Способ получения производных гуанидина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D233/88 C07C277/08 

Предлагается способ получения но вых производных гуанидина общей фор S.JV|1 ч I ((.-Агде X представляет собой атом серы или радикал NH; У - атом серы или кислорода, простая связь, метиленовый или сул финильный радикал или цис- или тран -виниленовый о.апикяп m равно 0-4; п равно 1-4, причем,если У - атом серы или кислорода, или сульфинильный радикал, то m равно 1-4, если У атом серы или кислорода,, или сульфинильный р дикал, то п равно 2-4; R представляет собой атом вг лооода или галоид-, или алкильный радикал с L-6 углеродными атомами; Р атом водорода, алкильный радикал с 1-10 углеродными атомами алканоильный радикал с 1-6 углерод ными атомами или ароильный радикал с 7-11 углеродными атомами А представляет собой 3,4-ди9ксоциклобутен-1,2-диильный радикал или радикал формулы С -Z , где Z это атом серы или кислооода.или радикал формулы NCN, NNOg,CHNO, NCONHj ,. С (CN)2 , NCORs , NCOOR3 , ЫЗООКз или NR, где Кз алкил с 1-6 углеродными атомами или арил с 6-12 уг леродными атомами; R водород или алкил с 1-6 углеродными атомами: В представляет собой алкокси- ил ал кил тио группу с 1-6 углеродными .. атомами иди радикал формулы NRjRgf где RS и RS одинаковые или разные, представляют собой водород, ашкйл с 1-10 углеродными атомами, алкенил с 3-10 углеродными атомами, в котором двойная связь;отделена от атома азота из группы N RgRe s менее чем одним углеродным атомом, циклоалкил с 3-8 углеродными атомами, первичный оксиалкил с 2-6 углеродными атомами, в котором атом кислорода отделен от атома азота из группы N R5R6 не менее чем двумя углеродными атомами, алкоксиалкил с 3-10 углеродными атомами, в котором атом кислорода отделен от ятома азота группы NRjR не менее 1ем двумя атомами, уг-лерода, алкйламиноалкильные радикалы с 3-10 углеродными атомами, в которых атом азота отделен от атома азота из группы NRsRg менее чем двум углеродными атомами, или диалкиламиноалкильные радикалы с 4-10 углеродными атомами, в которых атом азота отделен от атома азота из группы NRjRfi не менее чем двумя углеродными атомами, или их солей, обладающих ценными физиологическими свойствами. Известны соединения, обладающие аналогичными свойствами, которыми я ляются имидазольные и тиазольные производные с боковой цепью в пойожении 4,на конце которой присоедине например,мочевина, тиомочевина, гуанидии или N-циангуанидин 1. Цель изобретения - синтез новых, производных гуанидина, обладающих ценными физиологическими свойствами Поставленная цель достигается пр лагаемым способом получения соедине ний общей формулы 1, заключающимся в том, что ведут реакцию взаимодействия соединения общей формулы ЦП.1 ,1 Ч I («2)m-Y-((2) где RI,R2,X,Y,A,m и п имеют указанные значения; Н алкокси- или алкилтиогрупп с 1-6 атомами углерода, с соединением общей формулы В - Н где В имеет указанные значения. Если надо Получить соединение формулы 1 в виде соли присоединения кислоты, то соединение формулы 1 в виде его свободного основания под вергают взаимодействию с кислотой. П р и.м е р 1. Суспензию 912 хлоргидрата 2-гуанидин-4-(2-амино этил)тиометил тиазола в 300 мл метанола обработали 6,06 г триэтилам на и получили прозрачный светложелтый, раствор. Добавили 4,38 г д тил(цианимид)дитиокарбоната и раст вор перемешивали в течение ночи пр комнатной температуре. Смесь вылил в вО|Цу, экстрагировали этилацетато и получили желтую смолу. После рас тираМия с ацетоном получили 7,3 г 2-гуанидин-4- 2-(З-циан-2-метилизо тиоуреид)этилтиометил тиазола в ви твердого вещества розового цвета с т,пл. 146-148°С. Хлоргидрат 2-гуанидин-4- {2-ами этил)тиометил тиазола, применяемый в качестве исходного вещества, мож получить следующим образом. Суспен зию 16,8 г амидинтиомочевины в 75 ацетона обработали 18 г 1,3-дих.порацетона в 60 мп ацетона. Прошла небольшая экзотермическая реакция и кристаллическая суспензия .постепенно перияла в тонкокр сталлическую массу. После перемешивания в течение ночи при комнатной температур.е осадок отфильтровали и проь«ли ацетоном. После кристаллизаци-и из этанола получили Хлоргидрат 2-гуанидин-4-хлорметилтиазола с .т.пл. 19 1-193° С. Раствор 4,52 г хлоргидрата 2-аминоэтантиола в. 4-0 мл этанола порциями добавили при к раствору этилата . натрия (полученному из 2 г натрия) в 60 мл этанола в атмосфере азота. После перемешивания при 0° С в течение 2 ч по каплям в течение 15 мин добавили раствор 4,54 г хлоргидрата 2-гуанидин-4-хлорметилтиазола в 35 мл этанола,, при этом температуру держали при 0-2°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтровали,фильтрат подкислили концентрированной соляной кислотой. При. стоянии Хлоргидрат 2-гуанидин-4-(2-аминоэтил)тиометил тиазола выпал в виде белого кристаллического веш,ества (4,56 г) с т.пл. 26.8-270°С (разложение) , Пример 2. Смесь 1,1 г 2-гуанидин-4- 2-(З-циан-2-метилизотиоуреидо)этилтиометил тиазола в 25 мл этанола обработали 70%-ным водным этиламином (5 мл) при комнатной температуре.- Смесь перемешивали в те.чение ночи при комнатной температуре .и раствор выпарили досуха. Остаток кристаллизовали из метанола и получили 0,53 г 2-гуанидин-4- 2-(2-циан-3-этилгуанидин)этилтиометил)тиазола с т.пл. 181-182°С. Пример 3. Смесь 2 г 2-гуанидин-4- 2-(3-циан-2- метилизотиоуреидо) этилтиометил тиазола и 5 мл .30%-ного фес/объем) водного метиламина в 25 мл этанола перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем раствор выпарили досуха. Оставшуюся белую пену растворили в 10 мл ацетона и добавили 1 г малеиновой кислоты.в 12 мл ацетона. Выпавший белый осадок отфильтровали и кристаллизовали из метанола, получили кислый малеат 2-гуанидин-4- 2-(2-циан-3.-метилгуанидин) этилтиометил этазола с т.пл. 175-177°С. Более чистыйпродукт, получили при замене 30%-ного этанольного метиламина на водный метиламин, Перечисленные в табл,1 соли присоединения кислот указанного продукта алли получены по указанной методике.. Таблица Найдено,%: с Н 5,2, N 30,6 CK Hj ClNgSj HjO Вычислено,%: С 33,1; Н 5,0; N 30,6. Пример 4. Раствор хлорги рата 2-гуанидин-4- (3 аминопропил) тиометил т,иазола (1,64 г) и 1,01 г триэтиламина в 20 мл холодного ме .танола обработали 0,73 г диметилцианимиддитиокарбоната к раствор . перемешивали 16 ч при комнатной те пературе. Добавили 33%-ный (вес/объ этанольный раствор метиламина (12 мл) и смесь перемешивали при к натной температуре в течение 18 ч. Раствор выпаривали и получили кори невую смолу, которую нанесли на пр паративные пластинки Мерк 60 F, 254 и элюировали сг.1есью этилацетат/амглиак (,880)/этанол 6:1:1 по объему. Светло-желтое масло превратили в кислый малеат, продукт перекристаллизовапи из метанола и получили кислый малеат 2-гуанидин 4-|( 3-(2-циан-3-метилгуанидин)пропилтиометил тиазола с т.пл.175-17°С. Исходное вещество можно получать следующим образом: 2,54 г 3-аминопропантиолхлоридрата в 20 мл этанола добавили к раствору этилата натрия (1 г натрия в 25 мл) в этаноле при 0°С в атмосфере азота. Суспензию.перемешивали при 0°С в,течение 2 ч, затем добавили раствор 2,27 г хлоргидрата 2-гуанидин-4-хлорметил±иазола в 25 мл этанола. Суспензии дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. После фильтрования суспензии и подкисления фильтрата концентрированной соляной кислотой получили осадок хлоргидрата 2-гуанидин-4 (З-аминопрогош)тиометил тиазола с т.пл, . Пример 5. Повторили опыт из примера 3, применяя избыток соответствующего амина вместо метиламина в этаноле, и получили соединения, приведенные в табл.2. Таблица 2

Мез N-(CH2 )з

HOCHgCHg

CHgfCHg)

Примечания:

42,3; Н 5,45;

.Найдено,: 20,2

С22 Нзз N9 S2 Ой

.О,5 Н2О.

С 42,2; Ч 5,4;

Вычислено,%:

N 20,2. С 45,8; Н 6,0;

.Найдено,:

N22,5

С HaNgSaO

С 45,6; Н 6,О;

Вычислено,% :

N .22, 1.

хроматограЛией на пластинках

Mepk 60 F 254, применяя для элюирования смесь этилацетат/амиак

(d О, 880) этанол (6:1:1по обьему).

Пример 6. Раствор 1,06 г 2-гуанидин-4- Г2-(З-циан-2-метилизотиоуреидо)этилтиометил тиазола в 25 мл этанола добавили к перемешиваемой смеси 0,6 г нитрата серебра,

5 мл изoпpoпилa viинa и- 20 мп этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, фильтровали и остаток npoNSinH 10 чл метанола. Соединенные Фильтраты выпарили досуха и оставшееся сырое свободное осн.ование превратили в малеатную соль Ее перекристсшлизовали из смеси метанотуголуол и получили кислый мал ат 2-гуанидин-4- 2-(2-циан-3-иэопоо пилГУанидин)этилтиометил тиазола с т.пл. 162-165 С (разложение). ,. П р им е р 7, Смесь 4 г 2-метоксиэтиламина , и,1 г 2-гуанидин-4- 2-(3-циан-2-метилизотиоуреидо) этилтиометил тиазола в 10 мл метано ла перемешивали при комнатной темпе ратуре в течение 3 дней. Смесь выпарили, добуха и оставшееся сырое с-вободное основание превратили в м леатн.ук1 соль, которую перекристаллизовали из этанола и получили кис лый малеат 2-гуачидин-4-- 2- | 2-циан-3- ( 2-метоксиэтил) гуанидин этилти.ом тил тиазола с т.пл, 15Э 161°С. . Эту методику повторилиг применяя соответствующийамин вместо 2-меток сиэтиламина, и получили соединения в виде их кислых малеатов, приведенные в.табл.3. Таблица. НДY сИг scHjCHjNHciraR j Температу- | Раствори ра плавле- j тель для ния, С. перекрис таллиза ции 142-144 Этанол CHgCHjCHj Метанол/ СН СНСН2 130-133 этилацет Этанол HOCHgCHgCHg 148-151 Пример 8, Смесь 4 мл цик логексиламина, 6 мл пиридина и 1 г 2-гуанидин-4- 2-(З-циан-2-метилизо тиоуреидо)этилтиометил тиазола , держали при комнатной, температуре в течение 2 недель. Смесь выпарили досуха и оставшееся сырое свободно основание превратили в соль кислот малеата. Эту соль перекристаллизовали из смеси метанол/эфир и получили,-кислый малеат .2-гуанидин-4- 2- ( 2-циан-З- циклогексилгуанидин) этих(тиометил1 тиазола с т.пл. 156159 СПример 9. Смесь 0,90 г диметил-(толуол-п-сульфонилямидо) дитй.окарбоната, 0,69 г триэтиламина, 10 мл этанола и 1,0 г дихлорги рата 2-гуанидин-4-(2-аминоэтилтиометил)тиазола перемешивали при ком натной температуре в течение 2 ч и оставилиг ее стоять 3 дня. Добавили 3 мя 33%-ного этанольного раствора метиламина и смеси дали стоять в течение 3 дней. Смесь выпарили доСУха, остаток превратили в соль кислого малеата, которую перекристаллизовали из воды и получили 2-гуанидин-4- 2-{2-толуол-а-сульфонил-3-метилгуанидин)этилтиометил тиазола с т.пл. 167-170° С. П р и м е р .10. К перемешивае.мому раствору 1,59 г диэтил-(Ы-цианимид)карбоната в 15 мл этанола при комн-атной температуре добавили раствор 2,58. г 2-гуанидин-4-(2-аминоэтилтиометил)тиазола в 25 мл этанола в течение 1.5 мин при охлаждении,, обеспечивающем. температуру около . Раствор перемаливали при ком.натной температуре еще 30 мин, затем добавили еще 0,318 г диэтил-СЫ-цианимид.) карбоната в 3 мл этанола.Раствор перемеши.вали при комнатной температуре 15 мин, затем выпарили досуха при пониженном давлении и получили светло-желтую пасту. Этот остаток- растворили в 20 мл этилаце.тата и раствор промыли 20 мл воды (10. адл. X 2) , сушили сульфатом магния, выпарили при пониженном давлении получили 2.-гуанидин-4- |2-( З-циан-2-этилизоуреидо)этилтйометил1тиазол, содержащий небольшое количество этилацетата, ЯМР-спектр (СДС1з, - тетраметилсилан в качестве внутреннего, стандарта)... .6 6,5(54, очень широкий ) , 6,4 (1Н, синглет), 4-4.5 (затемнен этилацетатом),. 3,6 (2Н, синглет), 3,4 (24, мультиплет) , 2,7 (.2Н, мультиплетУ 2 ,.0 (этилацетат) , .,2-1,5 (затемнен, этилацетатом). . П р и . м е р 11.. . 2 ,02 г триэтиламина добавили к суспензии 3,04 г дихлоргидрата 2-гуанидин-4-.(2-аминоэтил)тиометил тиазола в 30 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре. Добавили 1,14. г диметил-N-цианимидокарбоНата и .смесь перемешивали при комнатной темиеоатуре в течение 3 ч, затем выпарили при .пониженном давлении. Остаток экстрагиров.али 35 мл эт.илацетата и раствор промыли 25 мл воды, затем 10 мл воды, далее сушили сульфатом магния, выпарили при- пониженном давлении и получили 2,16 г 2-гуанидин-4- 2-(3-циан-2-метилизоуреид)этилтиометил тиазола. ЯМР-спектр (СДС15 , ДМСО-д, тетраметилсилан-внутренний стандарт): $ 7,7.(1.Н., очень широкий), 6,7 (4Н, широкий.), 6,4 (1Н, синглет) 3,8 (ЗН, син.глет)., 3,.6 .(2н, синглет), 3,4 (затемнен ) , 2,7 (2ч,.шиоокий триплет) , П р и м ер 12.. Смесь 1,88 г 2-гуанидин-4- 2-(3-циaн-2-мeтилизoypeидo) этилтиометил тиазола и 6,О мл 30%-ного водного метиламина перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч 40 мин добавили 20 мл воды и перемешивание продолжали еще 15 мин. Пример 13. К перемешиваемо смеси 0,4 г бромгидрата хлоргидрата 2-гуанидин-4-(4-аминобутил)тиазола в 25 мл этанола при комнатной темпе ратуре добавили 0,3 мл три.этиламина и 0,18 г диметилцианимидОдитиокарбо ната, затем всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Далее добавили 30 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле и смеси дали стоять в течение 16 ч. Добавили небольшое количество угля, смесь перемешивали.еще несколько минут, фильтровали и фильтрат выпарили досуха. Оставш тося смолу очистили хроматографированием на колонк с силикагелем,. элюирование вели сме хлороформ/метанол/аммиак ((, 88) 80:20:5 {по объему), 0,25 г очищенного продукта перекристаллизовали из ацетонитрила и получили 2-гуа нидин-4- 4-(2-циан-З-метилгуанидин) бутил тиазол с т . пл. 165-187, 5° С. Исходный бромгидрат хлоргидрата 2-гуанидин-4-(4-аминобутил)тиазола получили следующим образом. Смесь 4,5 г N (,6-бром-5-оксогексил) фталими да и 1,65 г амидинотйо очевины в 300 мл этанола нагревали с обратной перегонкой в течение 1 ч. Реакционной смеси дали охладиться и отфильтр вали продукт- бромгидрат 2-гуанидин 4-(4-фталимидобутил)тиазола с т.пл 218-221°С. Смесь 3,43 г бромгидрата 2- гуани дин-4-(4-фталимидобутил)тиазола и .1,68 г едкого калия в 50 мл воды .нагревали в течение 15 мин при Затем реакционную смесь подкислили до рН 2,2 н.соляной кислотой и смесь нагревали при 100с в течение 1.ч. Охлажденную смесь 3 раз-а экстрагиро вали этилацетатом, водный слой выпа рили досуха и к остатку добавили толуол, который затем выпарили досуха. Полученный смолистый проДУКТ растворили в метаноле, нерастворимы вещества отфильтроват и, фильтрат выпарили досуха и получили хлоргидр бромгидрата 2-гуанидин-4- (4-ам гнобу тил)тиазола. 1,2 г свободного основ ния получили пропусканием через ион нообменную колонку (Аберлит {,КА-400 ОН), в 50%-ном растворе метанола в воде). Пример 14, Смесь 0,203 г 2-гуанидин-4-(4-аминобутил)тиазола и 0,076 г метилизотиоцианата в 5 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт 0,2 г 2-гуанидин-4- 4-{3-метилтиоур идо)бутил тиазола отфильтровывали и суишли,т, пл . 189-192°С. Пример 15. Раствор 0,65 г бромгидрата 2-(2-метилгуанидин)-4-(4-фталимидобутил)тиазола в 50 мл смеси этанола и воды (3il по объему), содержащий достаточное количество едкого натрия для поддержания рН выше 12, нагревали с обратной перегонкой в течение 15 мин. Затем рН довели до 3 концентрированной соляной кислотой и раствор нагревали с обратной перегонкой в течение 15 мин.Далее раствор сильно подщелочили pasesasленным раствором едкого натрия и выпарили досуха. Остаток растворили в 30 мл воды и раствор экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Соединенные этилацетатные экстракты выпарили досуха и 0,27 г остатка растворили в 10 мл этанола и обработали 0,18 г диметилцианимидцитиокарбоната. Смеси дали стоять в течение нош и получили раствор 2-(2-метилгуанилин)-4- 4- (З-циан-2-метилизотиоуреидо) бутил т иазола в этаноле. Исходный бромгидрат 2-(3-метилгуанидин) -4-(4-фталимидобутил)тиазо.ва можно получать следующим образом К раствору 0,4 г (Ы-метиламидин).тиомочевины в.20 мл горячего этанола добавили 1,5 г N-(5-бром-5-оксогексил)фталимида, смесь нагревали с обратной перегонкой 1 ч, охладили и выпарили досуха Остаток растирали с ацетонитрилом, фильтровали и осадок сушили. Получили бромгидрат 2-(2-метилгуанидин) -4-(4-фталимидое5утил)тиазола с т.пл. 210-212С. Пример 16. К раствору 0,38 г 2-(2-метилгуанидин)(3-циaн-2-мeтилизoтиoypeидo) бутил тиазола в 10 мл этанола добавили 40 мл 33%-ного этанольного метиламина. Смесь перемешивали в течение ночи, выпарили досуха и остаток растерли с водой, отфильтровали остаток, сушили и получили 2-(2-метилгуанидин)(2-циан-3-метклгуанидин)бутил тиазол с т.пл.119-122°С. Пример 17. К раствору 0,8 г 2-гуанидин-4-(4-аминобутил)тиазола в 10 мл этанола добавили р,6 г диметилцианимиддетиокарбоната.Смесь перемешивали в течение ночи. Белый осадок отфильтровали и перекристаллизовали из ацетЬнитрила и получили 2-гуанидин-4- 4-(З-циан-2-метилизотиоуреидо) бутил тиазол с т .пл. 178-180 С. Пример 18. Раствор 0,2 г 2-гуанидин-4- 4-(3-циан-2-метилизотиоуреид)бутил тиазол в 10 мл метанола, содержащего 0,005 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле), нагревали с обратной перегонкой. Через 4 ч смесь обработали углем, отфильтровали и выпарили досуха. Остаток растворили в 10 мл.ацетона и-для осаждения соли добавили избыток малеичовой кислоты в ацетоне. Соль отАильтровали, сушили и получили кислый малеат 2-гуанидин-4- { 3-гдиан-2-метилизоурейд бутил} тиазола с т.пл 174-176С. Пример 19. Смесь 0,43 г 2-гуанидик-4-(4-аминобутил)тиазола 0,33 г 1,(метилтио)-2-нитроэтилена в 15 мл ацетонитрила нагревали с обратной перегонкой в течение 1 ч Смесь выпаривали досуха и добавили 200 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле. Смесь перемешивали 5 дней при комнатной температуре, фильтрова ли, фильтрат выпарили досуха, остаток кристаллизовали из этанола и получили 1- 4-{2-гуанидинотиазол 4-ил),бутиламин -1-метиламин-2-нитроэтилен с т.пл. 225°С (разложение). П р и м е- р 20. К раствору 2-гу анидин-4 -5-(З-циан-2-метилизотиоуреид) пентн.л тказола в этаноле добавили зтанол.ьный раствор метиламин (33%, 15 мп). Смеси дали стоять в течение ночи, .затем выпарили досуха Остаток кристаллизовали из ацетонит . рила и получили 2-гуанидин-4- Б--(2-циан-3-метилгуанидин)пентил тиазол с т.пл. 109-113°С., Исходный раствор 2-гуанидин-4- 5-(З-циан-2-метилизотиоуреид)пентил тиазола получили следуюидам образом. К 1,2 г бромгидр.ата хлоргид рата 2-гуанидйн-4-(5-аминопентил) тиазола добавили разбавленный водный раствор едкого натрия (10 мл). Смесь кратковременно перемешивали и отфильтровали выпавший белый оса. док- (0,588 г). Это вещество раство ,рили в 10 мл этанола и добавили 0,4 г диметилцианимиддитиокарбоната Смесь перемешивали 2,5 ч и получили раствор 2-гуанидин-4- 5-(З-Циан-2-метилизотиоуреид)пентил тийзола. Пример 21. К перемешиваемо смеси г дихЛоргидрата 2-гуанид -4-(4-аминобутил)-5-метилтиазола в 15 мл этанола при комнатной темпера туре добавили 0,52 мп триэтиламина, затем 0,25 г диметилцианимиддитиокар боната и. всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 Затем добавили раствор метиламина в этаноле (331, 20 мл) и смесь пере .мЭ11ива 1и при комнатной температуре 5 ч. Смесь выпарили досухаи оставшу -10ся7 смесь очистили хроматограсЬирова нием.на колонке с силикагелем, применяя для элюирЬвания смесь х.порофор мет а-но л/аммиак (,88) 8:2:0,4 по объе. Получили 2-гуанидич 4-f 4-(.2 -циaн-3 мeтилгyaнидин)-бyтил-5-мeтил тиaзoл . ЯМР-спектр (ДМС 0-д, тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, (Г О J- : 1,5 (4Н, мультиплет, 2, (ЗН, синглёт), 2,4 (мультиплет, затемнен ДМС 0), 2,6 (ЗН, дуплет), 3,1 (2Н, мультигшет) 3,3 (синглёт, ) , 6,8 (6Н, м льтиапет) . . Пример 22. Смесь 0,17 г 2-руанидин-4-(4-аминобутил)тиазола и 0,113 г 1,2-дйметоксициклобутён- -3,4-диона в 15 1лп метанола перемешивали при комнатной температуре в течение ь ч. Продукт 0,05 г (2-гуанидинотиазол-4-ил)бутиламин 2-метоксициклобутен-3,4-диона, отфильтровали и сушили, т.пл. 179-180 С. Пример 23. К смеси 0,2 г -(2-гуанидинотиазол-4-ил)бутила 2-метоксициклобутен-3, 4-диона в МП метанола добавили метиламин в этаноле (33%, 7 мл). Всю смесь перемешивали при комнатной температуре до образования прозрачного раствора. Смесь выпарили досуха и остаток растирали с метанолом. Продукт (2-гуанидинотиазол-4 ил)бутил. амин 2-метила уиноциклобутен-3 , 4-дкон отфильтровали и сушили, т.пл. 184-18бС. Пример 24. Смесь 0,11 г 2-гуанидин-4- 3-(З-циан-2-метилизотиоуреид)-проп-1-транс-етил1тиазола и 2 мл 35%-но.го этанольного метилaiviMHa перемешивали при- комнатной температуре в течение 2 ч, затем выпарили досуха, остаток криста;1лизовал.и из смеси метанола и ацетонитрила и получили 2-гуанидин-4- З-(2-циан-3- метил гуанидин )-проп-1 -транс-енил тиазол с т.пл. 2 13-2 16 С (разложение) . Пример 25. Смесь 0,5 г хлоргидрата 2-гуанидин-4-(4-фтглимидобут 1-транс-енил)тиазола, 0,2 г гидрата гидразина и 15 мл метанола нагревали с обратной перегонкой в течение 1,5 ч. Раствор охладили, обработали 0,3 г N,N,N ,N -тетраметилгуанидина, выпарили досуха, остаток дважды суспендировали в 20 мл толуола и выпарили досуха. Раствор остатка в 10 мл этанола при обработали 0,175 г диметилцианимиддитиокарбоната и раствор держали .при комнатной температуре 2 ч, затем выпарили досуха. Оста- . ток перемешивали с 10 мл воды 5 мин, затем водную фазу слили и остаток промыли еще 10 мл воды. Остаток растворили в 5 мл 33%-ногог мeтилa:vlинa в этаноле, затем выпарили досуха. Остаток очистилипрепаративной тонкослойной хроматографией на пластинках.Мерк 60 Р 254 с помощью смеси этилацетат/ этанол/аммиак (d 0,880) 12:1:1 по объему и полосу с R, 0,3 злюировали метанолом, получили 0,08 г 2-гуанидин-4- 4-(2-циан-3-метилгуанидин)-бут-1-транс-енил тиазола, охарактеризованного как его кислый мал.еат с т.пл, 163-165°С с разложением (после кристаллизации из смеси метанол /ацетонитрил) , Исходный хлоргидрат 2-гуанидин-4-(4-диэтил-1-транс-енил)тиазола

получили следующим образом. Раствор 8, 6 8г (,3 - хлор ацетон или ден) трифенилфосфина и 5 г 3-фталимидогтропиональдегида в 80 мл хлороформа нагревали с обратной перегонкой в течение 24 ч. Раствор выпарили досуха и остаток растиоали с этанолом,фильтровали и получили 3,4 I N-(6-xлop-5-oкcoгeкc-3-тpaнc-eнил) фталимида с т.пл, 132135 С после перекристаллизации из этанола),

Смесь 0,554 г N-(б-хлор-5-оксогекс-3-транс-енил)фталимида, 0,236 г амиH H HCl

C NNOzNH2

C-NCN-NHj

C NCONHsNHCHj

Свободное

О NHCH основание

Свободное C NCNNHCHj основание

Свободное

C NCNNHCH3 основание

Свободное SNHCHg основание

C-NCN NHCH3

.Н мале ат

. СНзЫНу

2Н малеат

C-ONHCHj 1/2 НгО

Н малеат

С КСНзЯСНз

Продукт, характеризуемый ЯМР, Продукт сульфоксид - СНдЗО(СН2)2 Продукт, характеризуемый элементарным анализом.

динотиомочевины и 30 мл этанола нагревали с обратной перегонкой 3,5ч, Смеси дали охладиться, фильтрозгши и получили хлоргидрат 2-гуанидин-4- (4-фтали идобут-1-транс-енил) тиазола с т.пл.22бс (разложение).

Пример 26. Способ, описанный в примере 3 или 18, быть повторен с использованием соответствующих исходных материалов и таким образом

0 могут &лть получены соединения,приведенные в табл.4 и 5,

Таблица 4

Метанол/ацетон.

206 181

Метанол 150

Метанол

Ацетон/циклогексан

181

210

Метанол 170 Этанол

гаXА

S

S (CNJg

S

NH

S C S

S

MUCH.

4 5 5 4 4 4 4

SCH,

Продукт имеет CH CH-CHj-NH-A-B, боковая цепь. П р и м ё р 27. Смесь кислого малеината 2-гуанидино-4- 2-(3-метилтиоуреидо)этилтиометил тиазола (1,0 г йодистого метила (0,56 г) и этанола (10 Mrt) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в те чение 1,5 ч и после охлаждают,Белый крис таллический осадок отфильтровывают, ПI o ывaют диэтиловым эфиром и су шат4 Пробу этой соли S -метилизотиоуро и.я (0,50 г) перемешивают в течение ночи с этанольЕ1ым раствором метиламина (33%-ный, вес /объем,10 мл) Смесь выпаривают досуха и остаточную смолу растворяют в метаноле (10 мл), Этот раствор пропускают через колонк с ионообмениваюпей смолой (1RA-400 в гидроксильной Лорме) и элюируют метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают досуТ а б л и ц а 5

тографией

Продукт характеризуют ЯРМТо же . - 1 I

180-181

179-180 Метанол 128-131

Очитенны-Ч хроматографиеЧ :

223-225 Этанол Остаточный пенистый , продукт растворяпот в изопропаноле (5 мл) и этот раствор обрабатывают раствором малеиновой кислоты (0,31 г) в ацетоне (5 мл)i Прозрачный раствор разбавляют, этилацетатом до начала образования мути и выдерживают в течение ночи. Белый о.садок отфильтровывают дпя п элучения содержащего два атома кислого водорода дималеината 2-гуанидино- 4-(2, 3-диметилгуанидин) этилтиометил тиазола, плавящегося при 126-129°С. Пример 28. Смесь дигидрохлорида 2-гуанидино-4-(2-аминоэтил) тиометил тиазола (1,0 г), диметил-(мети л суль фон ил и ми ДО ) дитиокарбоната (0,67 г), т.риэтиламина (0,85 г) и этанола (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Этанольный раствор метиламина (33%ный, вес /объем, 3 ш) прибавляют и смесь перемешивают в течение ночи После этого выпаривают досуха и ост точную смолу растворяют в смеси аце на (10 MJi) и изопропанола (10 мл). Раствор Лильтруют и обрабатывают раствором малеиноврй кислоты (0,90 г в ацетоне (10 мл). Прозрачный раств нагревают на паровой бане, разбавляют этилацетатом до начала помутне ,НИН и оставляют для охлаждения. Оса док отфильтровывают и перекоистэллизовывают из этанола для получения кислого малеината 2-гуанидино-4- 2-(2-метилсульфрнил-3-метилгуанидино)этилтиометил тиазола в виде белого порошка, плавяшегося при 168-170 С. Пример 29,. Суспанзию гидрохлорида 2-гуанид инин6- 4-{2-амино этил тцo seтил тиазола (0,46 г) в ацетонитриле(20 мл) обрабатывают триэтиламином (1 мп) для получения желтого раст-вора. Прибавляют 1,1-ди- (метилтко) -.2-нитрО9тилена (0,22 и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь выпаривают до ха и остаток перемешивают с этаноло (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха.Остаток,1-2 2-гуа дино(тиазол-4-ил;метйлтиоэтиламино -1-метилтио-2-нитроэтил, растворяют в 33%-ном (вес /объем) растворе мет амина в этаноле (15 мл) и, раствор перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре. Смесь выпари ют досуха, наносят на препаративные пластинки 4 Мерк 60 F-254 и элюи&уют смесью хлопоформ: метанол: аммиа (удельный вес 0,880) в отношении 8:2:0,5 (по объему). Полученное вещество кремового цвета перекристал лизовывают из ацетонитрила для получ ния 1-(2-гуанидинотиазол)-4-ил-(метйлтиоэтиламино)-1-метиламино-2 -нитроэтилеч а, плавящегося при (с разложением), Пример 30, К перемешиваемо му раствору (2-гyaнIIДинoтиaзQЛ 4-ил) этилтиометиламино) -2-метоксициклобутен-3,4-диона (0,25 г) в диметилформамиде (2 мл) прибавляют этанольный раствор метиламина (33%ный, вес/объем, 2 мл). Смесь переманивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и после этого выпаривают в вакууме досуха.. К остатку прибавляют этанол для получения (2-гуанидинотиазол-4-ил)-этилтиометиламино -2- метиламиноциклобутен-3,4-диона в виде белого твердого вещества, которое отфильтровывают и сушат на,воздухе (0,15 г. плавится при температуре 207-210°С) 31. месь гидрохло рида-4-(2-аминоэтилтиометил)тиазола (0,30 г) в метаноле (5 мл) обрабатывают триэтиламином (0,276 мл) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре до прибавления раствора 1, 2-ди 1етоксициклобутея-3,4-диона (0,142 г) в метаноле (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и в течение этого перизда времени из раствора оссждается более твердое вещество. Продукт отфильтровывают и сушат для получения (2-гуанидинотиазол-4-ил)этилтиометиламино)-2-метоксициклобутен-3,4-диона (0,28 г) плавящегося при 186-188°С. Пример 32.Раствор сырого-2-гуанидино-4-(З-аминопроп-1-цис-енил) тиазола в этаноле (10 мп) при температуре 40С обрабатывают-диметнл-(цианомидо)дитиокарбонатом (0,18 г), Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего выпаривают досуха для получения смеси, содержащей 2- гуанидино-4-{3)-З-циано-2-метилизотиоуреидо(пpoп-цкc-eнил) тиазол . Этот остаток растворяют в этанольном растворе метиламина (33%-ный, вес/объем, 5 мл) и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего выпаривают досуха. Остаток хроматеграФируют на препаративном силикагеле методом тонкослойной хроматографии на .пластинках в смеси этилацетат: этанол: водный аммиак (удельный вес 0,88) 12:1:1 по объему, и полосу, величина Кл которой равняется 0,3, метанолом для получения 2-гуанидино-4-(2-циано-З-метилгуанидино)-бут-цис-1-енил-тиазола (0,09 г), плавящегося при 224-226°С (с разложением) после кристаллизации из метанола/ацетонитрила. Сырой 2-гуанидино-4-(3-аминопропил-1-цис-екил) тиазол, используемьгй в качестве исходного материала, может быть приготивлён следующим образом,. Смесь трифенилфосфина (25 г), гидрохлорида 2-гуанидино-4-хлорметилтиазола (20 г) и этанола (500 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор охлаждают и фильтруют для получения гидрохлорида хлорида-(2-гуанидинотиазол)-4-ил-метилтрифенилфосфониа (38,4 г), плавящегося при температуре свыше 300 С. Раствор трет-бутилата калия (2,04 г) в безводном диметилсульфоксиде (10 Nm) прибавляют в течение 30 мин к смеси гидрохлорида хлорида (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтрифенилфосфония (1,76 г) и безводного диметилсульЛоксида (10мл), перемешиваемой в атмосфере аргона, Смесь перемешивают еще в .течение 30 мин, а затем ее прибавляют к воде (100 мл). Эту смесь перемети