Способ получения производных 1,2,4-тиадиазола Советский патент 1983 года по МПК C07D285/08 A61K31/433 A61P1/04 

Изобретение относится к получению производных тиадиазола, являющих- ся антагонистами действия гистамина на рецептор, Н-2 , и эадержив.ают. выделение желудочной кислоты.

Физиологически активное гистаминовое соединение, которое образуется естественным образом в организме живот 1ых, в ходе проявления его активности способно соединяться с некоторыми рецепторами, которые подразделяются на два отдельных типа. Первый тип носит название рецептор Н-1 и действие гистамина на этот рецептор блокируется (или антагонизируется) классическими антигистаминовыми лекарственными препаратами, такими как мепирамин. Второй тип рецептора гистамина носит название рецептор Н-2 и действие гистамина на этот рецептор блокируется такими лекарственными препаратами как циметидин. Одним из результатов такого блокирования, действия гистамина на рецептор. Н-2, является ингибирование секреции желудочной кислоты, и соединение, обладающее такой способностью, используется в связи с этим для лечения пептических язв и других заболеваний, вызванных или обостряемых кислотностью желудочного сока,

Известен способ получения гуанидинов, основанный на взаимодействии

-к

где X - кислород или сера;

Y,A и П имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы В-Н, где В имее указанные значения/ с последующим выделением-целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В соединении указанной общей формулы (1) ив последующих соединениях, хотя двойные связи в обеих боковых цепях находятся в определенных положениях, возможны и другие таутомерные .

Наиболее предпочтительная группа соединений включает следующее:

(3 циаяо-2-метилизотиоуреидо)этилтиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиаэол;

3 2- (2-циано-З-метилгуанидино) этилтиометил3 5-гуанидино-1,2,4- . -тиадиазол;

ЗС2-(2-циано-З-этилгуанидино)этил тиометил 0-5-гуанидино 1 2,4-тиадиазол;,

3-С2-С2-циано-3--(2-оксиэтил)гуанидино -этилтиометил -3-гуанидино-1,2,4-тиадиазол;

(2-нитрогуанидино)этилтиометил -: 5-гуанидино-- 1,2,4-тиадиазол;

S-алкилизотиурониевых солей с аммиаком или аминами J.

Целью изобретения является получение новых производных тиадиазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1,2,4-тиадиазола.общей формулы:

S-N

HI.

х

IT-«-снг ( вн-А-в H,N

15

где Y представляет собой атом серы

или сульфинил; А - 3,4-диоксациклобутен-1,2-диил или группа формулы С Z, где Z - кислород или сера, или группы NCN, NNO, CHNO2, NCONH2, NSO2R, где Н 1 - низший алкил; п - целое число 1 или 2; В группа формулы ). в которой водород низший алкил, оксиэтил, аминоэтил или R вместе с соседним атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы:

CHz-T- CH2)rt-RH -Л-Х-СНз

(3-метилтиоуреидо) этилтиометил -5-гуанидино-1 ,2,4-тйадиазол;

1-{2(5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол .-3-ил)метилтио этилaминo -l-мeтилaминo-2-нитpoэяилeн ;

3{2- 2-циано-3-(2-аминоэтил)гуанидино этилтиометил -5 -гуанидино-1,2,4-тиадиазол;

3 С2-(2-дианогуанидино)этилтиометил 3-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол; и их кислые аддитивные соли, пригодные для фармацевтического использования.

Пригоднай для фармацевтического использования кислая аддитивная .соль тиадиазольного соединения предстйвляет собой соль,, образуемую с с ляной, бро а1стоводородной, фосфорной серной, лимонной или малеиновой кислотами.

Способ может осуществляться с использованием избытка В-Н, т.е. с использованием избытка амина формулы , при желании в присутствии разбавителя или растворителя, такого как вода, метанол, этанол или пиридин. Данный процесс может быть ускоре или завершен путем подачи тепла за счет, например, нагрева до точки кипения разбавителя или растворител Производное тиадиазола получаемо по пре.длагаемому способу является антагонистом гистамина .Н-2 (гистами на, действующего на рецептор Н-2), ,оно ингибирует секрецию желудочной кислоты в орранизме теплокровных животных и в связи с этим используе ся для лечения пептических язв и других заболеваний, вызванных или обостряемых кислотностью желудочног сока, в том числе язв на почве йтрё. са и желудочно-кишечных кровотечени вызванных травмсши. Активность данного соединения, как антагониста гистамина Н-2, може быть продемонстрирована с помощью стандартных испытаний/ например, пу тем определения способности соедине ния общей формулы (1) ингибировать вызванную гистамином положительную хромотропную реакцию в самопроизвол но сокршцающемся правом предсердии морских свинок или путем определени способности данного соединения инги бировать вызванное гистамином увели чение циклического аденозиномонофосфата (AMP) (в присутствии фосфодиэстёразы как ингибитора) во взвеси свобрдных клеток, полученных из сли зистой оболочки желудка собаки. Испыта,ние на предсердии морских свинок проводили следующим образом. Правое предсердие морской свинки подвешивали с натяжением (изометрическим) 1 г в термр;статически регулируемой ванне () , объемом 25 мл содержащей насыщенный кислородом (95% 5i COj) буфер KreEs-HauseCeifc (рН 7,4). Ткань предсердия стабилизировали в течение одного часа, в ходе чего ее промывали 2-4 раза. Регистрировали отдельные сокращения посредством датчика силового смещения с использованием соединительного устройства тензометра и мгновенные скорости сокращения регистрировали посредством кардиотахометра. Получали контрольную реакцию на 1 мкмоль гистамина, после этого ткань промывали три раза и снова уравновешивали ее до основной скорости. После повторного уравновешивания в течение 15 мин , вводили испытаемое соединение до желаемой конечной концентрации. Через 10 мин после ввода испытываемого соединения снова вводили гистамин (1 мкмоль) и ответную реакцию на гистамин в присутствии антагониста (испытываемого соединения) сравнивали с контрольной ответной реакцией на гистамин. Результат испытания выражали в процентах контрольной ответной реакции на гистамин После зтого определяли кажущуюся константу диссоциации антагониста гистамина Н-2 стандартными способами . Все соединения проявляли активность при испытаниях на предсердии морской свинки при концентрации, ванны, равной или ниже 10 мкмоль, и бОт лее активные соединения показывали полное ингибирование ответной реакции при данной концентрации. Ингибирование секреции желу;9ОЧной кислоты может быть продемонстрировано с помощью стандартных испыта-. НИИ, например путем определения способности соединений общей формулы (1), вводимого путемВнутривенной . или внутрижелудочной инъекции либо через рот, ингибировать секрецию кислотного желудочного сока в организме таких животных как крысы, кошки, или собаки, у которых имеется желудочный свищ и у которых секреция желудочного сока стимулируется путем введения препарата, усиливающего секрецию, такого как пентагастрин или гистамин. : Испытание на собаках проводили следующим образом. Самкам собак чистокровной гончей породы (весом 9-12 кг), имеющим хронический желудочный свищ, подавали в течение ночи натощак воду ad Bibitum. В ходе данного эксперимента собаки удерживались в слегка расслабленном стоячем положении. При изучении действия испытываемого соеди- ненйяу вводимого путем внутривенной инъекции, свищ открывали, и после того, как, было установлено отсутствие основной секреции в течение 30минутного периода, начинали непрерывное вливание путем внутривенной инъекции повышающего секрецию препарата (0,5 мкмоль/кг/ч гистамина или 2 мкг/кг/ч пентагастрийа) в соляном растворе (15 мл/ч). Пробы желудочной кислоты отбирали каждые 15 мин. Измеряли объем каждой пробы,, и 1 мл этой пробы титровёши 0,1 н. NaOH до нейтрального состояния с целью определения концентрации кислоты. После того как достигался постоянный уровень секреции (1-2 ч) вводили испытываемое соединение в соляном растворе путем внутривенной инъекции, и в течение дальнейших 2-3 ч собирали пробы желудочной кислоты, в процессе чего не прекращали непрерывное вливание усиливающего секрецию препарата. При изучении действия испытываемого соединения, вводимого путем внутрижелудочной инъекции, устанавливали фактор отсутствия основной секреции в течение 30-минутного пе-, риода времени, и непосредственно в желудок через дозирующий тампон, вставляемый в свищ, вводили йспытыБаемое соединение, содержащее в 25 мл 0,5%-ного (вес/об) водного раствора оксипропилметилцеллюлозы и 0,1%-ного (вес/об) водного раство ра Твина 80 (Твин - торговая марка продукта), Спустя час свищ снова открывался и путем внутривенной инъекции быстро начинали вливать ус секрецию препарата/ как описано. Измеряли объем проб и концентрацию желудочной кислоты, анало гично описанному, и достигнутый пос тоянный уровень секреции у контроль ного животного, в организм которого вводили лишь инертный растворитель препарата путем внутрижелудочной инъекции, При изучении действия испытываемого соединения, вводимого через рот, это соединение вводили в виде желатиновой капсулы о 15 мл воды. Спустя один час открывали свищ и пу тем внутривенной инъекции начинали быстро ввадить усиливающий секреци препарат-. Измеряли объемпроб и кон центрацию желудочной кислоты сравнивали с уровнем секреции кислоты у контролвного животного, в организ которого не вводили данное соединение . Результаты , полученные при испытании- на предсердии, позволяют пред сказать активность данных соединени определяемую при испытании на собаках. При испытаниях на собаках не обн ружено ни явной токсичности, ни побочных эффектов данных соединений. 3 Г-2{2-Циано-З-метилгуанидино) этилтиометил }-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол- не проявил никакой токсичности. при вводе его через рот в организм грызунов дозой 300 мг/кг. Это же соединение хорошо переносилось собаками при вводе его через , рот дозой 100 мг/кг. Производное ти адиазола, полученное предлагаемым способом, может быть использовано а форме фармацевтической композиции, содержащей тиадиазольное производно в сочетании с нетоксичным разбавите лей или носителем, пригодным для фармацевтического использования. Данная фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде пригодном для ввода через рот, чере прямую кишку, парентерально, или для локального применения, и для та ких применений она может быть изготовлена известными способами в форме, например, таблеток, капсул, рас воров либо суспензий в воде или ма ле, эмульсий, диспергируемых пороше ков,; свечей, стерильных вводимых путем инъекции растворов или суспен зий в виде или масле, гелей, кремов мазей или лосьёнов. Фармацевтическая композиция предназначенная для. ввода через рот, прямую кишку или парзнтерально, наряду с тиадиазольным производным общей формулы (1) может содержать также один или более лекарственных препаратов, выбранных из числа нейтрализующих кислоту агентов или быть смешана с зтими лекарственными препаратами, например она может содержать смеси гидрат окиси алюминия гидрат окиси магния; антипепсиновые соединения, например пепстатип; другие антагрнисты. гистамина Н-2, такие как циметйдин; заживляющие язву препараты, такие как, карбоноксолон или соли висг«1ута противовоспалительные средства, такие как ибюпрофен, индог метацин, напроксен или аспирин; пррстагландины, такие как 16 ,-1б-диметилпростагландин Е ; классические антигистамины (антагонисты гистамина Н-1), такие как мепирамин или дифенгидрамин; антихолинергические агенты, такие как атропин или пропантелинбромид; благоприятствующие растворению вещества, например диазепам, хлордиазепоксид или фенилэтилбарбитуровая кислотна. Фармацевтическая композиция, служащая для локального применения, может содержать наряду с тиадиазольным производным один или более классических антигистаминов (антагонистов гистамина Н-1), например мепирамин или дифенгидрамин, и/или одна или более сте.роидных противовоспалительных средств, таких как фторцинолон или триамицинолон. Композиция, предназначенная для локального применения, может содержать 1-10% (вес/вес) тиадиазольного производного. Предпочтительной фармацевтической композицией являете композиция, пригодная для ввода через рот в форме одиночной дозы, например таблетки или капсулы,содержащая 10 - 500 мг тиадиазольного производного, или композиция пригодная для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в форме, например, стерильного инъецируемого препарата, содержащая 0., 1-10% (вес/вес) тиадиазольного производного. Фармацевтическая композиция, соответствующая предлагаемому изобретению, вводится в организм человека для лечения от пептических язв и других заболеваний, вызванных или обостряемых кислотностью желудочного сока, таким же образом, как принято для циметидина, причем для определения -доз принимается во внимание соответственно активность тиадиазольного производного, относительно активности циметидина. Так, например, при вводе препарата через рот каждый пациент должен получать дозу тиадиаэольного производного 15 1500 мг, и предпочтител-ьно 20 200 мг, или при вводе препарата пу тем внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции каждый пациент должен получать дозу данного соединения 1,5-150 мг, и предпочти тельно 5-20 мг, причем этот препарат вводится 2-4 раза в день. При вводе в организм через прямую кишку доза тиадиазольного производного почти такая же как при вводе через рот. Данная композиция может вводит ся в организм менее часто, если со держание в ней тиадиазольного прои водного в несколько раз превышает то количество, которое эффективно при вводе препарата 2-4 раза в день Л р и м е р -1. Ра.створ сырого 3- (2-аминоэтил) тиометил -5-гуанидй но-1,2,4-тиадиазолоксйлата (6 г) в воде (180 мл), триэтиламин (2,1 мл и раствор диметил (цианоимидо) дитикарбоната (2,7 г) в этаноле (180 мл) перемешивают при 70с в те чение полутора часа. -Растворитель выпаривают в вакууме и образующееся в результате масло экстрагируют кипящим этанолом (200 мл). К экстракту добавляют избыток раствораща левой кислоты в этаноле и затем его выпаривают-В вакууме, получая красного цвета масло, которое кристаллизуется при смешивании с водой (40 мл). Кристаллы отфильтровывают и высушивают и в результате получае ся 3-Г2- (3-циано-2-метилизотиоу,реидо)этилтиометил}-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазолоксалат. 3-(2-Аминоэтил)тиометил -5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазолоксалат), используемый в качестве исходного материала, может быть получен следу щим образом. Из хлррцетамидина и трихлорметан сульфенилхлорида получают 5-хлор-3хлорметил-1,2,4-тиадиазол (с т.кип 54 С при 2 мм) , служащий для получения 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазо ла. Гидрид натрия (4,8 г 50%-ной (вес/вес) дисперсии в масле), освобожденный от масла промывкой обезвоженным петролейным эфиром (ст. кип. -100-1200 перемешивают при нагреве с обезвоженным-трет-бутанолом (200 мл) в течение 30 мин, до тех пор пока не прекращается газовыделение. Добавляют хлоргидрат гуамидина (9,6 г), после чего через 10 мин добавляют 5-хлор-З-хлорметил -1,2,4-тиадиазол (8,5 г), и образую щуюся в результате суспензию переме шивают в течение 20 мин. Твердое вещество удаляют из образующейся суспензии путем центрифугирования,в результате чего получается раствор сырого 3-хлорметил-5-гуанидиио-1 ,2,4-тиадиазола. Метилат натрия (5,8 г) растворяют в высушенном над магнием этаноле (100 мл) и охлаждают до в атмосфере аргона. К раствору добавляют хлоргидрат (иноэтантиола (,ь г) , смесь пеЕ5емешивают в .течение 10 мин и охлаждают до 5 С. . К этой смеси в течение 10 мин добав-ляют раствор З-хлор-метил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола с внешним охлаждением, так что температура не поднималась выше 15 С. Спустя 30 мин отфильтровывают образующийся твердый осадок и фильтрат подкисляют раствором щавелевой кислоты в этаноле до тех пор, пока больше не.происходило образования твердого осадка. Этот твердый продукт, 3-(2-аминоэтил) тиометил -5- уанидино- -1,2,4-тиадиазолоксалат, отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и высушивают. Пример 2. Смесь, состоящую из (3-циадо-2-метилизотиоуреидо)этилтиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола (2,0 г) и 33%-ного (вес/об) раствора метиламина в этаноле (80 мл) перемешивают при 20°С в течение 18 ч. Эту реакционную смесь фильтруют и- фильтрат выпаривают в вакууме до тех пор, пока не оставалось масло, которое подвергают хроматографическому разделению в наполненной силикагелем колонке, осуществляя элюирование смесью этанол: толуол в соотношении 1:2 (об/об). Продукт 3-С2-(2-циано-З-метилгуанидино)этилтиометил -5-гуанидино-1,2 4-тиадиазол, выделяемый на пластине адсорбента ferch 60 F-254 при элюировании смесью этанол: толуол в соотношении 1:2 (об/об), имеют т.пл. 159-1б1°С и величину Sf 0,4. Спектр ядерного магнитного резс нанса в диметилсульфоксиде dg при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего, стандарта () показывает следующие линии (cf) : 7,2 (ВН, мультиплет) , 3,7 (2Н, синглет) , 3,.35 (2Н, мультиплет) и 2,7 (5Н, мультиплет). Пример 3. Смесь, включающая 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-з;иадиазол (19,1 г) и хлоргидрат 2-аминоэтантиола (11,4 г), перемешивают в этаноле (200 мл). Добавляют 10,8 н. NaOH (20 мл), и смесь перемешивают в течение двух ч-асов. Выпавший в осадок твердый порошок отфильтровывают и промывают этанолом (200 мл), и соединенные вместе фильтраты обрабатывают диметил (цианоимидо) дитиокарбонатом(17,б г). Спустя 10 мин начинает выпадать твердый осадок . Через час этот выпавший твердый осадок отфильтровывают, промывают этаНОЛОМ и высушивают при (0,2 мм)

в результате чего получают (3-циано-2-метилизотиоуреидо)этилтиометил 1-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол, имеющий т.пл. 178-179 С (плавление с разложением).

Суспензию (З-циано-2-метилизотиоуреидо)этилтиометил 3-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол (10 г) в этаноле /200 мл) перемешивают и охлаждаю до льдом (внешнее охлаждение) , В эту суспензию вводят метиламин (166 г) в течение 2ч с такой скоростью, что температура.при внешнем охлаждении льдом не поднималась выше 17°С. После введения 80 г метиламина он весь, переходит в раствор. Спустя четыре часа охлажда1бщую ледяную баню удаляют, в течение ноч осуществлялось испарение избытка метиламина. Конечный объем составляет примерно 120 мл.- Образующийся продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола, отсасывают влагу и высушивают при (0,3 мм)-. После перекристаллизации этого продукта из водного раствора этанола (в соотношении (об/об) 1:3) получают (2-циaнo-3-мeтил-гyaнидинo) зтилтиометил -5-гуанидиНО--1,2 , 4-тиадиазол с т.пл. 198199 С.

3-Хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол, используемый в качестве исходного материала, можно получить следующим образом.

Нитрат гуанидина (244 г) суспензируют в диметилформамиде (500 мл), высушенном над молекулярным ситом, ив течение 30 мин добавляют гидрид натрия в виде густой массы (58 г) (63%-ная (вес/вес).дисперсия в масS-N

Нч. II

С - -JLcH,CH2-S-(CH2)2-NHC-UR2RРезультаты сведены в табл.1. П р и м е р 6. Осуществляют перемешивание раствора 3-(2-аминоэтил)тиометил 3-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола (1,16 г) и диметил (метилсульфонилимидо) дитиокарбоната (1,0 г) в этаноле (14 мл), и через этот раствор пропускаиот струю аргона в течение 4 ч. Образующийся в результате раствор подвергают хроматографическому разделению с использованием семи препаративных силикагелевы пластин Merch 60 F-254 (30x30 см), осуществляя элюирование смесью толуол :этанол:этилацетат:аммиак (плотностью 0,880) в соотношении 60:40: :20:10 (об./об./об./об.). Отбирают фракции с величиной Sf 0,6 и экстрагируют его этанолом, соединенные экстракты выпаривают досуха и образующийся в результате твердый продукт перекристаллизовывают из этилле) при внешнем охлаждении в охлаждающей бане со смесью ацетон:твердая углекислота, так что температура массы поддерживалась равной 25-30 С. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 25°С, после чего охлаждают до . К смеси добавляют 5-хлор-З-хлорметил-1,2,4-тиадиазол (84,5 г) при в течение 20 мин с внешним охлаждением 5-10. Далее

0 смесь перемешивают в течение

20 мин при 25с и затем вливают ее в воду (5000 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x5000 мл). Соединенные вместе верхние слои экстрагируют 2 н. соляной кислотой (2х 5000 мл) и соединенные кислотные экстракты подщелачивают 2 н. NaOH. Продукт отфильтровывают, промывают водой, обезвоживают путем отсасыва-/

ния и затем высушивают над РлО при давлении 1 мм, в результате чего получался З-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол.

Пример 4. Осуществляя про, цесс таким же образом, как описано во второй части примера 3, но используя ВОДНЫЙ раствор этиламина (70%-ный (вес/об) вместо раствора метиламина,получают (2-циано-3-этилгуанидино)этилтиометил3-50 -гуанидино-1,2,4-тиадиазол, извлекаемый в виде соли, образуемой с одной молекулой щавелевой кислоты, т.пл. 139-l4b°C.

Пример 5. Осуществляют про.5 цесс таким образом, как описано в примере 4, но используя соответствующий амин вместо этиламина таким образом, получают следующие соединения:

БСН

2t,3

ацетата, в результате чего получался сырой 3-С2-(2-метил-сульфонил-З-метилизотиоуреидо) этилтиометил j-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол с т.пл. 120-122°С.

Указанную изотиомочевину (0,30 г) растворяют в смеси, содержащей этанол (9 мл), воду (6 мл) и раствор метиламина в этаноле (9 мл 33%-ного(вес./об.) раствора и перемешивают в течение 24ч при комнатной температуре. Этот раствор выпаривают в вакууме до образования масла, которое растворяют в горячем этаноле (1,5 мл) и охлаждают. Таким образом, получгиот (2-метилсульфонил-3-метилгуанидино)этилтиометил -5-гуанидиио-1,2,4-тиадиазол с т.пл. 172-173°С.

Пример 7. Раствор гидрата окиси натрия (0,8 г) в этаноле (3 мл и воде (2,5 мл) вводят по каплям в перемешанную смесь, содержащую 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиад , азол (1,91 г) и хлоргидрат 3-аминопропантиола (1,28 г) в этаноле (25 4п) при комнатной температуре в атмосфере азота. Образующуюся в результате суспензию бледно желтого цвета перемешивают.в течение 4,5 ч и выдерживают ее в течение ночи. За тем ее обрабатывают древесным углем и фильтруют через диатомовую землю . К фильтрату добавляют диметил -(N-цианоимидо)-дитиокарбонат (1,46 г)/ и смесь перемешивают при Комнатной температуре в течение 5 ч. Эту смесь вливают в воду (50 м и экстрагируют этилацетатом (3x25 м Смешанные органические экстракты промывают водой (50 мл), высушивают (над сульфатом магния), фильтруют и выпаривают досуха. Полученную после выпаривания смолу, представляющую собой (З-циано-2-метилизотиоур идо)пропилтиометил 3-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол, растворяют в этаноле.(15 мл) и подвергают обработке этанольвым раствором-метиламина, (30 мл 30%-ного (вес./об.) раствора Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляют выдерживать в течение трех дне Эту смесь выпаривают досуха и оста точный продукт выпаривания очищают посредством препаративной тонкослой нхЗй хроматографии с использованием пластин Merch 60 F-254, осуществляя .элюирование смесью этилацетат:аммиа i(плотностью 0,88) в соотношении 6:1:1 (об./об./об.). Этот продукт кристаллизуют из водного раствора ацетона, в результате чего получают 3-Сз-(3-циано-2-метилгуанидино)пропилтиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиади азол в виде белого твердого вещества с т.пло 117-120 С. Пример 8. Смесь, содержащую 3- С(2-аминоэтил) тиометил 35-гуаниди но-1,2,4-тиадиазол (полученный из 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола (1,9 г). Как описано ) в этаноле (20 мл) к. 1,1-ди-(метилтио)-2-ниТроэтилен (1,65 г) в метаноле (50 мл) , нагревают с обратным стеканием флегмы в течение восьми часов. Эту смесь выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания экстрагируют горячим этанолом (50,мл). Этанольный раствор охлаждгиот, фильтруют и фильтрат выпаривсцот досуха. Остаточный продукт выпаривания смешивают с метанолом (5 мл) и осадок выкристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 1-{2-(5-гуанидиво-1,2,4-тиaдиaзoл-3-илжeтилтиo2этилaминo3 мeтилтиo-2-нитpoэтилeн в виде бледно коричневого твердого верества (0,33 г). Это твердое вещество добавляют к 30%-ному (вес./об.) раствору метиламина в этаноле (10 мл) и смесь перемешивают при 25°С в течение 16 ч. Продукт фильтруют и промывают этанолом (5 мл) в результате чего получают 1-{2-Г(5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метилтио этиламино J -1 -метиламино-2 -нитроэтилен (0,16 г) с т.пл. 152-156°С (плавление с разложением). Пример 9. К раствору этилата натрия, полученного из гидрида натрия (50%-ная (вес/вес) дисперсия в масле 0,384 г) в этаноле (20 мл) при , добавляют хлоргидрат 2-а1Миноэтантиола (0,456 г) и 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол (0,768 г). Смесь перемешивают при О. в атмосфере аргона в течение 2 ч и затем ее выдерживают при в течение трех дней. Зачтем эту смесь фильтруют и вводят в раствор 1,2-диметоксициклобутен-3,4-диона (0,568 г) в обезвоженном метаноле :(10 мл). Образующийся в результате раствор жёлто-оранжевого цвета филыгруют, фильтрат выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания несколько раз смешивают, с обезвоженным петролейным эфиром (с т.кип. 60- . . Образуемую в результате сырую смолу, представляющую собой 1-{2-(5-гуанидино-1,2,4,-тнадиазоЛ-3-ил)метилтиоЗэтиламино -2-метоксициклобутен-3,4-дион, растворяют в растворе метиламина в этаноле (33%- ный (вес./об) 10 мп), и перемешивают При комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество бледно-желтого цвета отфильтровывают и высушивают воздухом, в результате чего получгиот 1-{2-15-гуанидино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-метилтио этиламино}-2-метилг1Миноциклобутен-3,4-дион (0,65 г) с т.пл. (плавление с разложением) 238-239 С, Пример 10. Чистый 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазоЛ .(150 г) перемешивают в этаноле (600 мл) при и к раствору добавляют хлоргидрат 2-аминоэтантиола (93 г). Затем к этой смеси добавляют 18 н. NaOH (92 мл), разбавленный водой (300 мл), в течение 30 мин при 10-15 с. Спустя 90 мин йнова добавляют воду (600 мл) и раствор перемешивают еще в течение 30 мин, после чего добавляют дкметил-(N-цианоимидо) -карбонат (107 г). Полученный раствор перемешивают в течение 60 мин и затем добавляют водный раствор метиламина (40%-ный (вес/вес), 660 мл). Смесь перемешивают в течение 18ч, и продукт отделяют путем фильтрации и промывают смесью этанол: вода в соотношении 1:1 (об/об), 2x250 мл (164 г, 67%). В результате кристаллизации из смеси этанол:вода в соотношении 3:1 (об./об) получают З-Сз-(2-циано-З-метилгуанидино)этил тиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол. чистый З-хлорметил-5-гуанидино„ . .°± ГТ± честве исходного материала, можно ПОЛУЧИТЬ следующим образом., Неочищенный З-хлорметил-5-гуанидино-1„2,4-тиадиазол (199 г) перемешивают в 2 н. соляной кислоте (1л) в течение 1 -ч,- Величину рН доводят до 4 путем ввода 18 н. гидра та окиси натрия и добавляют диато мовую землю (60 г). Смесь перемешивают в течение 1ч, дббавляют акти вированный уголь (40 г) и опять пере мешивают в течение 1ч. Дгшее смесь фильтруют и твердый продукт промывают 2 н. соляной кислотой (2x80 мл), Величину рН соединенных экстрактов доводят до 8 путем добавления 18 н. идрата окиси натрия и очи ценный 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол фильтруют и промывают водой (157 г, 79%). Пример 11. Повторяя способ, описанный в примере 1, можно получить следующие, соединения: , (СН2)2-ЯН-Л-В . результаты приведены в табл. 2, .Таблица

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Ij yji-ТИАДИАЗОЛА общей формулы 1) Н,Н - I щу N онг-т- (сн2) -в где у представляет собой атом серы или сульфинил} А- 3,4-диоксациклобутен-1,2-диилили группа формулы С 2, где 2- кислород или сера или группы NCN, NNOg, CHN02, NCONH.,, .где R- низший алкил 2К ,где ft - целое число 1 или 2; 8 - группа формулы , в которой R 2 и R 3- водород, низший алкил, оксиэтил, аминоэтил или Р-и R вместе с атомом азота too образуют пирролидиновое кольцо, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей со имеет указанные значения, с последунжоим выделением целевого дукта в свободном виде или в do со со виде соли.

Перекристаллизована из этанола.

римечание: 1 Продукт выделен в виде 1,7

оксалата. N 25,7, S 13,5t N 25,8, S 13;1.

Найдено,%: С 31,0; Н 4,3

C9H NjOS2l,75 02Н204 Вычислено,: С 30,7; Н 4,2;

15 1037839- 2. Спектр ЯМР в d диметил суль-4. Т.пл. 120-122с после перек:фоксиде, используя тетраметилсиланристаллизации из этилацетата,

в качестве внутреннего стандарта5-. Т.пл. 159-16lc.

(() имеет следующие резонансы ((f) :6. Т.пл. 185-186°С после перек2,76 (2Н, триплет); 2,82 ЗН, синг-ристаллиэации из метанола.

(Пет) ; 3,35 (2Н, мультиплет) ; 3,71

(2R, сииглет); 7,12-и 7,5 (бН, муль-7. Яерекристаллизованный из этатиплеты) -онола.