v .-- . .3 7 нуго ортофосфорную кислоту или ее соль с органическим амином, значение рК которого не менее 4. Для каждого случая не определено, яндтяют ли эти вещества истинными солями или комплексными соединениями. Их представляют как соли, хотя следует иметь в виду что термин соли равноценен термину комплексные соединения. Кроме того, при условиях протекания данной реакции соль или комплексные соединения могут существовать в диссоциированном состоянии. Катализатором может быть моно-0-замешенная ортофосфорная кислота или соль, образуем из органического амина, имеющего рКд не мен 4, Hj моно-0-замещенной ортофосфорной кислоты, которая может быть образована непосредственно в оеакпионной смеси. Моно-0-замещенная ортофосфорная кислота представляет собой первичный кислый фосфат алифатического, аралифатического или арильного соединения, алифатическая, аралифатическая или арильная i pynna которого является группой углеводорода, нагфимер алкильной (групш низшего алкила) или фенильной группой, либо группой фенила низшего алкила, либо углеводородной группой, замещенной одним или большим числом атомов или групп, например атомом галогена или шггрЬгруппой. Приме рами первичных кислых фосфатов арила являются первичные кислые фосфаты фенила, п-нит рофенила и 2-хлорметил-4-ннтрофенила, примером первичного кислого фосфата алифатического соединения - первичный кислый фосфат 2,2,2-трихлорзтана. Основание из органического амина должно иметь величину pKg протонирования и не менее 4(измеренную в воде при 25°С). Данное основание может быть многофункциональным, имеющим функциональнзто группу амина с ука занной величиной pKg для первой стадии протонирования. Эти основания имеют величину pKg в воде преимущественно не менее 7. Органическое основание мойсет быть первичным, вторичным или третичным; однако предпочтительно использовать слабые третичные органические основания. Примерами таких третич ных органических оснований являются непредельйые гетероциклические основания, такие как пиридин, хинолин, изохинолии, бензимидаз и их гомологи и/или их замещенные производные , нанфимер алкилзамещенные пиридины и х нолины, такие как №, и 3 -шпсолины и 24-металхинолины. В качестве замещенных геге роциклических оснований можно использовать основания, замещенные атомом галогена (например, хлором или бромом), ацилом (например, формилом или ацетилом), ациламидом (например, ацетамилом), цианом, карбоксилом, альдоксимнном и т.д. В качестве органических оснований можно использовать анилин и замещенные в ядре анилины, такие как галогеноанилины (например, о-, м- и п-(хлоранилин); низшие алкила нклины (например, о- и м-метиланилин);.окси- и низнше алкоксианилины (например, о-метоксианилин и м-оксианилин); лштроанилины (например, м-нитроанилин) и карбоксианилин (например, м-карбоксианилин), а такие низшие N-алкиланилины (например, М-метиланилин). Наиболее предпочтительнылет типалл солей аминных оснований являются соли, полупярмые в результате реакций замещенной фосфорной кислоты с ароматическим гетероциклическим третичным, органическим азотистым основанием. ПолученЬ хорошие результаты при использовании солей или комплексных соединений с пиридином, хинолиНом, изохинолином или их производными или такими основаниями, замещенными, например, низшим алкилом, галогеном, ацилом, ациламидом, цганогруппой, карбоксилом или альдоксиминовой группой. Соли, используемые в предлагаемом способе, могут быть получены из таких соотношений кислоты и основания, при которых одна или более функциональных кислотных групп полностью нейтрализуются основанием. Предпочтительно использовать равномолярные эквиваленты основания И кислоты. Однако, если необходимо, можно использовать иные мблярные соотношения, например, азотистое основание можно использовать менее, чем в молярном количестве, так что кроме соли катализатор также включает свободную кислоту. Можно использовать более чем молярное количество основания амина для получения соли, средний состав которой соответствует соединению, занимающему промежуточное положение между солью моно- или ди- (основания амина). Это основание можно использовать в количестве, превышающем общее необходимое молярное количество для нейтрализации функциональных групп, но нельзя превь1шать этот предел, например , оно не должно использоваться в количестве, превышающем пяти молярный объем (и большем). Оптимальное отношение кислоты к основанию зависит от различных факторов, в том числе от природы кислоты и основания, а также от природы окиси пеницш1лина.Опти|С альное отношение Может быть установлено путем предварительного испытания и экспериментально. Растворитель, используемый для реакции, должен быть в основном инертен по отнощению к окиси пенициллина, используемой в настоящем (фоцессе, а также по отношению к цефалоспорину, полученному в результате данного процесса. Используемые растворители включают кетоны с пределом температур кипения 74-120°С (например, 100-120 С), сложные эфиры с пределом температур кипения 75-140°С (например, 100-130°С), диоксан и дютилгликолевый эфир (диглим). В предлагаемом способе можно использовать алифатические кетоны и сложные зфиры, имеющие соответствующие точки кипения, включающие этилметилкетон- изобутилметилкетон, метил -н-пропилкетон, н-пропилацетон, н-бутилацетат, изобутилацетат, вторичный бутилапегат и диэтил / карбонат. ,„ Время, необходимое для достижения опгимал ных выходов в соответствии со способом изобретения, изменяется в зависимости от используемого растворителя. Реакции, в которых прои ходит перегруппировка атомов, обычно осуществляются при температ)фе кипения определенных растворителей, и, ипример, при использовании таких растворителей, температуры кипения кото рых находятся в нижнем пределе (указанном выше), продолжительность химической реакции больше (например, вплоть до 48 ч), чем при использовании растворителей, температуры кипения которых находятся в более высоком пре деле. Химическая реакция, связанная с neperpyn пировкой атомов в растворителе диоксане, обыч но протекает в течение 3-24 ч, преимущественно в течение 5-12 ч, при зтом получают оптимальные результаты. Реакция, связанная с перегруппи ровкой атомов, в метилизобутилкетоне обычно протекает в течение 1-8 ч. Выходы продуктов реакции перегруппировки зависят (о.пдако, в ме,ньшей степени) от концентрации катализатора в растворителе, причем в случае более; низки концентрации катализатора необходимо, увеличит продолжительность реакции. Как правило, в случае использования кислотных катализаторов требуется большая продолжительность реакции, чем в слу-ае использования соответствующих солей с органическим амином. Предпочтительно использовать в качестве органического растворителя диоксан. Окислы пенициллина могут растворяться в этом растворителе, давая высокую концентрацию, и обычно с увеличением концентрации (вплоть до концентраций порядка 35%) не 15)оисходит уменьшения выхода продуктов реакции. Количество используемого катализатора, как правило, не должно превышать 1,0 моля на 1 моль окиси пенициллина, однако предпочтртельно количество 0,01-0,2 молей на 1 моль окиси пенициллина. Наиболее предпочтительное содержание катализатора составляет 0,06 моля га 1 моль. 73 6 Используемые катализаторы оказывают довольно небольшое окрашивающее действие в реакгши, связанной с перегруппировкой атомов, по сравнению с аналогичными реакциями (перегруппировками), протекающими в присутствии кислотного катализатора, такого как гкдрокарбилсульфокислота. Побочные продукты реакции, обычно образуемые прк использовании таких кислотных катализаторов, в значительно меньшей степени образуются при использовании катализаторов, описанных в изобретении. В частности, использование солей имеет большое преимущество в практическом отношении, так как нет необходимости использовать обесцвечивающие агенты и связьтающие с кислог агенты перед удалением растворителя. Отвечающая требованиям продолжительность любой химической реакции может быть опреде„ена в результате одного Ш1и нескольких следующкх видов испытания реакционного раствора. 1) Испытание, осуществляемое посредством тонкослойной хроматографии.с использованием, силикагелевого наполнителя хроматографической колонки, с использованием смеси бензола и этилацетата в соотнощении 2:1 и при идентификации видимых точек путем обработки йодом (раствором азида). В случае, когда, например, исходным продуктом является сложньп 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 1-/3-оксида б/З-фенгстацет i- -г амидопенициллановой кислоты, то продукт реакции (Rf 0,64) дает ораюкево-бурый цвет, в то время как исходный продукт (,5) дает темно-желтый цвет. 2) Определение угла вращения после соответствуюшего разбавления реакционной смеси, например, хлороформом. При использовании того же исходного продукта, что указан в испытании 1, ротоационный спектр снижается примерно до одной третьей - одной четвертой „„ „сходной величины. . 3) Определение ультрафиолетового спектра образца реакционной смеси, разбавле1шого этиловым спиртом. При использовании исходного материала, указанного в испытании 1), рассчитанная величина Е при длине волны 264 нм повь1шаётся. примерно до 100 при успешно протекающей реакции. Максимумы поглощения при более высоких значениях длин вопн имеют npenMjmecTBCHHo небольише значения или вовсе отсутствуют. Эти определения не могут быть осуществлены в сл чаях, когда в качестве реакционной среды используются кетоновые растворители. Удовлетворительные в.ыходы продуктов можно получить при проведении реакции в условиях обычного нагрева с обратным холодильником. Можно повысить выхош продуктов реакции применением осушающего вещества (например, окиси алюминия, окиси кальция, гидрата окиси натрия или молекулярных сит . которое являгтся инертным к растворителю по лиш1И обратного стока ковдеисирз ощего пара растворителя, для удале гая воды, образующейся в процессе химической реакции. Наряду с этим воду, образующуюся при химической реакции, можно удалить посредством ректификащгашюй колонны, в результате фракциошюй перегошсн..
После завершегош химической реакции катализатор можно удалить перед либо ffOCfle вьшарвагою реакционной смеси. Если растворитель не смешивается с водой, то соль можно уддлит путем простой операции промьшания. Если
реакционная среда смеипшается с водой, то приемлемь1м способом очистки является удале1ше этого растворителя (например дисвшляшгей при понижетшом давлеш01) и последующая очистка получейного остатка любым известным способом, например хроматографией с использовашем силикагелевого наполнителя хроматографческой колонки.
Есл1Г в способе используется кислотный катализатор, то желательно удалять его до выпаривания реакционной .смеси. Как и в предыдущем случае, если растворитель не смёйвшаётся с водой, то катализатор можно удалить промыванием. С другой стороны, если реакадонная среда смешивается с водой, то приемлемым способом удален1{я кислотного катализатора является обработка реакционной смеси тонкоизмельченным нейтрализующим веществом, например карбонатом кальщш ши окисью маггшя, после чего следует фильтрация. Затем удаляют растворитель (обычно при пониженном давлегаи) и полученный остаток подвергают очистке известным способом, например путем хроматографии с использова1шем силикагелевого нашлнителя.
Установлено, что стегонь хнш ческого превра щелия, достигаемая в соответствии со способом юобретения, может быть таковой, что можно обойтись без процессов сложной очистки, н 1юл} шемый продукт реакции может быть выделен в довольно шстом состояшш путем сливания реакционной смеси с водой, фильтра1ЩИ полученного продукта. Возможна дальнейшая очистка путем перекристаллизации из соответствующего растворителя или суспеюирования с соответствующим растворителем.
При кспользованйи, нагфимер, раствора монопиридиновой соли или однозамещенной фосфорной кислоты в дноксане, необходимо тшаа Вй}парйвать р Ьтв6р1тгель и осуществлять крнсталлтацию полученного продукта из
соответствующего растворитетш, чтобы получить высокий выход довольно чистого продукта.
Может быть введена стадия обесцвечтгоания путем использования, например, древесного угля, обыгно нет необходимости вводить эту стадию при выполнении наиболее предпочтитольш 1х условий процесса.
Группы ацила, находящиеся в 6 -амино-положешга окиси пенициллина, могут представлять собой любую требуемую ацильную группу, но должны преимущественно находиться в довольно устойчивом состоянии в условиях Ттерегруппировки.
Обычно груши ацила, находящаяся в 6/3-положении, представляет собой группу пенициллина, получаемого пзтем ферментяцю, нащ)имер групп фенилацетата или феноксиацетила. Другой группой, которая может быть использована, является группа формнла.
Наряду с этим группа ацила, находягдаяся в 6/3-положешга окиси пенициллина, может представлять собой нужную rpymsy в цефалоспориновом соединении, например группу тиенилацетила или группу ацила, содержащую защищенную функционалыгую группу, такую как защищенная аминогруппа.
Согласно изобретению предпочтительно использовать окислы пешщиллина, включающие группу дифенилметоксикарбошша 2,2,2-трихлорэтоксикарбошша, третичного бутоксикарбонила, ц-нитробензилоксикарбо шла, бензогшметоксикарбо нила, или п-метоксибензилоксикарбонила, в 3положешм, поскольку соединения цеф-3-ема, полученного из сложных эфиров данного.типа, не претерпевают заметной изомерации Д - Д в процессе дизтерификации.
В приводимых ниже примерах, если нет специальных оговорок, процесс тонкослойной хроматографии осуществляется на сипикагеле, с использрвадаем в качестве растворителя смеси бензола с эт1ша1Гетзтом (в соотношении 2:1) и с проявлением полученных пятен раствором йод/азид.
Пример 1. 9,64 г (20 ммоль) 2,2,2-трнхлорзтил-6 3-фенилацетамидопеницилланат-1 3-оксида, 0,244 г (1,4 ммоль) первичного кислого фосфата фенила и 0,114 мл(1,4 ммоль) нагревают с обратным холодильником в 50 мл высущенного диоксана, не содержап1сго перекиси, и конденсат пропускают через колонну осущающего вещества (основной окисел алюминия Уэлм, 30 г), после чего его возвращают в реакционную колбу. Новшеством является то, что процесс сопровождается анализом методом .тонкослойной хроматографии. После нагревания с обратным холодильником в течение 8 ч в реакционной смеси не остается соверщенно исходного продукта. Раствор охлаждают примерно до и сливают с 82,5 MJC воды 1фи перемешивании. Образующийся твердый 973 осадок удаляют путем фигЕьтрации, промывают 100 мл воды и неотжагый осадок суспензируют со смесью этанол-вода, взятой в соотношении ЗА ив количестве 30 мл. Твердый осадок отфильтровывают, промывают смесью этанолвода (в соотношении 3:1, в количестве 30 мл) и высушивают в вакууме при 40°С, в результат чего получается 7, 396 г (80,6% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-3-ме1ИЛ-7|3-фснилацетамидоцеф -3-ем-4-карбоксилата, т. лл. 159-160С (с поправкой); (-54° ( ,8 в СНСез)Лмакс (в этаноле) 264 нм ( 129). Пример 2. 19,28 г (40 ммоль) 2,2,2-тpиxлopэтшI-6 -фeнилaцeта лщoпeницшmaнaт-l/3-оксида 0,494 г (1,6 ммоль) вторичного кислого фосфата пиридин-2,2,2-трихлорэтила и 0,13 м (1,6 ммоль) пиридина нагревают с обратным холодильником в среде 96,4 мл диоксана, как описано в примере 1. Реакция завершается спус тя 5,5 ч. Охлажденный раствор сливают с 150 мл воды при перемешивании. Полученный твердагй осадок выделяют путем фильтрации, и этот твердый невысушенный осадок суспензируют с 41,4 мл изопрогшлового спирта. Затем этот твердый продукт отфильтровывают и промывают смесью изопропиловый спирт - вода, взятой в соотношении (50 мл идет на промывку суспензии, 75 мл на окончательную промывку) и высушивают в вакууме при 40°С, получая 15,22 г .(82%) 2,2,2-трихлорэтил-3-метш1-7/3-фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилата, т. пл. .161-164°С ( с поправкой); 1а Q -н54° (с 0,8 в СНСез); макс (этанол) 264 нм (E,V; 132,5). Пример 3. 9,64 г (20 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-6|3-оксвда и 0,298 г (1 ммоль) первичного .кислого фосфата пиридин-4-нитрофенила нагревают с обратным холодильником в 10 мл диоксана, как описано в примере 1. После нагреваний с обратным холодильником в течение 6,5 ч растворитель вьшаривают при пониженном давлении и осадок растирают в порошок вместе с 10 мл нагретого технического метилированного спирта . Эту смесь выдерживают в течение двух дней при , Твердый осадок отфильтровывают, громьшают, техническим метилированным спиртом (10 мл идёт на промывку суспензии, 10 мл на окончательную щ)омывку), и высушивают в вакууме при 40С получая 6,71 г (723% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7)3-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т. пл. 162-166 С (с поправкой), а 53,4° (с 1.0 в СНСез); Л макс (анол) 264 нм ( 134,6). 010 Второй дополнительный продукт (0,7 г, 7,5% от теоретического выхода) получают в результате концентрирования всего технического метилированного спирта, т. пл. про о/кта 1601654 (с поправкой); а Q ,5 ( с 0,9 № СНСЕз); (этанол) 264 нл1 (E,t: 135,8). Пример 4. 9,64 г (20 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-6)3-фенилацетамидопешщилланат оксида и 0,277 г (0,8 ммоль) кислого фосфата пиридин-2-хлорметил-2-нитрофенила нагревают с обратным холодильником в 50 мл диоксана , как описано в примере I. Реакшш завершается спустя 5 ч. Охлажденный раствор сливают с 82 мл воды при перемешивании. Продукт реакции выделяют, как описано в вди мере 3, и после высушивания в вакууме при 40°С получается 7,30 г (78,5% от теории) 2,2,2-трихлорзтил-3-метил-7/ -фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилат, т. пл. 160-163°С ( в пересчете); То +52,3° ( с 0,6 в СНГЕз); (этанол) 264 нм ( 135). Пример 5. 100 г (0,2076 моль) 2,2,2-трихлорэтил-6(1 -фениладетамидопенидилланат-1)3-оксида 3,84 г (12,5 ммоль) первичного кислого фосфата пиридина 2,2,2-трихлорэтила нагревают с обратным холодильником в 500 мл диоксана, как описано в примере 1. Реакция завершается спустя 6,5 ч. Продукт реакции выделяют, как описано в примере 2, получая при этом 793 г (823% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-З-метил-7 -фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилата, т. пл. 162-164°С ( в пересчете)- Та;1о + 52° в СНСВз); макс (этанол) 264 нм (Е 131,5). . Пример 6. 100 г (0,2076 моль) 2,2,2-трихлорэтил-6|3-фенилацетамидопеиицилланат-1 |3-оксида, 3,84 г (12,5 ммоль) первичного кислого фосфата пиридии-2,2,2-трихлорэтила нагревают с обратным холодильником в 500 мл диоксана, как описано в примере 1. После завершения химической реакции охлажденную реакционн)ао смесь сливают с 1 л воды при перемешивании в течение 20 мин. Полученный в результате твердый продукт отделяют фильтрации, промьшают водой и высупшвают 1ФИ 40°С в вакууме, получая при этом 95 г (98% от теории) 2,2,2-трихлорэ1ИЛ-2-метил-7/3-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилатав виде бледно-желтого твердого , г. пл. 152-155°С (в пересчете); а ,8° (с 0,6 в ). / макс (этанол) 264 нм (123). Пример 7. Повторяют пример 1, используя 0,6064 г (2 ммоль) первичного кислого фосфата хинолинфенила. Продолжительность реакцш 7 ч. Обработку осуществляют, как и в примере 1, в результате получается 6,88 г (74,9% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-3-метш1-7)3-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карб,оксилата, т. пл. 160-162°С (в гересчете); Та 0+53,2° ( 20,8 в ); Л макс (этанол) 264 нм (Е 2г128,2). Пример 8. В результате химической реакции между 9,54 г (20 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-б-фе1шлацетамидопеницилпанат-1/3-оксида 225 мг(1 ммоль) первичного кислого фосфа та о-нафтил а и 79 мг (1 ммоль) пиридина при условиях, соответствующих примеру I, и при способе обработки, соответствующем примеру 2 получается 6,5 г (70% от теории) 2,2,2-трихлор этил)-3-метил-7|3-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т., ПЛ:- 161-163°С (в пересчете); «ID +53,7° (с 0,8 ); (этанол) 264 нм (E;J; 132). Пример 9. В результате Х1|мической реакции между 9,64 г (20 ммоль) 2,2,2-трихлор этил-6/3-фенилацетамидопеницш1ланат-1|3-оксида. 218 t.tr (1 ммоль) первичного кислого фосфатй о-карбоксифенила и 79 мг (1 ммоль) пиридина при условиях, соответствующих iпримеру 1 и при способе обработки, соответствующем при меру 2, получается 6,7 г (72,2% теории) 2,2,2-трихлорэтил-3 - метил-7 3-фенилацетамидо деф -3 - ем -4-кабоксидата, т. пл. 154-159°С (в пересчете); ia;lD+ 53,6 (с 0,8 в СНСед); (этанол) 264 мн ( 130). Пример 10. В результате повторения примера 9 с использовайием большого количества пирнд1ша (157 мг, 2 ммоль) получают 6,7 г (72,2% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-З-ме1ил-71б-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т. пл. 155-159°С (в пересчете); +54,4° /с 0,8 в СНССз); шкс (этанол) 264 нм ( 133). Пример 11. 9,63 г (20 ммоль) 2,2,2-трихлорзтил-6 -фенш1ацетамидопеницилланат-1/З-окснда нагревают с обратным холодальшком в 50 мл диоксана вместе с 214 мг (0,8 ммоль) первичного кислого фосфата 2-хлорметил-4-нитрофенила. Спустя 8 ч по завер шении реакции растйор охлаждают и сливают с 82Л мл воды при перемепвгоании. Получаемый твердый осадок отфильтровьшают и промьшают смесью изопропанол-вода (соотношение 2,3:1), осушествляют одну промывку суспензии, используя для этого 125 мл промьшаю щего раствора, и одну окончательную промьшку, используя для этого 60 мл промьгеаюшего раствора. После высушивания получают 7,6 г (81,8% от теории) твердого продукта, т. пл. 155-159°С (в пересчете) повторно промьшают щюстым эфиром (30 мл) и высушивают в 73 12 вакууме в течение одной ночи, в результате получают 7 г (76% от теории) 2,2,2-три5 лорэгш|-3-метил-7/ -фе силацетамидоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т. пп. 160-162°С (в пересчете); + 533° (с 0,8 в СНСез);А, (зтанол) 264 нм ( 132). .Пример 12. 100 г (0,208 моль) 2,2,2-трихлорэтил-6/3-фенилацетамидопеницш1ла нат-1/3-оксида, 3,84 г (0,08 м эквивалент) первичного кислого фосфата 2,2,2-трихлорэтила подвергают кипячению с обратным холодильником в среде 500 мл диоксана. Реакция завершается спустя 10,5 ч. Смесь охлаждают и сливают с водой, и полученный в результате сырой продукт суспензируют с водным раствором изопропилобого спирта и высушивают в вакууме, в результате получается 76 г (78,9% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-З - метил-713-фенилацетамидоиеф-З-ем-4-карбоксилата, т. пл. 157-159°С (в пересчете); ,W Q ,V( ,8 в ); MSKC (этанол) 264 нм ( 134). Пример 13. К 9,64 г (io ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-6|8-фенилацетамидопенициллат-1/ -оксида в 50 мл диоксана добавляют 438 мг ( 2 ммоль) первичного кислого фосфата 4-нитрофенила и раствор нагревают с обратным холодильником таким образом, что конденсирующийся в процессе этого нагрева диоксан стекает, проходя через колонку,Наполненную основной окисью алюминия Уэлма (30 г), после чего снова возвраидается в реакционный, сосуд. После нагревания с обратным холодальникол в течеiffle 6 ч раствор декантируют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок растирают в порошок, смешивая с 10 мл технического метилированного спирта и раствор охлаждают в течение ночи. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промьшают техническим метилированным спиртом (промьшка суспензии 10 мл и окончательная промьюка 10 мл) и высушивают в вакууме при 40°С до постоянно/о веса, в результате получается 5,65 г (60,8% от теоретического) 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7/3-фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилата, т. roi. 161-166°С; +51° (СНССз 0,9); А 264 нм ( б) (этанол). Пример 14. К 19,28 г (40 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-6|8-фенилацетамидопеницилланат-1)3-оксида в 100 мл диоксана добавляют 158 мг. (2 ммоль) пиридина и 596 мг (2 ммоль) кислого фосфата Ш1ридин-4-нитрофенш1а и перемешанный раствор нагревают с обратным холодильником 6,5 ч таким образом, что. конденсированные тары диоксана стекают, проходя через колонку, наполненную основной окисью алюминия Уэлма (30 г), после чего они возвращаются в реакционный сосуд. Этот раствор по каотям добавляют к 165 мл воды при одновременном перемешивании и полу ченный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при до постоянного веса, в результате чего выход продукта реакции достигает 17,43 г (94% от теоретического выхода). Весь сырой продуку реакции двукратно суспензируют смесью изопро панол-вода, взятойв соотноше1ши 7:3 в количестве 53 мл, окончательная промывка осуществляется двукратно на фильтре такой же смесью (в количестве 25 мл). Полученный твердый продукт высушивают в вакууме при 40С до постоянного веса, в результате получается 2,2,2-трнхлорэтш1-3-метил-7/3-фенилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилат с т. пл. 160-163 С; оЗ ,8° (СНСез 0,6); 264 нм Я ОТ /р 1 % . 130,2) (этанол). WdCiVA ) Пример 15. 9,41 (20 ммоль) п-метоксибензш1-6|3-фе1галацетамидопеницИпланат- 1/3оксида, 0,665 г (2,16 ммоль) первичтгого кислого фосфата монопиридин-2,2,2-трихлорзтила и 0,316 г (4 ммоль) пиридина подвергают кипячению с обратным холодильником в среде сухого, не содержащего Перекиси диоксака (200 м таким образом, что образующийся конденсат, стекая, проходит через молекулярные сита (сита Линде 4 А, 1/6; 40 г), после чего возвращается в реакционный сосуд. С помощью процесса жидКОСТНОЙ хроматография (хроматографии тонкого слоя) с использованием в качестве растворителя смеси бензол-этилацетат в соотнощении 1:1 показано, что после протекания гроцесса в течение 16 ч исходного продукта совершенно не остается в реакционной смеси. Рйствор охлаждают и диоксан выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок кристаллизуют из 225 мл кипящего метанола, в результате получается 6,70 г (74,0% от теории) игольчатых крис таллов параметоксибензил-3-метил-7|и-фёнилацетамидоцеф-З-ем-4-карбоксилата, т. пл. 151-153°С (в пересчете); (с 0,82 в CHCCj); -макс (этанол) 226 нм (Е, 365) и 268 нм. (). В результате выпаривания фильтрата и кристаллизации осадка из 15 мл метанола получается дополнительный выход данного 1фодукта (0,50 г; 5,5% от теоретического выхода) т. шт. 148-153°; оЦ ( с 1,13 CHCej); А- jjc (этанол) 226 нм ( - 349) и 268 нм (Ер -158-). Пример 16. Дифенилметил З-метил-7/J-феноксиацехамидоцеф-З-ем-4-карбоксилэт. К 165 мл диоксана, содержащего 0,12 мл пиридина, добавляют 0,12 мл пиридина (общее содержание пиридина 0,0027 моль); О, 62 г (0,0027 моль) тркхлорэтил фосфата и 27,6 г (0,05 моль) дифенш1мети)1-2,2-диметил-6/3-феноксиацетамидопенам-З-о-карбоксилат 1 -/ -оксида. Раствор кигитят с обратным холодильником 9 ч, протем стекакнций вниз конденсат высуши-, вают путем пропускания по нзгфавлению снизу вверх черет гранулированный гидрат окиси натрия. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении до получения маслообразного продукта, которьгй кристаллизуют из 100 мл этанола. Растворитель выпартают при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендируют в 100 мл этанола, подвергают резкому охлаждению до температ тзы -5°С, фильтруют и помьгоают этанолом (две порции по 20 мл), предварительно охлажденным До -5°С. Кристаллы высушивают в вакууме цри 40 Получают 21,6 г (81,4%) днфеиилметил-3-метил-7|3-феноксиадетамидоцеф-3-ем-карбоксилата; а ,8 (с 1,00, хлороформ); лкс (МеОН), 259 нм (Е 6,400) .Л) , (очищенное медицинское вазелиновое масло Нуджоль) 3312, 3280 (NH), 1767 (|8-лактам), 1723 (сложный эфир), 1680, 1640 см-(СОН). Пробный образец, перекристалтшзованный из смеси ацетона с диэтиловым эфиром, имеет т. пл. 159-161С; lalj, +29,4° ( с 1,0 в хлороформе); (E-VOH) 263, 3268 (NH), 1752 (|3-лактам), 1710 («,/3 - ненасыщенный сложный эфир), 1668, 1525 (-СОМН-), 1208, 1077 (Ar-O-CHj-f, 746, 737, 724, 689 гм пример 17. 2,2,2-Трихлорэтил-7/ ( Ь2-азидо-2-фенилацетамидо) -3-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат. Раствор 1,045 г (2 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-6/3- (L-2-aзидo-2-фeнилaцeтaмидo)-2,2-диметйлпбнам-За-карбоксилат-1/З-оксида (оптическая чистота 79%, загрязненного 8% соответствующего фенилацеташщопроизводного) в 50 ш сухого диоксана обрабатьгоают 18,4 мг (0,08 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-первичного кислого фосфата и 0,01 мл, (0,15 ммоль) пиридина и раствор нагревают 8 ч при действии обратного холодильника. Стекающий вниз сконденсированный диоксан пропускают через гранулированный гидраг окиси натрия с целью удаления воды, образовавшейся при проведении реакции. Раствор выпаривают до 1,18 г темно-коричневой смолообразной массы, которую хроматографируют на колонке, заполненной 37 г силикагеля и извлекают из адсорбента с помощью смеси бензола с этилацетатом (5:1). Получают названное в заголовке Соединение (283 мг, 0,56 ммоль, 29%); т. пл. 147-148°С; 1а о +148°(с 0,956, хлороформ); 258,5 нм (е 6,000); 3(360 (NH), 2110 (Мз), 1770 (ацетидин-2-он), 1726 (COjR), 1682 и 1504 см- (CONH). 157 Пример 18. 2,2,2-Трихлорэтил-7б-(0-2 аавдо-2фенипацетамвдо)-3-метилцеф-3-ем-4ткарбоксилат. JacTBop 758 мг (1,45 ммоль) 2,2,2-трихлор этия-60-(0-2-азидо-2-фенилацетамидо)-2,2-даметилпейам-Зи-карбоксилатЧД-оксида в 50 мл сухого диоксана обрабатывают 20 мг (0,06 экв 2,2Д-трихлорэтил -первичного кислого фосфата Монопиридиниевой сопи и раствор осторожно нагревакгг при де{1ствии обратного холодильника. Раствор, стекающий вниз после конденсации в холодильнике, 1фопускают через гранулированйый гидрат окиси натрия с целью удале ния вода, образовавшейся в результате реакци %рез 7 ч раствор выпаривают рюсухл, причем получается темная губчатая масса. Эту массу хроматографируют на колонке, заполненной 35 сшшкагеля и отмывают от адсорбента смесью бензола с этнлацетатом (19:1), получают назвашюе в заголовке соединение (192 мг, 0382 М1мюль, 26,) в виде рассыпчатой твердой белой губчатой массы; ТоЗр +8,3°( с 0,9 хлороформ); , А макс 258 нм (е 3,900);1)мак СНВг 3380 (NH), 2122 (N3), 1780 (азетидИн-2-он), 1730 (COjR), 1690 и 1514 см (CNH): Формула изобретения 1. .Способ получения сложных эфиров 7 шошамидо-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты нагреванием сложного эфира Ьоксиб аципамидопенициллановой кислоты в среде фганического растворителя в присутствий катализатора, отличающийся тем, что, с целью повьпшния выхода и качествацелевого продукта, в качестве катализатора используют моно-о-замещенную ортофосфорную кислоту или ее соль с органическим амином, значение рКд которого составляет не менее 4, или их смесь. 2.Способ по П.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве моно-о-замещенной ортофосфорной кислоты используют фенилдигидрофосфат, н-нитрофенилдигидрофосфат, 2-хлорметш1-4-нитрофенш1дигидрофосфат или 2,2,2-трихлорзтилдигидрофосфат. 3.Способ по л. I или 2, отличающий с я тем, что в качестве Органического амина использз т ненасьпценный гетероциклический третичный амин, анилин, анилин, замещенный в ядре, или N- (низщи й алкил) -анилин. 4.Способ поп. 3, отличающийс я тем, что в качестве органического амина используют пнридаи. 5.Способ по пп. 1 - 4, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что используют соль моно-о-замещенной ортофосфорной кислоты с одной или двумя эквивалентными частями органического амина. 6. Способ по пп. 1-5, о т л и ч а ю щи йс я тем, что катализатор используют в количестве 0,01-0,2 моля иа 1 моль эфира 1-окиси 6|9-ациламидопенициллаиовой кислоты. , 7. Способ по ПП.1 -6, отличающийс я тем, что в качестве органического растворителя использ)гют диоксан. Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе ; 1. Патент США N 3275626, кл. 260-243, опублик. 1966. 2. Патент СССР N 383303, С 07 D 501/60 с приоритетом от 11.03.69 (прототип).
