппа, а если M=1, то N=2 или 3, обладающих полезными фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего 21-гидроокиси производного формулы I с производным сложного ортоэфира формулы (R₂(O)(C=O)_M(CH₂)_NC(OR₃)₃, где M, N и R₂ указаны

R₃ - C₁-C₃-алкил, причем, если M=0, то N=0, а если M=1, то N=2 или 3, при комнатной температуре в течение 3-7 ч в присутствии кислотного катализатора, гидролизом полученного соединения при 20-40°С в течение 1-6 ч. Полученное соединение подвергают реакции с производным сульфокислоты формулы (R₄SO₂)₂O или R₄SO₂^.X, где R₄ - C₁-C₄-алкил или галоидзамещенный C₁-C₄-алкил, X - галоген, при температуре от -20°С до комнатной температуры (0,5-2 ч) в ароматическом или алифатическом амине, при возможном добавлении галоидуглеводорода с получением соответствующего сложного эфира сульфокислоты с последующей реакцией с донором ионов хлора в апротонном растворителе при температуре от комнатной до 80°С (0,5-15 ч). 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых кортикоидных производных общей формулы I:

где

А - группа С / или 1; / . ,2 или 3; НХ

Y - атом водорода или оксогруппа,

R( - U - или/3-метильная группа;

R2 - С -С -алкил, и если , то ,и Y - оксогруппа, а если , то или 3,

обладающих полезными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых кортикоидных производных, проявляющих при наличии противовоспалительной активности слабое системное действие.

Пример 1. 9оЈ-о тор-16|3 -метил1,4-прегнедиен-11 3 , 17оЈ, 21-триол-З 6,20 трион 17оЈ -метилкарбонат.

1,0 г (2,09 ммоль) 9о6-фтор-16/3 метил-1,4-прегнадиен 11/3, 17oi, 21- триол-З, 6 , 20-трион-17 Ј, 21 -диметил- ортокарбоната добавляют к растворной смеси 123 мл метанола и 50 мл О,56%-ного водного раствора хлористого алюминия. Смесь перемешивают I ч при 40°С. Результирующую реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солевого раствора. Проводят экстрак цию этилацетатом и растворитель удаляют дистилляцией. В результате получают г маслянистого вещества.

Маслянистое вещество загружают в колонку набитую 40 г силикагеля и эдюируют 2%-ным метанолом в дихлорэтане. После удаления растворителя из элюата дистилляцией получают 0,71 9оЈ-фтор-16|} метил-1,4-прегнадиен-11 } 17oi, 21 -триол-3,6,20-трион-1 7сЈ-ме- тилкарбоната.

Температура плавления 160-162°С.

Пример 2. 21 Хлор-9о6 фтор- 16|$-метил-1,4-прегнадиен-11/5, 1 7о6 ,6,20-трион-1 7о6-мётилкарбонат.

мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида добавляют к 0,54 г (1,16 ммоль) 9с С-фтор-16|3 метил-1,4-прегнадиен-11/3 1 7оЈ, 21-триол-3,6,20-трион-1 7 Ј-метил карбоната, полученного в примере 1, и смесь охлаждают при -20 С. К ней добавляют 0,35 мл (2,08 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Результирующую реакционную смесь выливают в 50 мл ледяной воды, содержащей 1 мл хлористоводородной кислоты, и отделяют хлористоводороднокислотный слой, который последовательно промывают

5

0

5

0

5

0

5

0

5

5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором

и осушают.

Полученный таким образом метилен- хлоридный раствор концентрируют и получают 3,5 г раствора 9о -Атор-16 - метил-1 ,4-прегнадиен-1 1/i, 17oЈ, 21-триол-З , 6,20-трион-17оЈ-метилкарбонат-21 - трифторметансульфоната в метиленхло- Риде.

К раствору добавляют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,5 г хлористого лития, смесь перемешивают 40 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в 50 мл ледяной воды и про-- водят экстрагирование 50 мл метилен- хлорида. Экстракт концентрируют с получением 0,62 г маслянистого вещества .

Маслянистое вещество загружают в колонку, набитую 25 г силикагеля, и элюируют бензопом-этилацетатом (2:1), После удаления растворителя дистилляцией получают 0,54 г 21-хлор- 9оЈ.фтор-16|5 метил-1,4-прегнадиен-11/3, 17о6 диол-3,6,20 -трион- 1 7оС-метилкарбо- ната. Продукт рекристаллизуют из этил- ацетата-н-гексана.

Температура плавления 185-186°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 59,35; Н 5,98.

Ci4I 2807ClF.

Рассчитано, %: С 59,69; Н 5,84.

Приме р 3. 9о -Фтор- 16/3-метил- 1,4-прегнадиен-1 , 17oi, 21-триол- 3,6,20-трион-1 7оЈ этилкарбонат.

1,1 г 9 -фтор-16 -метил-1,4-пре- гнадиен-1ф, Ш, 21-триол-3,6,20- трион-1 7оЈ, 21- диэтил-ортокарбоната добавляют к смеси 123 мл этанола и 50 мл 0,56%-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1 ч при 40°С. Реакционную смесь об рабатывают по методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,79 г 9 -фтор-16 - метил-1,4-прегнадиен-11|i, 17oi, 21- триол-З , 6,20-трион-1 7сЈ-этилкарбоната, i

П р и м е р 4. 21 Хлор-9оЈ-фтор- 16б-метил-1,4-прегнадиен-11|3, 17ot- диол-3,6,20-трион-17«1-этилкарбонат.

К 0,60 г 9 -фто|у 16/3 метил-1,4- прогнадиен-11 3, 17oL, 21 -триол- 3,6,20- трион- 17оЈ-этилкарбоната, полученного в примере 3, добавляют 0,75 мл пиридина и 20 мл метиленхлорида, смесь охлаждают до -20°С. К ней добавляют 0,35 мл ангидрида трифторметансульфокислоты и перемешивают 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 4 г раствора 9Л-фтор-16(3 метил-1 ,4-прегнадиен-11/, 17tf, 21 триол-3,6-20-трион-1 7к -этил карбонат-21 -трифторметансульфоната в метиленхлориде.

К раствору добавляют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,5 г хлористого лития, перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке получают 0,6 г 21 хлор 9оЈ фтор-16 -метил 1,4- прегнадиен-11 у, 1 7оЈ-диол 3,6, 20 -три- он-17рЈ этилкарбоната. Продукт ре кристаллизуют из бензола-н-гексана,

Температура плавления 202°С (разл.).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 60,65j H 6,12;

C«5H1007C1F.

Рассчитано, %: С 60,42; Н 6,08.

П р и м е р 5. 9оЈ-фтор 16/3-метил- 1 ,4-прегнадиен-11|, 17ci, 21-триол- 3,6; 20-трион-1 7оЈ--пропипкарбонат.

1,67 г 9оЈ Лтор 1€в-метил-1,4-прег надиен-1 ip, 1 7oi, 21-триол-З ,6,20-три- он-17оЦ 21-дипропил-ортокарбоната добавляют к 187 мл н-пропанола и 80 мл 0,56%-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1 ч при 40°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,86 г 9о6-фтор-16(В-метил- 1,4 прегнадиен 1/3, 17ог, 21-триол- 3,6,20-трион-1 7.-пропил карбоната .

Температура плавления 197-200 С (разл.).

П р и м е р 6. 21 Хлор-9с -фтор- 16|3 метил-1,4 прегнаднен-11/3, 1 7oi- диол-3,6,20-трион-1 7& -пропилкарбонат.

К 0,70 г (3-метил 1.4и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке получают 0,45 г 21-хлор-9о6-сЬтор 16/}-метил-1 ,4- прегнадиен-11 А, 1 ,о6 диол-3,6, 20-три- он-1 7о6-пропилкарбоната. Продукт ре- кристаллизуют из этилацетата-н-гек10 сана.

Температура плавления 200 202°С (разл.).

Пример 7 . 9о -Фтор-16 -метил- 1 ,4-прегнадиен-11/3, 17ос, 21-триол15 3,6,20- трион- 1 7|х-метилкарбонат.

1,3 г 9оЈ фтор 16р метил 1,4-прег- надиен-1 /3, 17сх-, 21-триол-3,6,20-три- он- 1 7сЈ, 2 1-диметилкарбоната добавляют к смешанному раствору 30 мл метанола,

20 21 мл тетрагидрофурана и 5 мл

0,56%-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1,5 ч при 40°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После

25 проведения хроматографии в колонке

получают 0,97 г 9оЈ фтор-16 -метил1,4-прегнадиен-1 1/3, 1 7, 21-триол3,6,20-трион-1 7сЈ-метилкарбонат.

Температура плавления 248-251 С

30 (разл.).

Приме р 8. 21-Хлор-9еЈ-фтор- 16оЈ метил-1,4-прегнадиен-t 1/5,1 7оЈ.ди ол-3,6,20-трион-1 7 х метилкарбонат. К 0,6 г (1,29 ммоль) 9с -фтор-16ой35 метил-1,4-прегнадиен-11R, 1 loi, 21- триол-3,6,20-трион-11d.-метилкарбона- та, полученного в примере 7, добавляют 0,73 мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида, смесь охлаждают до -20°С.

40 К ней добавляют 0,34 мл (2,02 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 3 г раствора .-фтор-16о6-метил 1,4-прегнадиен-11Ј,

прегнадиен-11/3, 17ot, 21-триол-3,6,20- 45 трион-Ш-пропилкарбоната, получен-17oi -3,6,20-тРион-17 -меТилкарбонат-2i-трифторметансульфоната

пг,в метиленхлориде.

пиридина и 20 мл метиленхлорида, t

К раствору добавляют 7,5 мл диме- 50 тилформамида и 0,5 г

ного в тимере 5, добавляют 0,75 мл

метиленхлорида,

смесь охлаждают до -20 С. К ней добавляют 0,35 мл ангидрида трисЬторме- тансульфокислоты и смесь перемешивают 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 2,7 г раствора 9Ы сЬтор-16(3 метил- 1 ,4-прегнадиен-11 р, 17ci, 21-триол- 3,6,20 трион-1 7с6-пропилкарбонат-21 - трифторметансульфоната.

К раствору цобавляют 7,5 мл диме- тилформамидз и 0,5 г хлористого лития

55

хлористого лития, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке получают 0,41 г 21-хлор-9о6 фтор 1 боб-метил- ,4-прегнадиен-11|%, 17с -диол-3,6, 20-трион-1 7еЈ-метилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацетата и н-гексана.

и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке получают 0,45 г 21-хлор-9о6-сЬтор 16/}-метил-1 ,4- прегнадиен-11 А, 1 ,о6 диол-3,6, 20-три- он-1 7о6-пропилкарбоната. Продукт ре- кристаллизуют из этилацетата-н-гек0 сана.

Температура плавления 200 202°С (разл.).

Пример 7 . 9о -Фтор-16 -метил- 1 ,4-прегнадиен-11/3, 17ос, 21-триол5 3,6,20- трион- 1 7|х-метилкарбонат.

1,3 г 9оЈ фтор 16р метил 1,4-прег- надиен-1 /3, 17сх-, 21-триол-3,6,20-три- он- 1 7сЈ, 2 1-диметилкарбоната добавляют к смешанному раствору 30 мл метанола,

0 21 мл тетрагидрофурана и 5 мл

0,56%-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1,5 ч при 40°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После

5 проведения хроматографии в колонке

получают 0,97 г 9оЈ фтор-16 -метил1,4-прегнадиен-1 1/3, 1 7, 21-триол3,6,20-трион-1 7сЈ-метилкарбонат.

Температура плавления 248-251 С

0 (разл.).

Приме р 8. 21-Хлор-9еЈ-фтор- 16оЈ метил-1,4-прегнадиен-t 1/5,1 7оЈ.ди ол-3,6,20-трион-1 7 х метилкарбонат. К 0,6 г (1,29 ммоль) 9с -фтор-16ой5 метил-1,4-прегнадиен-11R, 1 loi, 21- триол-3,6,20-трион-11d.-метилкарбона- та, полученного в примере 7, добавляют 0,73 мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида, смесь охлаждают до -20°С.

0 К ней добавляют 0,34 мл (2,02 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 3 г раствора .-фтор-16о6-метил 1,4-прегнадиен-11Ј,

5 17oi -3,6,20-тРион-17 -меТилК раствору добавляют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,5 г

хлористого лития, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке получают 0,41 г 21-хлор-9о6 фтор 1 боб-метил- ,4-прегнадиен-11|%, 17с -диол-3,6, 20-трион-1 7еЈ-метилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацетата и н-гексана.

Температура плавления 268-271°С (разл.).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 59,64; Н 5,96.

CMH2S07C1F. .

Рассчитано, %: С 59,68; Н 5,85.

Сопоставительный пример 1.

21 &пор-9о6-сЬтор-16(3 метил 1 , 4-- прегнадиен-11р, 1 7оЈ-диол- 3,6,20-трион 17оЈ пропионат.

К 0,285 г )3-метил-1,4 прегнадиен-11Р 5 17, 21 -триол-3,6,20 трион-17Ы,пропионата добавляют 3 мл пиридина и 0,06 мл метанеульфонил- хлорида, смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре,

Результирующую реакционную смесь подвергают экстракции метиленхлори- дом и экстракт последовательно промы вэгот 5%-ной НС1, водным раствором бикарбоната натрия и водным солевым раствором. После осушения метилен- хлорид удаляют дистилляцией с нием 9 /-фтор 16 У-метил 1,4-прегнади- ен-11 #,17о(,,21 -триол-3,6,2О-трион-1 7pi пропионат-21-метансульфоната. К ней .добавляют 3 мл диметилформамида и 0,3 г хлористого лития и смесь перемешивают 8 q при 80°С. Реакционную смесь выливают в большой объем воды и образованные кристаллы отделяют фильтрацией После сушки кристаллы растворяют в 2 мл бензола, пропускаю через колонку набитую силйкагелем, и элюируют этилацетатомгбензолом (5:95). После удаления растворителя дистилляцией получают 0,22 г 21- хлор-9оЈ-фтор 16в-метил 19 4-прегнади- ен-1 1|}, 1 7оЈ-диол 3,6,20 трион 17 х про пионата. Продукт кристаллизуют из этилацетата.

Температура плавления 228,5°С (раэл„).

Сопоставительный пример 2.

21-Хлор 9с фтор-160-метил-1 , 4- прегьадиен 11р, 17оЈ-диол-3,20-дион- 17(-метилкарбонат.

К 0,50 г 9о6 фтор-16/ -метил-1,4- прегнадиен 11 i, 170i, 21-триол-3,20- дион-17о6-метилкарбоната добавляют 20 мл метиленхлорида, 0,75 мл пири дина и 0,35 мл ангидрида трифторме- тансульфокислоты, смесь перемешивают 1,4 ч при -20°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 5 мл раствора 9о6-фтор 16/3 метил-1,4-прегнадиен-11р, 1 lot, 21 -три ол-3,20-дион-17оЈ метилкарбонат 21трифторметансульфоната в М- ТИЛРКХЛО- риде. К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0,5 г хлористого лития и смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре. После проведения хроматографии в колонке получают 0,532 г 21-хлор 9о -фтор 16/3 метил 1,4-прегнадиен 11/5, 1 7е ;-диол-3 ,20- дион-17о -метилкарбонат. Продукт пер-е- кристаллизуют из этилацетата.

Температура плавления 196-198°С (разл.).

П р и м е р 9. 4 Прегнен-1 1/3, 17oi, 21 -триол-3, 7oi (0 -меток си- карбонилпропионат.

К 1,0 г 4-прегнен-11/ 5 17oi, 21- триол-3,20™диона добавляют 15 мл тетрагидрофурана, 0,02 г п-толуол- сульфокислоты и 1,33 г триметил-орто- fi-метоксикарбонилпропионата и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре .

Результирующую реакционную смесь

выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают водой и осушаю сульфатом магния. После удаления растворителя дистилляцией получают 2,2 г маслянистого вещества.

Маслянистое вещество растворяют в хлороформе и загружают в колонку, набитую 40 г силикагеля. Элюировэние проводят бензолом-этилацетатом (4:О и растворитель удаляют дистилляцией. После очистки получают 0,52 г 4-прег- нен-Пр, 17oi, 21 триол-3,20-дион-Ш, 21 -метил-орто-/3-метоксикарбонилпро пионата в виде аморфного твердого вещества.

0,52 г 4 прегнен-11/3, 17oi, Л1-три- on-3s20-flHOH-17(x,, 21-метил-орто |Ь- метоксикарбонилпропионата растворяют в 20 мл метанола. К раствору добавляют 0,8 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюминия и смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 100 мл насыщенного солевого раствора, Проводят экстракцию этилацетатом с последующей промывкой водой и осушением. После удаления растворителя дистилляцией остаток подвергают очистке хроматографией с использованием силикагеля (бензол: этилацетат 3:1). В результате получают 0,43 г 4-прег- нен-11р, 17, 21-триол-3,20-дион-1/oi

9 15

-метоксикарбонилпропионата) в виде

р

аморфного твердого вещества.

ИК-спектр, : 3460, 2950, 1735 1660..

ЯМР-спектр (СВС1,,Ј): 0,93 (с, 18-СН,), 1,43 (с, ), 1,60 (с, 17-OCOCH,2.CH2COO), 4,28 (с, 21-СН2), 5,70 (с, 4-СН).

П р и м е р 10. 9оЈ-Фтор-16 -мети

1,4-прегнадиен 1 1В, 17, 21-триол- 3,20-дион 1 7«(А-метоксикарбонилпро пионат).

К 2,0 г 9о -фтор 16р-метил-1,4 прегнадиен-1 1|3, 17ci, 21 триол-3,20- диона добавляют 21 мл тетрагидрофу- рана, 2,5 г триметил-орто-р-метокси карбонилпропионата и 0,03 г п-толуо сульфокислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, а затем оставляют стоять на ночь.

Результирующую реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и проводят экстракцию этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляю дистилляцией с получением 4,0 г остатка .

Остаток подвергают очистке хрома

тографией в колонке с использованием 30 диен-11й, 17, 21-триол-3,6,ЛО-трионсиликагеля (бензолгэтилацетат 4:1)и

получают 2,0 г 9о6-Фтор-16 -метил-1,4прегнадиен-11/3, 17оЈ, 21-триол-3,20дион-1 7oi, 21-метил-орто-|3-метокси

карбонилпропионата в виде аморфного

твердого вещества.

2,0 г 9 у1-фтор-16/3-метил-1,4-прег- надиен-11А, MoL, 21 триол-3,20 дион- 1 7ct-21-метил-орто-р -метоксикарбонил- пропионата растворяют в 55 мл метанола и к нему добавляют 3,3 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюминия. Реакцию проводят 5 ч При комнатной температуре и реакционную смесь оставляют стоять на ночь. Затем реакционную смесь выпивают в 300 мл насыщенного солевого раствора и экстракцию проводят этилацетатом. После промывки водой и осушения раст

1 7о(, 21 -метил-орто /}-метоксикарбонил пропионата (т.пл. 180-185°С).

5,70 г 90Ј фтор-16/} метил-1,4-прег- надиен-11/3, 17oi, 21-триол-3,6,20-три,- он-17оЈ, 21-метил-орто-р-метоксикарбо- нилпропионата растворяют в 180 мл метанола и 60 мл этилацетата и добавляют 8,6 мл 0,28%-ного водного вора хлористого алюминия. Реакцию

4Q проводят 5 ч при комнатной температу- ре и реакционную смесь оставляют стоять на ночь. Затем реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солево- . го раствора и проводят экстракцию

45 этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией. В результате получают 5,41 г 9 фтор-16/3-метип-1 ,4-прегнадиен-11, 1 7vi, 21 триол-3,6,20-трион-1 7tf-(pворитель удаляют дистилляцией с полу- 50 метоксикаРбонилпР°пионата) в виде

чением 1,88 г кристаллов. Кристаллы рекристаллизуют из этилацетата-н- гексана. В результате получают 1,78 г 9оС,-фтор-16/3-метил-1,4-прегнадиен-11 5, 17оЈ, 21-триол-3,2Л-Дион-1 7оЈ-(|} меток 5 сикарбонилпропионата).

Температура плавления 227-230°С.

ИК-спектр, см 1665.

-1

3460, 2950, 1735,

кристаллов,

Температура плавления 175-179°С.

ИК-спектр, см-1 : 3460, 2950, 1735, 1705, 1663.

ЯМР-спектр (CDC13,Ј): 0,98 (с, 18-CHj), 1,50 (с, 19-СНэ), 2,62 (с, 17-ОСОСНгСНйООО-), 6,35 (с, 4-ОН).

П р и м е р 12. 21-Хлор-9с -фтор - 1б|3-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 1 7oi10

ЯМР-спектр (ДМСО-dg,Ј): 0,88 (cyi 18-СН,), 1,48 (с, 19-СН3), 2,57 (с, 17-ОСОСН4СНгСОО-), 3,40 (с, 17-СО СНр , 5,33 (с, 11-ОН), 6,0 (с, 4-ОН), 6,2 (дд, 2-СН), 7,27 (д, 1-СН).

Пример 11. 9с/ Фтор-16/3-ме тил-1,4-прегнадиен-11 А, 1 7оЈ, 21-три- ол-3,6,20-трион-1 (/Э -метоксикарбонилпропионат) .

К 6,51 г 9(Ьтор-16/3-метил-1,4- прегнадиен-11, 17od, 21-триол-3,6,20- триона добавляют 61 мл тетрагидро- фурана, 9,23 г триметил-орто /3 меток

сшгарбонилиропионата и 0,11 г п-то- луолсульфокислоты„ Реакцию проводят 5 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и экстракцию проводят этилаце- татом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцицией с получением 15,7 г остатка. После очистки хроматографией с использованием силикагеля (бензол: этилацетат 4:1) получают 5,79 г кристаллов 9(;-фтор 1б/3 метил-1,4-прегНа1 7о(, 21 -метил-орто /}-метоксикарбонил пропионата (т.пл. 180-185°С).

5,70 г 90Ј фтор-16/} метил-1,4-прег- надиен-11/3, 17oi, 21-триол-3,6,20-трион-17оЈ, 21-метил-орто-р-метоксикарбо- нилпропионата растворяют в 180 мл метанола и 60 мл этилацетата и добавляют 8,6 мл 0,28%-ного водного вора хлористого алюминия. Реакцию

проводят 5 ч при комнатной температу- ре и реакционную смесь оставляют стоять на ночь. Затем реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солево- го раствора и проводят экстракцию

этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией. В результате получают 5,41 г 9 фтор-16/3-метип-1 ,4-прегнадиен-11, 1 7vi, 21 триол-3,6,20-трион-1 7tf-(pметоксикаРбонилпР°пионата) в виде

кристаллов,

Температура плавления 175-179°С.

ИК-спектр, см-1 : 3460, 2950, 1735, 1705, 1663.

ЯМР-спектр (CDC13,Ј): 0,98 (с, 18-CHj), 1,50 (с, 19-СНэ), 2,62 (с, 17-ОСОСНгСНйООО-), 6,35 (с, 4-ОН).

П р и м е р 12. 21-Хлор-9с -фтор - 1б|3-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 1 7oiдиол-3, 20 дион-1 7оЈ-(й метоксикарбо- нилпропиэнат).

К 690 г 9с фтор-16р метил 1,4- прегнадиен-11В, 17о6, 21 триол-3,20 дион-1 7оС-(В-метоксикарбонилпропиона- та) , полученного в примере 10, добавляют 10 мл метиленхлорида и 0,51 мл триэтиламина и затем при охлаждении на льду добавляют 0,51 мл метансуль- фонилхлорида. Спустя 10 мин реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл метиленхлорида и ее последовательно промывают 1н-хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кисло го карбоната натрия и насыщенным солевым раствором и осушают.

После удаления растворителя ди- стилляцией получают в виде аморфного твердого вещества 729 мг 9oi-dbTop-16|3 метил-1,4-прегнадиен 1 1В, 17еЈ, 21 триол 3,20-дион 17о(-(Б метоксикар бонилпропионат)-21-метансульфоната, к которому добавляют 8 мл диметил- формамида и 404 мг хлористого лития, и смесь перемеривают 11 ч при 80 С.

Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к ос- татку добавляют метиленхлорид. Снесъ тщательно промывают водой и осушают. После удаления растворителя фильтрованием получают 651 г маслянистого вещества. Очистку проводят хромато- графией в коло нке с использованием скликагепя и получают 547 мг 21-хлор 9сЈ-фтор 16В метил-1,4 прегнадиен-11|3 17а.-диол 3,20 дион-1 7Ы-(|3-метокси- харЗонилпропионата) в виде кристал- ,-.св. Рекристаллизацию проводят из этилацетата-н-гексана.

Температура плавления 215 216°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 61,98 Н 6,50.

C-nH O-rClF.

Рассчитано, % : С 61,77; Н 6,5. ИК-спектр, см- : 3460, 3000, 1745 in

ИК-спектр 1680.

ЯМР-спектр (ДМСО-dg,S): 0,88 (с, 18-СН,), 1,50 с, ), 2,61 (с, 17-ОСОСНгСОО-), 3,55 (с, 17-СООСН,), 4,71 (с, 21-СН4), 6,0 (с, 4-СН), 6,2 (дд, 2-СН), 7,27 (д, 1-СН).

Пример 13. 21-Хлор 9о6 фтор- 16й метил 1 ,4-прегнадиен-11($, 1 7оЈ- диол-3г6,0-трион-17о(-ф-метоксикар- бонилпропионат).

5

0 5

0 5 о

5

0

5

К 5,31 г 9й фтор-16/}-метил-1,4- прегнадиен 11р , 17в, 21-триол-3,6,20- трион-1 7«;-(р-метоксикарбонилпропиона- та), полученного в примере 11, добавляют 105 мл метиленхлорида и при охлаждении на льду дополнительно до - бавляют 3,86 мг триэтиламина и 1,03мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин реакционная смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают 50 мин. Затем реакционную смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором и осушают.

После удаления растворителя дистилляцией получают в виде аморфного твердого вещества 6,31 г 9сЈ фтор-16б-ме- тил-1 ,4-прегнадиен-11 3, 17, ,6 ,20 трион-1 lot - (и -метоксикарбо- нилпропионат)-21-метансульфоната, к которому добавляют 45 мл диметилфос- формамида и 3,03 г хлористого лития, и смесь перемешивают 15 ч при 80°С.

Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид. После тщательной промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением 5,7 г остатка.

Очистку проводят хроматографией с использованием силикагеля (бензол: этилацетат 4:1) и получают 3,83 г 21-хлор-9оЈ-фтор 1 6 метил-1,4-прегна- диен-11 р , 17оЈ-диол-3,6,20-трион-1 7oL (ft-метоксикарбонилпропионата) в виде кристаллов. Рекристаллизацию проводят из этилацетата-н-гексана.

Температура плавления 183-187°С.

ИК-спектр, : 3460, 2950, 1735, 1705, 1660.

ЯМР-спектр (CDC13,Ј): 1,03 (с, 18/СН,), 1,57 (с, 19-СН3), 2,65 (с, 17 ОСОСН3), 4,07 (с, 21-СНй), 6,50 (с, 4-СН).

П р и м е р 14. 21 Хлор-9о -фтор 16оЈ-метил 1 ,4-прегнадиен-11/3 , 1 7с6- ,20 дион-17о -(й-метоксикарбо- нилпропионат).

К 2,0 г 9о6 фтор--16оЈ-метил-1 ,4- прегнадиен 11,1 7oi, 21-триол-3-20 диона добавляют 20 мл тетрагидрофура- на, 2,45 г триметил-орто-/5-метокси- карбонилпропионата и 0,03 г п-толуол- сульфокислоты. Реакцию проводят 5 ч при комнатной температуре и реакционную смесь оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесъ выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат нати осу

рия, и экстрагирование проводят этил ацетатом. После промывки водой шения растворитель удаляют дистилляцией. Результирующий остаток очищают хроматографией с использованием сили- кагеля (бензол: этилацетат 4:1) и получают в виде кристаллов 1,71 г 9ot- фтор-16 метил 1,4 прегнадиен 1 1р, 17od, 21 триол-3,, 21-метил орто-(3-метоксикарбонилпропионата, к которому добавляют 80 мл метанола, 20 мл этилацетата и 4 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюминия, и смесь перемешивают 2 ч при 40 С. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводят эксГт- ракцию этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением 1,70 г сырых кристаллов 9о -фтор- 16ci-метил 1 ,4- прегнадиен-11|5, 1 7оЈ, 21- гриол-3 ,20- дион-1 7оЈ(|3-метоксикарбонил-пропио ната), к которому добавляют 25 мл метиленхлорида и 1,27 мл триэтилами- на, после чего дополнительно при охлаждении на льду добавляют 0,34 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин смесь доходит до комнатной температуры, и ее перемешивают 30 мин.

К реакционной смеси добавляют 25 мл метиленхлорида и результирующую смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным солевым раствором, а затем осзтшают. После удаления растворителя дистилляцией в воде аморфного твердого вещества получают 1,89 г 9оЈ-фтор 16оЈ- метил-1 ,4-прегнадиен-11р, 17аЈ, 21- триол-3,20-дион-1 .метоксикарбо- нилпропионат)-21-метансульфоната, к которому добавляют 1,0 г хлористого лития и 30 мл диметилформамида, и смесь перемешивают 20 ч при 80°С.

Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и добдвляют метиленхлорид. Смесь тщательно промывают водой и осзтдают. Затем метилен- хлорид удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол:этилацетат 4:1). В результате получают 1,11 г кристаллов 21 -хлор-9ft -фтор-16оЈ-метил 1,4-прегнадиен-1113, 1 7 /-диол-3,20- диен-17(/-(р-метоксикарбонилпропио- ната) .

5

0

5 0

5

0

5

0

5

Температура плавления 210-214 С. t ИК-спектр, см : 3460,2960, 1/iO, 1670.

ЯНР-спектр (CDC13 Ј): 1,07 (с, 18-СН3), 1,55 (с, 19-СН,), 2,62 (с, 17-ОСОСН2СН2СОО-), 3,65 (с, 17- COOCHj), 4,03 (с, 21-СНг), 6,10 (с, 4-СН), 6,27 (дд, 2-СН).

Пример 15. 21-хлор-9о6 фтор- 16о6 метил 1,4-прегнадиен-11/3, 1 ол-3,20-дион-1 7оЈ(у этоксикарбонил бутират).

К 250 г 9о -фтор-16р-метил-1 ,4- пре гнадиен-11р, 17о6, 21-триол-3,20- диона добавляют 35 мл тетрагидрофура- на, 2,0 г триэтил-орто- -этоксикарбо- нилбутирата и 40 мг п-толуолсульфо- кислоты и смесь перемешивают 7 ч при комнатной температуре, а затем оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и проводят экстрагирование этил- ацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол гэтилацетат 4:1). В результате получают 0,90 г кристаллов 9оЈ-фтор- 16 }-метил-1 ,4-прегнадиен-11/3, 1 7о6, 21-триол-3,20-дион-1 7od, 21-этил-орто- J-этоксикарбонилбутирата (т.пл. 150- 155°С), к которому добавляют 30 мл 30 мл этаноле и 1,35 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюминия, реакцию проводят 4 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют этилацетатом,, После промывакп за- дои и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением в виде аморфного твердого вещества 0,77 г 9е -фтор-16|5-метил-1,4-прегнадиен-11/3 , 17оЈ, 21-триол-3,2П-Дион-11щ(j-эток- сикарбонилбутирата).

К 0,60 г 9й -фтор-16/3-метил-1,4- прегнадиен 11 А, 1 7оЈ, 21-триол-3, 20- дион-1 7ос-(у этоксикарбонилбутирата) добавляют 12 мл метиленхлорида и дополнительно при охлаждении на льду добавляют 0,42 мл триэтиламина и 0,11 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин смесь доводят до комнатной температурь1 и ее дополнительно перемешивают 3 ч.

Реакционную смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором. После осушения растворитель удаляют дистилляцией и получают в виде аморфного твердого вещества 0,71 г 9оЈ-фтор 16р метил-1,4-прегнадиен 11р, 1 7oi, 21- триол-3,20-дион 17o(-(|f-3TOKCHKap6o нилбутират)-21-метансульфоната, к которому добавляют 5 мл диметилформами- да и 0,33 г хлористого лития, и смесь перемешивают 12 ч при 80°С.

После удаления растворителя ди- стилдяцией при пониженном давлении к остатку добавляют метиленхлорид и смесь тщательно промывают водой и осу. шают. Растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматограАи- ей с использованием силикагеля (бензол :этилацетат 4:1). В результате получают 0,55 г 21 хлор-9Л фтор-16р метил-1,4-прегнадиен-11 А, 1 7 -диол 3,20-дион-1 7сЈ-(й-этоксикарбонил бутирата) в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр, см : 3450, 2950, 1735, 1665.

ЯМР-спектр (CDC13,Ј): 1,02 (с, 18-CHj), 1,57 (с, 19-СН,), 1,23 и 4,10 (т. и кв., 17-ОСОСНеСН3), 4,00 (с, 21-СН2), 6,12 (с, 4-СН), 6,28 (дд, 2-СН).

Пример 16. 9о6 Фтор-16/3-метил- 1,4-прегнадиен 11й, 17оЈ, 21-триол-З, 20-дион-17о6-(р-метоксикарбоншшропио нат)-21-пропионат.

К 0,80 г 9 -фтор 16Э метил 1,4- прегнадиен-11 А, 1 7сС, 21-триол-З,20- (|1-метоксикарбонилпропиона та), полученного в примере 10, добавляют 8 мл метиленхлорида и 0,60 мл триэтиламина и дополнительно при охлаждении на льду добавляют 0,2 мл про- пионилхлорида. Спустя 10 мин смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают еще 2 ч.

10

15

9рЈ-фтор-160-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 1 7oi, 21-триол-3,20-дион-1 7оЈ ф-меток- сикарбонилпропионат)-21-пропионата в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр, : 3470, 2960, 1740, 1670.

ЯМР-спектр (СВС:Ц,о): 1,00 (с, 18-CH3), 1,55 (с, 19-СН,), 2,62 (с, 1 7-ОСОСН4СН2 СОО-) , 3,65 (с, 17-СООСНд) 6,12 (с, 4-СН), 6,32 (дд, 2-СН).

Пример 17. 21-Хлор-9оЈ-фтор- 16Й-метил 1,4-прегнадиен-11, 17оЈ-ди ол-3,20-дион-1 70Ј-(В этоксикарбонил- пропионат).

К 500 мг 21-хлор-9о1-( тил-1,4-прегнадиен-11# , 1 /oi-диол- 3,20-дион 1 7оЈ-(|} метоксикарбонилпро- пионата) , ползгченного в примере 12, добавляют раствор 4,4 мг металлического натрия в 10 мл этанола и смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, а затем оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводят экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол :этилацетат 4:1). В результате получают 360 мг кристаллов 21 -хлор-9 - Ьтор 16/3-метил- 1,4 прегнадиен-11, 17оЈ-диол-3, 20- дион-17Л(|3-этоксикарбонилпропионата) . Кристаллы рекристашшзуют из этил- ацетат а-н-гексана.

Температура плавления 228-230 С.

ИК-спектр, : 3460, 2950, 1740, 1670..

ЯМР-спектр (): 1,30 (с, 18-СНз), 1,58 (с, 19-СНэ), 1,22 и 4,08 (т.кв., 17-COOCH2CH-j), 6,07 (с, 4-СН), 6,27 (дд, 2-СН).

Фармакологические исследования.

Проводят эксперименты для определения местной противовоспалительной активности и тимолитического действия, которое является индикатором

20

25

30

40

45

К реакционной смеси добавляют 50мл50 побочных системных эффектов, с целью

выяснения фармакологической активное-

метиленхлорида и результирующую смесь промывают 1н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенные солевым раствором и осушают. Растворитель удаляют дистилляцией, остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол:этилаце- тат 4:1). В результате получают 0,57 г

55

ти предлагаемых соединений, i

Мыши-самцы расы ddY, имеющие массу тела 15-20 г, поделены произвольным образом на группы, особей.

каждая по 10

5

9рЈ-фтор-160-метил-1,4-прегнадиен-11/3, 1 7oi, 21-триол-3,20-дион-1 7оЈ ф-меток- сикарбонилпропионат)-21-пропионата в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр, : 3470, 2960, 1740, 1670.

ЯМР-спектр (СВС:Ц,о): 1,00 (с, 18-CH3), 1,55 (с, 19-СН,), 2,62 (с, 1 7-ОСОСН4СН2 СОО-) , 3,65 (с, 17-СООСНд), 6,12 (с, 4-СН), 6,32 (дд, 2-СН).

Пример 17. 21-Хлор-9оЈ-фтор- 16Й-метил 1,4-прегнадиен-11, 17оЈ-ди ол-3,20-дион-1 70Ј-(В этоксикарбонил- пропионат).

К 500 мг 21-хлор-9о1-( тил-1,4-прегнадиен-11# , 1 /oi-диол- 3,20-дион 1 7оЈ-(|} метоксикарбонилпро- пионата) , ползгченного в примере 12, добавляют раствор 4,4 мг металлического натрия в 10 мл этанола и смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, а затем оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводят экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол :этилацетат 4:1). В результате получают 360 мг кристаллов 21 -хлор-9 - Ьтор 16/3-метил- 1,4 прегнадиен-11, 17оЈ-диол-3, 20- дион-17Л(|3-этоксикарбонилпропионата) . Кристаллы рекристашшзуют из этил- ацетат а-н-гексана.

Температура плавления 228-230 С.

ИК-спектр, : 3460, 2950, 1740, 1670..

ЯМР-спектр (): 1,30 (с, 18-СНз), 1,58 (с, 19-СНэ), 1,22 и 4,08 (т.кв., 17-COOCH2CH-j), 6,07 (с, 4-СН), 6,27 (дд, 2-СН).

Фармакологические исследования.

Проводят эксперименты для определения местной противовоспалительной активности и тимолитического действия, которое является индикатором

0

5

0

0

5

ти предлагаемых соединений, i

Мыши-самцы расы ddY, имеющие массу тела 15-20 г, поделены произвольным образом на группы, особей.

каждая по 10

0, хлористый натрий, 0,4%- 0, твин-80, 0,5%-ную карбокси- метилцеллюлоза и 0,9%-ный бензиловый спирт растворяют или суспендируют в дистиллированной воде, которая исползована в качестве суспензионной среды.

Испытуемые соединения растворяют в смеси суспензионная среда: пиридин диэтиловый эфир 1:4:6 и смешивают с равным объемом дизтилового эфира, содержащего 10% кротоновогс маслаэ смесь используют в качостче испытательной жидкости.

Сукно толщиной 5 мм разрезают на квадраты 7x7 мм и приклеивают с помощью алкилцирнакрилатов на кольцевидном пинцете. Сукно пропитывают испытателъной жидкостью, которую на- носят на правое ухо мыши растирающим движением с постоянным по величине прижатием сукна без анестезия. Левое ухо оставляют необработанным. На 5-й час после нанесения мышей убива- ют, оба уха отрезают и взвешивают. Процентное увеличение массы правого уха относительно левого рассчитывают в качестве показателя отечности. Полученные для испытуемых соединений показатели отечности сравнивают с величинами., полученными для контроля и получают показатель снижения отечности.

литического действия.

Крысы-самцы расы Wistar, имеющие массу тела 120-150 г, поделены произвольным образом на группы, каждая по 8 особей.

Испытуемые соединения растворяют в жидкости, состоящей из кротонового масла: хлопкового масла: этанола 1: :89:10, и раствор используют для инъекции .

Крыс анестезируют ингаляцией эфира, 20 мл воздуха вводят подкожно в подкожный орган на спине животного, используя тонкую инъекционную иглу с образованием воздушной полости оваль- ной Формы, После окончания действия анестезии, животных содержат в условиях нормального кормления и обеспечения водой. На 8-е сутки после инъекции крыс убивают кровопусканием и вскрывают. Извлекают зобчую железу и измеряют ее мокрую массу. Массу зобной железы, полученную для испытуемых соединений, делят на величину,

полученную в контроле, и получают показатель атрофии зобной железы.

В каждом из экспериментов по определению противовоспалительной активности и тимолитического действия в качестве стандартных соединений используют клобетазоп-17-пропионат и бетаметазон-17-21-дипропионат и показатели противовоспалительной и тимо- литической активности относительно клобетазо,,а 1 7,21 -дипропионат и пока- вают с использованием линейно-регрессионного метода с параллельным кри- . Результаты приведены в таблице.

Как видно ия таблицы, предлаг емые соединения проявляют противовоспалительную .гктиъностъ,, сопоставимую или лучшую, чем у кпоб тазола-17-пропио- нага. В то же время предлагаемые сое- диненил проявляют более слабое тимо- итическое действие, чем клобетазоя- 17-пропионат.

Среди токси-.зских действий корти- коисных производных, которые полуда- т предлагаемым способом, одно проявяет гормоноподооную активность кор- тикоида, показанную как его тимоли- тическая активность. В таблице представлены наиболее значительные токсичности кортикоидных производных, олучаемых по предлагаемому способу, традиционных кортикоидных производтоксичности тимоллтическои активности) к противовоспалительной активности (В/А) каждого кортикоидного производного составляет 0,006-0,324, тогда как это отношение у традиционных производных составлчет 0,375 - 1,25.

Форм у па изобретения

СНгС1

СО OCO(CHjn-(C)m-ORs

гЦ II ГО

т- 0 или 1 ; п 0,2 или 3;

Y - атом водорода или оксогруппа; R, -рЈ - или К -метильная группа;

К. л J VJA, .у

и Y-оксогруппа, а если

-алкил, если , то

руппа, , то или 3,

отличающийся соединение формулы

тем, что

где A, Y и R, имеют з казанные значения,

подвергают взаимодействию с производным сложного ортоэфира общей формулы

а20(С)т(СН2)пфн3)з О

где m, n и R имеют указанные значения ; R- - С,-С9-алкил, причем если

, то , а если , то или 3,

при комнатной температуре в течение 3-7 ч в присутствии кислотного катализатора с получением соединения общей формулы

1C

где A,Y,n,mJRl(,Ri и R., имеют указан

ные значения,

которое затем подверга- о.

ют гидролизу при 20 - 40 С в течение 1-6 ч с получением соединения общей формулы СН5ОН

СО „

О

II ° OC(CH2)n(i}mOR2

5

0

5

0

где A, Y, R,m,n и R имеют указанные значения,

с последующим взаимодействием с производным сульфокислоты формулы ( или ,, где R - С(-С -алкил или галоидзамещенный С,, -С -алкил, Xj - атом галогена, при температуре от (-20)°С до комнатной температуры в течение 0,5-2 ч, в ароматическом или алифатическом амине при возможном добавлении галоидугле водорода с получением соответствующего сложного эфира сульфокислоты с последующим взаимодействием с донором ионов хлора в апротонном растворителе при температуре от комнатной до 80 С в течение 0,5-15 с последую- щим выделением целевого продукта

Приоритеты по признакам:

Клобетазол-17