Способ получения производных кортикоидов Советский патент 1990 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к способам получения новых кортикоидных производных общей формулы I:

СНгС1 о о С О&СНгУС О

-Ri

но

Кортикоидные производные I проявляют противовоспалительную активность и являются лекарственными средствами.

Цель изобретения - получение новых кортикоидных производных, обладающих преимуществами перед известными структурными аналогами подобного действия .

П р и м е р 1. Получение исходного продукта.

9оЈ-Фтор-1б/з-метил-1,4-прегнадиен- -11/i, 17°, 21-триол-3,6,20-трион-Г/ - -метилкарбонат.

1,0 г (2,09 ммоль) Ус(-фтор-1б/ -ме- тил-1,4-прегнадиен-11/1, 1 , 21-три- ,6,20-трион-1 7of 21-диметилорто- карбоната добавляют к растворной смеси 123 мл метанола и 50 мл 0,56%-го

сп ел

к ел

о

см

3153

водного раствора хлористого алюминия. Смесь перемешивают в течение часа при ЧО°С. Результирующую реакционную смесь выливают в 600 мл насыщенного солевого раствора. Проводят экстракцию этилацетатом и растворитель удаляют дистилляцией. В результате получают 1,13 г маслянистого вещества.

Маслянистое вещество загружают в колонку с 0 г силикагеля и элюируют 2%-м метанолом в дихлорэтане. После удаления растворителя из элюата дистилляцией получают 0,71 г 9о(фтор- -1б/}-метил-1,4-прегнадиен-11/з, 17с/, 21-триол-3,6,Јо-трион-17 -метилкарбо- ната.

Температура плавления 160-162°С. Получение 2.1 -хлор 9о/-фтор-1б/з-ме тил-1,4-прегнадиен-11/3, 17о/-диол-3,6, 20-трион- I 7с/ метилкарбоната.

0,75 мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида добавляют к 0,5 г (1,1бммоль 9о фтор-1б/ гметил-1 ,-прегнадиен-11/3, 17с/, 21-триол-3,6,20-трион-1 7с/ метил- карбоната, полученного в примере 1, и смесь охлаждают при -20°С. К ней добавляют 0,35 мл (2,08 ммоль) ангидрида трифторметансульфокиспоты и смес перемешивают в течение 30 мин. Резуль тирующую реакционную смесь выливают в 50 мл ледяной воды, содержащей 1 мл хлористоводородной кислоты, и отделяют хлористоводородно-кислотный слой, который последовательно промывают 5%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты, водным раствором бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором и осушают.

Полученный таким путем метиленхло- ридный раствор концентрируют и получают 3,5 г раствора Ус(-фтор-1б/3-ме- тил-1,4-прегнадиен-11/i, 17«f, 21 -три- ол-3,6,20 -трион-17 о -метилкарбонат -21 - -трифторметансульфоната в метиленхло- риде„

К раствору добавляют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,5 г хлористого лития, смесь перемешивают чО мин при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в 50 мл ледяной воды и проводят экстрагирование 50 мл мети ленхлорида. Экстракт концентрируют с получением 0,62 г маслянистого вещества .

Маслянистое вещество загружают в колонку с. 25 г силикагеля и элюируют бензолом-этилацетатом (2:1). После удаления растворителя дистилляцией

г

0

5

получают 0, г 21-хлор-9 /-фтор-1б/з- -метил-1 , ч-прегнадиен-11/ь, 1 7а(диол-3, 6,20-трион-17о -метилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из этилацета- та - н-гексана.

Температура плавления 185-186°С.

Элементарный анализ.

Рассчитано, %: С 59,69; И 5,84.

С14Нг|07С1Р

Найдено, %: С 59,35; И 5,98.

И р и м е р 2.

Получение исходного продукта - 9о(-фтор-1б/ -метил-1,ч-прегнадиен-11/з, 1 7о(, 21 -триол-3,6,20-трион-1 7Л-этил- карбоната.

1,1 г 9о(-фтор-1б/з-метил-1,4-прегна- диен-11р, 170/, 21-триол-3,6,20-трион- -17с/, 21-диэтил-ортокарбоната добавляют к смеси 123 мл этанола и 50 мл 0,56%-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1 ч при Ч()°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,79 г 9о/-фтор-1б/з-метил-1,4-п -прегнадиен-11/з, , 21-триол 3,6, 20-трион-1 7о(-этилкарбоната.

Получение 21-хлор-Зо(-фтор-1б/з-ме- тил-1 ,4-прегнадиен-11/s, 17о диол-3,6, 20-трион-17о/-этилкарбоната.

К 0,60 г 9 Н тор-1б/3-метил-1 ,k- -прегнадиен-11/J, 17oi, 21-триол-3,6, 20-трион-17о(-этилкарбоната добавляют 0,75 мл пиридина и 20 мл метиленхлори- да, смесь охлаждают до -20°С. К ней добавляют 0,35 мл ангидрида трифтор- метансульфокислоты и перемешивают 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают Ч г раствора 9о(-фтор-1б/3-метил-Т ,k- -прегнадиен-11 р, 17с/, 21-триол-3 6, 20-трион-1 7° Этилкарбонат-21 -трифторметансульфоната в метиленхлориде.

К раствору добавляют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,5 г хлористого лития, это перемешивают t ч при комнатной температуре. Затем следуют методике примера 2, После проведения хроматографии в колонке получают 0,6 г 21-хлор-9о/ фтор-1б0-метил-1 ,- -прегнадиен-11 /i, ,6,20-три- он-17о/-этилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из бензола-н-гексана.

Температура плавления 202вС (разл.) Элементарный анализ.

Рассчитано, %: С 60,42; Н 6,08.

Ц jHjO0 1F

, Найдено, %: С 60,65; Н 6,12.

нола, 21 мл тетрагидрофурана и 5 мл 0,Ьб%-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1,5 ч при . Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,97 г 9о(-фтор-1б/э-метил-1, 4-прегнадиен-11, 17/, 21-триол 3,6,

II р и м е р 3.

Получение исходного продукта - 9с/- -фтор-16 -метил-1,4-прегнадиен-11 р, 1 /at, 21 -триол-3 ,6,20-трион-1 7 -пропил- карбона та .5

1,67 г 9(-Фтор-1б/э-метил-1,4-прег- надиен-11/j, , 21-триол-3,6,20-три- он-1/о(, 21-дипропил-ортокарбонаУа добавляют к 187 мл н-пропанола и 80 мл 10 20-трион-17о -метилкарбоната. 0,56%-го водного раствора хлористого.Температура плавления 248-251°С

алюминия, смесь перемешивают 1 ч при

40°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке полу- чают 0,86 г 9 /-фтор-1б/3-метил-1 ,4- -прегнадиен-11/9, 1 , 21-триол-3,6, 20-трион-1 7о/-пропилкарбоната.

Температура плавления 197 200°С (разл.)

Получение 21-хлор-9о(-фтор-1б/з-ме- тил-1,4-прегнадиен-11/з, 1 (-диол-3,6, 20-трион-1 / о(-пропил карбоната.

К 0,70 г УоН тор-1б/з-метил-1,4т -прегнадиен-11/з, 1 7°i, 21-триол-3,6, 20-трион-1 /df-пропилкарбоната, полученного в примере 3, добавляютi ,0,75 мл пиридина и 20 мл метиленхлори- да, смесь охлаждают до -20°С. К ней добавляют 0,35 мл ангидрида трифтор- до метансульфокислоты и смесь перемешивают 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 2,5 г раствора 9о(-фтор-1бр-ме(разл.).

Получение 21-хлор-9о(-фтор-1бсЈ-ме- тил-1, 4-прегнадиен-11, 1 7 -диол-3,6,

5 20-трион-17о -метилкарбоната.

К 0,6 г (1,29 ммоль) 9 фтор-1боб- -метил-1,4-прегнадиен-11уз, 17, 21 -триол-3,6,20 -трион-1 7 -метилкарбо- ната, полученного в примере k, добав20 тают 0,73 мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида, смесь охлаждают до -20°С. К ней добавляют 0,3 мл (2,02 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Реакци25 онную смесь обрабатывают по методике примера 1 и получают 3 г раствора 9 о(-фтор-1 боб-метил-1 ,А-прегнадиен-11/9, 1 Jo(t 21 -триол-3,6,20-трион-Т7о(метил- карбонат-21 -трифторметансул ьфоната

в метиленхлориде.

К раствору добавляют 7,5 мл диме- тилформамидзии 0,5 г хлористого лития, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого сле-ттил-1,4-прегнадиен-11/3, 17°, 21-три-дуют методике примера 1. После прове-

ол-3,6,20-трион-17 -пропилкарбонат- -21-трифторметансульфоната.

К раствору добавляют 7,5 мл диме- тилформамида и 0,Ь г хлористого лития и смесь перемешивают 1 ч при ком- 40 натной температуре. После этого следует методике примера 1. После проведения .хроматографии в колонке получают 0,45 г 21 -хлор-9 /-фтор-16/з-метил- . -1,4-прегнадиен-11/5, 17 г-диол 3,6,20- 4g трион-17о(-пропилкарбоната.Продукт ре- кристаллизуют из этилацетата-н-гек- сана.

Температура плавления 200-202°С (разл.).

П р и м е р k,

Получение исходного продукта - 9о(-фтор-1б/3-метил-1,4-прегнадиен-11/э, 17d, 21-триол-3,6,20-трион-1 7 з -метил- карбоната.

1,3 г 9 Фтор-1б/5-метил-1,4-npei- надиен-11р, 17, 21-триол 3,6,20-три- он-17о1, 21-диметилкарбоната добавляют к смешанному раствору 30 мл мета50

55

дения хроматографии в колонке получают 0,41 г 21-хлор-9оН тор-1бо(-метил-1, 4-прегнадиен-11/i, 17о(-диол -3,6,2 0-три- он-1 7о(-метилкарбоната . Продукт рекрис- таллизуют из этилацетата-н-гексана.

Температура плавления 268-271°С (разл.).

Элементарный анализ.

Рассчитано, Ј: С 59,68; Н 5,85.

Сг(Н 07С1Р

Найдено, % С 59,64; Н 5,Об.

Пример (сравнительный).

21-Хлор-9сН тор-1б#-метил-1,4-прег- надиен-11/i, Г/о диол-3,6,20-трион- -1/о(-пропионат.

К 0,285 г 9 -фтор-1б1й-метил-1,4- -прегнадиен-11/5, Г/о(, 21-триол 3,6, 20-трион-17о/-пропионата добавляют 3 мл пиридина и 0,Об мл метансульфо- нилхлорида и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре.

Результирующую реакционную смесь подвергают экстракции метиленхлори- дом и экстракт последовательно поомы506

нола, 21 мл тетрагидрофурана и 5 мл 0,Ьб%-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1,5 ч при . Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,97 г 9о(-фтор-1б/э-метил-1, 4-прегнадиен-11, 17/, 21-триол 3,6,

20-трион-17о -метилкарбоната. .Температура плавления 248-251°С

(разл.).

Получение 21-хлор-9о(-фтор-1бсЈ-ме- тил-1, 4-прегнадиен-11, 1 7 -диол-3,6,

20-трион-17о -метилкарбоната.

К 0,6 г (1,29 ммоль) 9 фтор-1боб- -метил-1,4-прегнадиен-11уз, 17, 21 -триол-3,6,20 -трион-1 7 -метилкарбо- ната, полученного в примере k, добавтают 0,73 мл пиридина и 20 мл метилен- хлорида, смесь охлаждают до -20°С. К ней добавляют 0,3 мл (2,02 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 и получают 3 г раствора 9 о(-фтор-1 боб-метил-1 ,А-прегнадиен-11/9, 1 Jo(t 21 -триол-3,6,20-трион-Т7о(метил- карбонат-21 -трифторметансул ьфоната

в метиленхлориде.

К раствору добавляют 7,5 мл диме- тилформамидзии 0,5 г хлористого лития, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого сле-тдуют методике примера 1. После прове-

дения хроматографии в колонке получают 0,41 г 21-хлор-9оН тор-1бо(-метил-1, 4-прегнадиен-11/i, 17о(-диол -3,6,2 0-три- он-1 7о(-метилкарбоната . Продукт рекрис- таллизуют из этилацетата-н-гексана.

Температура плавления 268-271°С (разл.).

Элементарный анализ.

Рассчитано, Ј: С 59,68; Н 5,85.

Сг(Н 07С1Р

Найдено, % С 59,64; Н 5,Об.

Пример (сравнительный).

21-Хлор-9сН тор-1б#-метил-1,4-прег- надиен-11/i, Г/о диол-3,6,20-трион- -1/о(-пропионат.

К 0,285 г 9 -фтор-1б1й-метил-1,4- -прегнадиен-11/5, Г/о(, 21-триол 3,6, 20-трион-17о/-пропионата добавляют 3 мл пиридина и 0,Об мл метансульфо- нилхлорида и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре.

Результирующую реакционную смесь подвергают экстракции метиленхлори- дом и экстракт последовательно поомывают 5%-ной НС1, водным раствором бикарбоната натрия и водным солевым раствором. После осушения метиленхло- рид удаляют дистилляцией с получением 9 -фтор-1б/з-метил-1 ,4-прегнадиен-11/з, 17о, 21 -триол-3,6,20-трион-17о(пропи- онат-21 -меггансульфоната.

Добавляют 3 мл диметилформамида и 0,3 г хлористого лития и смесь перемешивают 8 ч при 80°С. Реакционную смесь выливают в большой объем воды и образованные кристаллы отделяют фильтрацией. После сушки кристаллы растворяют в 2 мл бензола, пропускают через колонку, набитую силикагелем, и элюируют этилацетатом-бензолом (5:95). После удаления растворителя дистилляцией получают 0,220 г 21-хлор -9о -фтор-1Ь/з-метил-1 ,4--прегнадиен -11/3, 17 -Диол-3,6,20-трион-17о -про- пионата. Продукт кристаллизуют из этилацетата.

Температура плавления 228,5 С (разл.).

П р и м е р б (сравнительный). 21-Хлор-Ус/-фтор-1б/э метил-1 ,-прег надиен-11/3, Г/в(-диол-3,20-дион-17о -метилкарбонат.

К 0,50 г 9оН тор-1б/з-метил-1,4- -прегналиен-11/э, Г/of 21-триол-3,20- -дион-1 7 Л-метилкарбоната до бавляют 20 мл метиленхлорида, 0,75 мл пиридина и 0,35 мл ангидрида трифторметан- сульфокислоты, смесь перемешивают 1,5 ч при -20°С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 5 мл раствора Уо(-фтор-1б/з- -метил-1 ,4-прегнадиен 11/з, 1 7 21-триол 3,20-дион-1 7 оС-метил карбо- нат-21-трифторметансульфоната в ме- тиленхлориде.

К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0,5 г хлористого лития и смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. После проведения хроматографии в колонке получают 0,532 г 21-хлор-9сС фтор-1б/Э-метил-1 -1,1 -прегнадиен-11/1,17о :-диол-3,20-ди он-17ofr-метилкарбоната «Продукт рекрис- таллизуют из этилацетата.

Температура плавления 196-198 С (разл.).

Пример 7. 21-Хлор-9о фтор- -1Ь/1-метил-1 ,4-прегнадиен-11 /5, 1 7°(-д ол-3,20-дион-Г/ /-(уЗ-метоксикарбонил- пропионат).

К 690 мг ус/-фтор-1б/ гметил-1 ,k- -прегнадиен -П р, 17с(21 -триол-3,20-д

0 о

Q

5

7о( (/3 метоксикарбонилпропионата) добавляют 10 мл метиленхлорида и 0,51 мл триэтиламина и затем при охлаждении на льду добавляют 0,51 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл метиленхлорида, ее последовательно промывают 1н-хлористоводород- ной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором и осушают.

После удаления растворителя дистилляцией получают в виде аморфного твердого вещества 729 мг 9 -фтор-1б/ -ме- тил-1,4-прегнадиен-11/з, 1 7el, 21 -триол-3, 20-дион-1 Jol- (/гметоксикарбонил-н пропионат)-21-метансульфоната, к которому добавляют 8 мл диметилформамида и kQk мг хлористого лития, смесь . перемешивают 11.ч при 80°С.

Диметилформа-мид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляют Метиленхлорид. Смесь тщательно промывают водой и осушают. После удаления растворителя фильтрованием получают 651 мг маслянистого вещества. Очистку проводят хроматографией в колонке с использованием сили- кагеля и получают мг 21-хлор-9 /- -фтор-1б/з-метил-1,-прегнадиен-11/з, 17с(-диол-3,20-дион-17о(-(/Ь-метоксикар- бонилпропионата) в виде кристаллов. Рекристаллизацию проводят из этилаце- тата-н-гексана.

Температура плавления .

Элементарный анализ.

Рассчитано, %: С 6l,77j-H 6,53.

CnH3,07ClF

Найдено, %-. С 61,98; Н 6,50.

ИК-спектр: , 3000, . 1680 см 1.

ЯМР-спектр (ДМСО-с14, J): 0Л88 (с, 18-СНз), 1,50 (с, 19-СН.3Ь 2,61 (с, 17-ОСОСНгСН4СОО-), 3,55 (с, 17-СООСН,), 4,71. (с, 21-СНг), 6,0 (с, 4-СН), 6,22 (дд, 2-СН), 7,27 (д, 1-СН).

Примерб. 21-Хлор-9о(-фтор-1б -| -метил-1, k -nper надиен-11/i, 17 Л Диол-3, 6,20-трион-17о((р метоксикарбонил- пропионат).

К 5,31 г 9«Н тор-1б/ -метил-М- -прегнадиен-11/J, 7d, 21-триол-3,б, 20-трион-1 (/Ь-метоксикарбонилпро- пионата) Добавляют 105 мл метиленхлорида и при охлаждении на льду дополнительно добавляют 3,86 мг триэтиламина и 1,03 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин реакционная смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 50 мин. Затем реакционную смесь промывают 1н-хло- ристоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором и осушают.

После удаления растворителя дистилляцией получают в виде аморфного твердого вещества 6,31 г 9 фтор-1б/}- -метил-1 ,-прегнадиен-11/3, 17с/, 21 -триол 3,6,20-трион-1 Jot- (/з-метокси- карбонилпропионат)-21-метансульфона- та, к которому добавляют 45 мл диме- тилформамида и 3,03 г хлористого лития, смесь перемешивают 15 ч, при 80°С.

Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляют метиленхлорид. После тщательной промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией

с получением 5,7 г остатка.

Очистку проводят хроматографией с использованием силикагеля (бензол- этила цетат :1) и получают 3,83 г 21-хлор-9о(-фтор-1б/з-метил-1j4-npei- надиен-11/J, 17с/-диол-3,6,0-трион-17о( -(/J-метоксикарбонилпропионата) в виде кристаллов. Рекристаллизацию проводят из этилацетат-н-гексана.

Температура плавления 183 187°С.

ИК-спектр , 2950, 1735, 1705., 1660 см- .

ЯМР-спектр (СиС13,сГ): 1,03 (с, 18-СН3), 1,57 (с, 19-СН3), 2,65 (с, Т7-ОСОСН3), , 07 (с, 21-СН4), 6,50 (с, -СИ).

П р и м е р 9. «

21-Хлор-9оН }тор-1бо(-метил-1 ,-прег надиен-11 /з, Г/ -Диол-3, 20-дион-17 Л (0-метоксикарбонилпропионат).

К 2,0 г 9 -фтор-1бо(-метил-1,4-прег надиен-11/Ь, Г/о/, 21-триол-3,20-диона добавляют 20 мл тетрагидрофурана, 2,5 г триметил-орто-р-метоксикарбо- нилпропионата и 0,03 г п-толуолсуль.- фокислотьи Реакцию проводят 5 ч при комнатной температуре и реакционную смесь оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат нат- рия, и экстрагирование проводят этил- ацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией. Результирующий остаток очищают

хроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат А:1) и получают в виде кристаллов 1,71 г Эа( -фтор-16с/-метил-1 ,4-прегнадиен-1 1/э, 1 7о,21-триол-3,20-дион-17 э6 21-метил- орто-/а-метоксикарбонилпропионата, к которому добавляют 80 мл метанола, 20 мл этилацетата и Ц мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюминия и смесь перемешивают 2 ч при 0°С. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводят экстракцию этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением 1,70 г сырых кристаллов %(-фтор-1боЈ-метил-1 ,k- -прегнадиен-11,0, 11d, 21-триол 3,20- -дион-1 7о(- (/з-метоксикарбонилпропиона- та), к которому добавляют 25 мл мети- ленхлорида и ,21 мл триэтиламина, после чего дополнительно при охлаждении на льду добавляют 0,3 мл метансульфонилхлорида. Спустя .ТО мин смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 30 мин.

К реакционной смеси добавляют 25 мл метиленхлорида и результирующую смесь промывают 1 н-хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным солевым раствором, а затем осушают. После удаления растворителя дистилляцией в виде аморфного твердого вещества получают 1,89 г 9с/-фтор-1бо(-ме- тил-1 -прегнадиен-11/э, , 21-три-, ол 3,20 -ди он-1 7 Ј- (/i-метокси ка рбонил - пропионат)-21-метансульфоната, к ко торому добавляют г хлористого лития и 30 мл диметилформамида, смесь перемешивают 20 ч при 80°С.

Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и добавляют метиленхлорид. Смесь тщательно промывают водой и осушают. Затем метиленхлорид удаляют дистилляцией и остаток обчищают .хроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат k: 1). В результате получают 1,11 г кристаллов 21-хлор-9сЈ-фтор-1б -метил- -1 ,-прегнадиен-11 /3, 17 /-диол 3,20-ди- он-17о/-(/5 метоксикарбонилпропионата) .

Температура плавления 210-214°С.

ИК-спектр: , 2960, , 1670 см- .

ЯМР-спектр (CDCla,J): 1,07 (с, 18- СНЭ), 1,55 (с, 19-СНэ), 2,62 (с, 17-ОСОСНгСНгСОО-), 3,65 (с, 17-СООС1 з),

11

4}оз (с, 21-сн2), б.ю (с, 4-сн).

6,27 (ДД, 2-СН).

Пример 10. 21-Хлор-9о(-фтор- -1б/з-метил-1,4-прегнадиен-1 1/э, ол-3,20-дион-1 7с/ 1уз-этоксикарбонил- бутират).

К 2,0 г 90 -фтор-1бр метил-1 ,4-пре надиен-11/5, 17, 21-триол-3,20-диона добавляют 35 мл тетрагидрофурана, ,2,0 г триэтил-орто-у-этоксикарбонил- бутирэта и 40 мг п-толуолсульфокис- лоты, смесь перевешивают 7 ч при комнатной температуре, а затем оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат нат

рия, и проводят экстрагирование этил- ацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удал нот дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силика геля (бензол- этилацетат 4:1). В результате получают 0,90 г кристаллов 9с( фтор 1б/з ме 1 тил-1 ,4-прегнадиен-1 T/i, 17 об 21-три-1 ол 3 20 дион-1 7с(, 21 -этил-орто-уэток сикарбонилбутирата (т.пл. 150-155°С), к которому добавляют 30 мл этанола и 1S35 мл 0,28%-ного водного раствора хлористого алюминия, и реакцию проводя г 4 ч при комнатной температура.

Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением в виде аморфного твердого вещества г 9оС фтор-1б/з- -метил-1,4 прегнадиен 1 i /5, 1 7е(, 21-триол 3,20 дион-1 7of - (Т зтоксикар- бонилбутирата).

К 0,60 г 9оН тор-1бр--метил-1 ,k -прегнадиен-1 1/3, Г/ei , 2.-триол-3, 20-дион-17о( (этоксикарбонилбутира- та) добавляют 12 мл метиленхлорида и дополнительно при охлаждении на . льду добавляют 0,2 чп триэтиламина и 0,11 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин смесь доводят до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 3 ч.

Реакционную смесь промывают 1н-хло ристоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором. После осушения растворитель удаляют дистилляцией и получают в виде аморфного твердого венцества 0,71 г 9е(0тор-1б /2гметил-1 ,; -прегнадиен-11А , 17, 21-триол-3,20-дион- Г/(/-(7 этокSo c,

И-5 ТИ5

155125012

сикарбонилбутират)-21-метансульфона- та, к которому добавляют 5 мл диме- тилформамида и г хлористого ли- смесь перемешивают 12 ч при

5 ТИ5

0

5

После удаления растворителя дистилляцией при пониженном давлении к остатку добавляют метиленхлорид и смесь тщательно промывают водой и осушают .Растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием силикагеля (бензолэтила цетат 4:1). В результате получают 0,55 г 21-хлор-9еЈ-фтор-1б/}- -метил-1 ,-прегнадиен-11уэ, 1 7о диол- 3520-дион-1 7сМ/5-этоксикарбонилбути- рата) в виде аморфного твердого вещества .

0 ИК-спектр: , 2950, 1735, 1665 см .

ЯМР-спектр (сиС1э, f): 1,02 (с, 18-СМз), 1,57 (с, 19-СНэ), 1,23 и 4,10 (т. и кв., 17-ОСОСН2СН3), 4,00 25 (с, 21-t;H2), 6,12 (с, 4-СН), 6,28 (дд, 2-СН).

Ир и м е р 11.

21 -Хлор-9ог-фтор-1б -метил-1,4-прег- надиен-1 1/з, 1 7с/-ДИол-3,20-дион-1 7о(-(/3- 30 -зтоксикарбонилпропионат).

К 500 мг Н-хлор-ВоНэторНбр-ме- тил-1 ,4-прегнадиен-11/1, 17о -диол-3, 20-дион-1 7о(-(/з-метоксикарбонилпропи- оната) добавляют раствор 4,4 мг металлического натрия в 10 мл этанола и смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, а затем оставляют стоять на ночь.

Реакционную смесь выливают в насы- 40 щенный солевой раствор и проводят экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографией с использованием 45 силикагеля (бензол-этилацетат 4:1). В результате получают 360 мг кристаллов 21-хпор-9о(-фтор-1б/ъ-метил-1,4- -прегнадиен-11/3, 17 -диол-3|20-дион- -1 (/ь-этоксикарбонилпропионата) . 5о Кристаллы рекристаллизуют из этилаце- тата-н-гексана.

Температура плавления 228-230 С.

ИК-спектр: 3460, 2950, 1740, 1670 см .

ЯМР-спектр (CUC13J /) : 1,30 (с, 18-СНз), 1,58 (с, 19-С1Ь), 1,22 и 4,08 (т0 и кв. 17-СООСНаСН3), 6,07 (с, 4-СЯ), 6,27 (дд, 2-СН).

Фармакологические исследования.

35

55

13

Методика.

Проводят эксперименты для определения местной противовоспалительной активности и тимолитического действия, которое является индикаторном побочных системных эффектов, с целью выяснения фармакологической активности предлагаемых соединений.

2ЬО14

используя тонкую инъекционную иглу, с образованием воздушной полости овальной формы. После прекращения действия анестезии животных содержат в условиях нормального кормления и обеспечения водой. На 8-е сутки после инъекции крыс убивают кровопусканием и вскрывают. Извлекают зобную

Изобретение касается стероидов, в частности получения производных кортикоидов общей ф-лы @ где R₁ - C₁ - C₄-алкильная группа в α- или β-положении

R₂ - C₁ - C₃-алкильная группа

M = 0 или 1

N = 0, 2 или 3 при условии, что если M = 0, то N = 0, или M = 1, то N = 2 или 3, которые проявляют противовоспалительную активность. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего 21-эфир-C₁ - C₄-алкилсульфокислоты с донором ионов хлора в апротонном растворителе при 20 - 80°С в течение 0,6 - 20 ч. 1 табл.

Эксперимент по определению местной 10 железу и измеряют ее мокрую массу

Массу зобной железы, полученную дл испытуемых соединений, делят на ве личину, полученные в контроле, и т самым выводят показатель атрофии з ной железы.

противовоспалительной активности.

Мыши-самцы расы ddY, имеющие массу тела г, поделены произвольным образом на группы., каждая по 10 особей.

0,9%-ный хлористый натрий, 0,А%- ный твин-8(), 0,5%-ную карбоксиметил- целлюлозу и 0, бензиловый спирт растворяют или суспендируют в дистиллированной воде, которая использована в качестве суспензионной среды.

Испытуемые соединения растворяют в смеси суспензионная среда - пири-и- дин - диэтиловый эфир 1:4:5 и смешивают с равным объемом дйэтилового эфи-25 ют с использованием линеино-регресси

ра, содержащего 10% кретонового масла смесь используют в качестве испыта тельной жидкости.

Сукно толщиной 5 мм разрезают на квадраты 7x7 мм, их приклеивают с

помощью алкилцианакрилата на кольце видном пинцете. Сукно пропитывают испытательной жидкостью и ее наносят на правое ухо мыши растирающим движением одинаковой силы без анестезии. Левое ухо оставляют необработанным. На час после нанесения жидкости мышей убивают, оба уха отрезают и взвешивают. Процентное увеличение массы правого уха относительно левого рассчитывают в качестве показателя отечности. Полученные для испытуемых соединений показатели отечности сравнивают с величинами, полученными для контроля, и выводят показатель снижения отечности.

Эксперимент по определению тимолитического действия.

Крысы-самцы расы Wistar, имеющие массу тела 120-150 г, поделены произвольным образом на группы, каждая по 8 особей.

Испытуемые соединения растворяют в жидкости, содержащей кротоновое масло - хлопковое масло - этанол 1:89 :1Q, раствор используют для инъекции.

Крыс анестезируют ингаляцией эфира и 20 мл воздуха вводят подкожно в подкожный орган на спине животного,

железу и измеряют ее мокрую массу

Массу зобной железы, полученную для испытуемых соединений, делят на величину, полученные в контроле, и тем самым выводят показатель атрофии зобной железы.

В каждом из экспериментов по определению противовоспалительной активности и тимолитического действия в качестве стандартных соединений используют клобетазол-17 пропионат и бетаметазон-17, 21-дипропионат и показатели противовоспалительной и ти- молитической активности относительно клобетазола-17 пропионата рассчитываонного метода с параллельным критерием.

Результаты приведены в таблице соединения обозначены номерами соответственных примеров и сопоставительного примера.

5

0

0

Как видно из приведенной таблицы, предлагаемые соединения проявляют противовоспалительную активность, сопоставимую или лучшую, чем у клобета- -1 7-пропионата.

В отношении тимолитического действия следует отметить, что все предлагаемые соединения проявляют более слабое действие, что клобетазол-17 про- пионат.

Среди токсических действий глкжо- кортикоидных производных, полученных

5 предлагаемым способом, должно быть обращено особое внимание на гормоно- подобную активность кортикоида, показанную как его тимолитическая активность. В таблице представлены токсичности наиболее значительных кортико- идных производных, получаемых предлагаемым способом, вместе с известными традиционными кортикоидными производными. Как видно из таблицы, отно5 шение В/А каждого предлагаемого кор- тикоидного производного составляет 0,006 - 0,, тогда как это отношение традиционных кортикоидных производных составляет 0,375-1,25. Из это15155

го ясно, что предлагаемые производные менее токсичны и приемлемы в качестве противовоспалительных средств и S то же самое время обладают в высшей степени слабым систематическим побочным эффектом, так что они более предпочтительны по сравнению с известными соединениями.

формула изобретения Способ получения производных кор

0

16

п 0,2 или 3 при условии, что ес- ли m 0, то п 0, или m 1, то п 2 или 3,

отличающийся тем, что, соединение формулы

CH2OS02R3

HQ

,,09(CH2)n(C)mOR, Ri О о