Способ получения 6-(1-оксиэтил) ангидропенициллина в виде 5,6-транс-изомера Советский патент 1988 года по МПК C07D499/04 C07D499/86 

СМ

114

Изобретение относится к способу получения нового соединения 6-(1-ок- сиэтил)ангидропенициллина, являющегося пoлyпpoдyктo в синтезе пенемовых и карбопенемовых антибиотиков.

Целью изобретения является получение нового полупродукта, позволяющего на его основе вести стереоспеци - фичный синтез антибиотиков пенемово- го и карбопенемового рядов.

Пример 1. А. Получение ан- гидро-6 5 6-дибромпеницшшина

® Br-| -f N,

0

;

целевого соединения: т.ил. 102-103 С (CHjOH), 16,1 г (47,2 ммоль), выход 85%.

Спектр ПНР (CDCl,, 80 МГц) S : 5,80 (1Н, с, Н-5); 2,2Г(ЗН, с, СИ,) и 2,15 млн.д. (ЗН, с, СН,.

ИК-спектр () „якс 1800 (с, р-лактам ), 1708 (с, лактон ) и 1640 см (W, олефин). ; (06)+88,9° (с, 0,144, СН,ОН).

Найдено, X,: С 28,08; Н 1,98; N 4,06.

,SBr4

Вычислено,%: С 28,17i Н 2,07{

N 4,10.

Б. Получение 6 oi -бром-6/ - (1 К) рксиэтилЗангидропенициллина:

Обрабатьгоают 20,00 г (55,56 ммоль) 6 6-дибромпенициллоновой кислоты, растворенной в 200 мл метиленхлорида, охлажденной на бане лед - метанол, по каплям добавляют 58,4 ммоль (В мл) триэтиламина и перемешивают 15 мин. К раствору прибавляют по каплям 8,40 мл (61,2 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают 30 мин, затем прибавляют по каплям 4,8 мл (61,2 ммоль) пиридина. Смесь перемешивают 30 мин при и затем 18 ч при . Смесь последовательно промывают t Н. водной соляной кислотой, водой, 1 М водным раствором NaHCOj и рассолом, сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный при выпаривании растворителя, снова растворяют в этилацетате (EtOAC) .и обрабатывают .активированным углем для получения

II 2)CHjCHO

-zo c

рНВг

О

г

Реагенты: Ангидропеницил- лнн 5

5

ТГФ

- 10,23 г (0,03 моль) 12,21 мл

(.0,0348 моль, J6% избытка, 2,85 М рас-твор в эфире, Альдрич)

0 СНОСНО 6,6 ,4 мл

(0,15 моль, d 0,788, Альдрич) 150 мл (высушен над молекулярными си-; тами) Методика.

К раствору 10,23 г ангидро-6,6- дибромпенициллина в 150 мл сухого ТГФ, охлаждаемому до-20 с, прибавля- 0 ют по каплям 12,21 мл метилмагний- бромида в течение 10 йин, при этом температура поддерживается на уровне (-15)-(-20) с. Полученюлй в результате раствор перемешивают при -20 С в течение 10 мин, а затем при5

0

5

0

5

бавляют сначала по каплям в течение 5 мин 8,4 мл ацетальдегида, поддержи вая температуру на уровне (-15) - (-20)С. К реакционной смеси прибавя ляют 10 мл насыщенного раствора хлот ристого аммония, затем 80 мл воды. Смесь экстрагируют 150 мл и 50 мл этийацетата. Этилацетатный экстракт дважды промывают по 100 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 8,9 г масла (97%). По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии, имеется 92% цис, не имеется транс-изомера, 8% примесей.

Колонка /иПорасил (Вотерс) Растворитель 3% CH,CN/CHjClj| Скорость потока 90 мп/ч Детекция УФ 275 нм Разбавление 0,2

С. Получение ангидро-6 pt.и (1 К)-оксиэтил пенициллина

ОНВР

-%V°

он

WV°

Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получения 5,6- транс-изомера-6-(1-оксиэтил)ангид- ропенициллина (АП) - полупродукта синтеза пенемовых и карбонемовых антибиотиков. Цель изобретения - создание нового полупродукта, позволяющего вести стереоспецифический синтез антибиотиков. Синтез АП ведут реакцией 6,6-дибромангидропеницилли- на и метилмагнийхлорида в среде инертного органического растворителя при (-45)-(-15) с. Образующийся продукт обрабатывают ацетальдегидом в этих же условиях и получают 6-монобром- замещенный ангидропенициллин в виде дис-изомера. Этот продукт восстанавливают в инертном растворителе с помощью Zn/Ag, а затем выделяют целевой продукт в виде 5,6-транс-изоме- ра. Выход 42-56,6%, т.пл. 173-174 с, брутто-формула . «о СО

ббрабатывают охлажденный на бане лед-метанол раствор 4,20 г (13,7 ммоль) ангидро-6й6-бром-60- U К)-оксиэтил пенициллина в 40 мл метанола, 4,2 г iin/Ag и перемешивают 15 мин. Прибавляют еще 1,1 г Zn/Ag и смесь перемешивают 10 мин. Холодную суспензию фильтруют через целит в холодный концентрированный водный раствор хлористого аммония. Твердый продукт промывают эфиром и разделяют две фазы. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 20 мл эфира. Эфирные экстракты объединяют и промывают последовательно 1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 М водным NaHCO, и рассолом, затем сушат. Остаток после выпаривания растворителя тщательно растирают с холодной смесью петролей- ный эфир/эфир 9:1, получают 1,3 г (5,7 ммоль), выход 42% в виде белого твердого продукта, т.пп. 173-4 0 (СН С12 /эфир 2/8) .

Спектр ПМР (CDC1,) : 5,28, С1Н, д,.Л 1,7, Н-5), 4,35 (1Н, квинтет, J 6,2, Н-1); 3,57 (1Н, дд, ,2, ,7, Н-6); 2,19 (ЗН, с, СН), 2, 11(ЗН, с, СН,); 1,72 (1Н, широкий синглёт ОН) и 1,40 млн.д. (ЗН, д, ,3, СН,).

ИК-спектр (.СН2С1г): 9мо|кс- 3500 (Н, Ш); 1775 (с, / -пактам ), 1695 (с, лактон ) и 1635 (м, олефин).

Найдено,%: С 52,86; Н 5,72j N 6,08.

CioH,,NO,S

Вычислено, %: С 52,84, Н 5,76; N 6,16.

Выпаривают холодную смесь эфир/ /петролейный эфир 1:9 и выделяют, чис- тый 6 -изомер с помощью препаративной тех (2% СНзСН/СН СХг).

ПМР-спектр (CDC1,) 5 : 5,40, (1Н, д, ,6, Н-5) ; 4,36 (1И, двойной квартет, ,1, ,0 Н-1) «,3,74 (1Н, дд, ,0, ,6, Н-6); 2,19 (ЗН, с, CHj); 2,25-1,90 (1Н, широкий синглёт, ОН); 2,09 (ЗН, с, СН,) и 1,27 млн.д. (ЗН, д, ,0, СИ,;.

ИК-спектр (.CH.Cl, )

макс

:3580

(W, ОН); 1770 (с, р-лактам ) , 1700 (с, лактон ) и 1640 (м.

олефин). Условия реакции не оптимизированы, при повторении при -50 С получен выход 56,6% боб-изомера. Пример 2. Получение 6oi- бром-5р- (. 1 R -оксиэтшт ангидропени- циллина.

ВР

Вг-1-fSv O -IT-

О cH,Mgci

2) СНОСНО

ТГФ -45°с

ОНВГ

0

Реагенты: Ангидропеницилг- лин CH,MgCl

СНОСНО

ТГФ

5

34,1 г (и,1 моль) 39,6 МП (0,116 моль), 16% избытка, 2,9 М раствор в ТГФ 28 мл-22 г (0,5 моль, do,788) 350 мл (высушен над молекулярными ситайи)

Методика.

Охлаждают раствор 34,1 г ангидро6,6-дибромпенициллина в 350 мл сухого ТГФ до и прибавляют по каплям 39,6 мл метилмагнийхлорида, поддерживая температуру ниже -40 С. Полученный в результате раствор перемешивают 10 мин при (-45)-(-40) С и прибавляют сначала по каплям 28 мл ацетальдегида в течение 5 мин, поддерживая температуру ниже -30 С. Раствор перемешивают 15 мин при

-40 С. К реакционной смеси прибавляют 35 мл насьпценного раствора хлористого аммония, затем 400 мл воды. Смесь экстрагируют 350 мл и 150 мл толуола. Толуольный экстракт промывают 2 раза по 300 мл рассола, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют до объема 100 мл. К концентрированному раствору прибавляют 300 мл толуола, затем.продолжа5 1А351

ют концентрированиепримерно до 300 нп.

, Высокоэффективная жидкостная хро- ма гография показывает 92% чистоты,

транс-изомера.

КолонкаПорасил (Ботерс)

Растворитель3% CH,CN/CH Cl,j

Скорость потока90 мл/ч

ДетекцияУФ 275 им

Разбавление0,2

ТСХ: силикагель,эфир-петролей- эфир 1:1, 1 j.

Ф

ормула изо. бретения

и;

Способ получения 6-(1-оксиэтил) а гидропеницшшина в виде 5,6-трансомера формулы 1

%

тличающийся тем, что, 6-дибромангидропенициллинформуII

Вг Н

Bp-Uj-S o

Q -1T-V

подвергают взаимодействию с метилмаг нийхЯоридом в безводном инертном органическом растворителе при температуре от (-45) до (-15)°С, образующийся продукт подвергают взаимодействию с ацетальдегидом в этих же условиях, образующийся 6-монобромза- мещенный ангидропенициллин в виде цис-изомера формулы III

20

онВгн

-Н-4Ч

o- ni-y

25

восстанавливают в инертном растворителе с помощью пары цинк-серебро в качестве восстанавливающего агента и выделяют целевой продукт в виде 5,6-транс-изомера.