Способ получения производного цинолина или его кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D237/28 A61K31/502 A61P25/22 

Изобретение относится к способу получения новых производных цинолина, которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы.

Цель изобретения - синтез новых производных цинолина, обладающих биологической активностью, не характерной для данного ряда соединений

Пример 1.

а) 4-Амино-8-пентил-К-(2-пропе- нил)-3-цинолинкарбоксамид (формулы I, R-i CONReRr, Ra Rt. R4

сн

3 150 Rfc-H, RS пентил, R-f - 2-пропе- иил) .

К суспензии 4-амино-8 пентил-3- -циннолинкарбоновой кислоты (2,46 г) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли 1,1- -карбонилдиимидазол (1,69 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли 2-пропениламин (0,61 г) и:(смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Полученный в результате раствор переливали в воду (200 мл) и продукт экстрагировали двумя порциями этилацета- та (каждая по 100 мл). Объединенные органические экстракты промьшали водой и затем рассолом и наконец сушили (MgSOii). Выпариванием получали 2,42 г (выход 85%) названного продук та в виде белого твердого, вещества. Перекристаллизацией из смеси толуол /гексан получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 122,5-124°С. Спектр Н ЯМР (CHClg-d) 0,89 (триплет-, ЗН), 1,32-1,48 (муль- типлет, 4Н), 1,83 (триплет квартета, 2Н), 3,41 (триплет, 2Н), 4,16 (широкий, триплет, 2Н), 5,20 (дублет, 1Н), 5,30 (дублет, 1Н), 5,98 (мультиплет, 1Н), 7,55-7,73 (мультиплет, ЗН), 8,68 (широкий триплет, с обменом, 1Н) ч./млн.

Вычислено: С 68,43; Н 7,43 N 18,70.-

C H aN/iO

Найдено: С 68,73; Н 7,41; N 18,74.

б). 2-Циано-2- (2-пентш1фенил)гид- разоно1ацетамид (формула X, R( R4-H, RS -пентил).

К раствору 2-пентиланилина (2,56 г) в НОАс (10 мл) добавляли воду (5 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл). Раствор охлаждали до при перемешивании, получая в результате суспензию белых кристаллов. К полученной смеси по каплям добавляли раствор нитрита натрия (1,1 7. г) в воде (6 мл), поддерживая при этом темпе- ратуру внутри реактора на уровне ниже 5°С. Полученный в результате про- желти раствор перемешивали в течение десяти минут при -5 С и затем добавляли к раствору 2-циано ацетамида (4,1 г),в воде (165 мл), содержащему ацетат натрия (22 г), при охлаждении до 0°С. Эту смесь

подвергали механическому перемешиванию в течение 1 ч при и затем разбавляли водой (150 мл). Через 10 мин осадившееся твердое вещество собирали фильтрацией и«фильтрат отделяли. . Твердое вещество промывали водой и затем гексаном и сушили в вакууме. Дополнительньй продукт, оса дившийся при стоянии фильтрата при комнатной температуре, аналогичным образом собирали, промывали и сушили -Таким образом, получали 2,76 г (выход 66%) целевого продукта в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров. В результате перекристаллизации небольшого образца из смеси этилацетат/гексан получали аналитический образец (Е)-изомера в виде желтых кристаллов Т.пл. 141-143,5 С.

Вычислено: С 65,09 Н 7,02; N 21,68.

C 4H4aN40

Найдено: С 65,27; Н 6,92-; N 21,72. :

Ь) 4-Амино-8-пентил-3-цинолинкар- боксамид (формула IX, R(, R 5 -пентил).

К суспензии продукта из примера 1. (Г(2,76 г) в сухом толуоле (50 мл) добавляли хлористый алюминий (3,54 г). Полученную смесь пере- мепшвали в атмосфере азота при в течение часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этил, ацетатом (200 мл) и перемешивали, осторожно добавляя при этом воду до тех пор, пока не прекращалось выделение осадка. Затем смесь перемешивали с водным раствором гидроокиси натрия (200 мл 10 мас./об.%-ного раствора) в течение 30 мин. Водный слой отделяли и отбрасывали, оставляя суспензию продукта в органической фазе. Затем полученную суспензию последовательно встряхивали с водным раствором гидроокиси натрия (100 мл 10 мае./об.%-ного раствора) и водой (100 мл) и полученные водные слои отбрасывали. Органическую фазу разбавляли гексаном (200 мл) и охлаждали до . Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией, получая 2,02 г (выход 73%) целевого продукта. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 229- .

Вычислено: С 65,09; Н 7,02) N 21,68.

См H,g

Найдено: С 64,87; Н 7,06; N 21,63.

г) А-Амино- В-пентил-З-цинокликар- боновая кислота ( VI, , R/I-H, Кч-пентил, ) .

К суспензии 2,0 г продукта из примера 1.0 в этаноле (100 мл) добавляли водньш раствор гидроокиси натрия (20 мл 10 мае./об.%-ного раствора). Смесь нагревали до начала отекания флегмы при перемеши-вании в течение 16 ч. Полученный р аствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали НОЛс до достижения . Полученный в результате шлам охлаждали до и затем фильтровали, получая в результате белое твердое вещество, которое промывали водой и затем сушили в вакууме. Получали 1,5 г (выход 75%) целевого продукта. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 208-210°С.

Вычислено: С 64,85; Н 6,61; N 16,20.

.rNjOQ

Найдено: С 64,59; Н 6,63;. N 16,01

Примеры 2-13. Следуя методикам, описанным в примерах 1,а-1., но заменяя 2-пропенилами, используе10

15

1500158 -6

После нагревания до комнатной те пературы в течение ночи смесь ра ляли водой (100 мл) и продукт ре ции экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу пром ли водой (100 мл) и затем рассол (100 мл) и наконец сушши (MgSO В результате выпаривания оставал твердое вещество, которое очищал методом флэш-хроматографии на си кагеле, проводя элюирование смес гексан/этилацетат в соотношении В результате перекристаллизации смеси толуол/гексан получали цел вое соединение в виде белых крис лов и в количестве 0,43 г (выход 35%). Т.пл. 124-125°С.

Вычислено: С 68,48; Н 7,43; 18,70.

,

Найдено: С 68,60; Н 7,40; 18,84.

Пример 15. 4-Ам1П1о-8-пе 25 -N-(2-пропинил)-3-цинолинкарбокс (форьгула I, RI - CONRfiR, R6-H, R5-пeнтил, R - 2-пропинил

Альтернативный способ получени соединения примера 13 представляе собой следующ ю операцию. Использ ли методику примера 14, но заменя 2-пропениламин на 2-пропиниламин Целевое соединение получали в вид белых кристаллов с выходом 38%. Т.пл. 129-130 С, И ЯМР (CHClg-d

20

N

N

30

на стадии (а) с целью обеспечения 35 только характеристические пики):

мыи

соответствующих заместителей для - радикалов R и R7 на соответствующий амин, получали ряд соединений формулы I (R 2 CONR6Rr, ,, R5 пeнтил, а значения RS и R7 перечислены в табл. 1). Данные, полученные в примерах 2-13, представлены в табл. 1... :

Пример 14. 4-Амино-8-пен- тш1-К-(2-пропенил)-3-цинолинкарбокс- амид (формула I, R - CONReR , Rb-пентил, R-f - 2- -пропенил).

Альтернативный способ получения соединения примера 1.а. К суспензии 4-амино-8-пентил-3-цинолинкарбоно- вой кислоты (1,08 г) в сухом (25 мл) добавляли 2-пропениламин (0,24 г) и дифенилфосфорил азид (1,15 г). После охлаждения до добавляли тризтиламин (0,42 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в двух часов.

2,28 (триплет, 1Н), 4,31 (дублет дублета, 2Н), 8,73 (широкий трипл с обменом 1Н) ч./млн.

40

45

Вычислено: С 68,90, Н 6,80, N 18,90.

C,.HздN/ 0

Найдено: С 68,66; Н 6,68; N 18,73.

Пример 16. 4-Амино-Ы-мет -8-пентил-К-пропил-3-цпнолинкарбо амид (формула I, Ri - CONRoRf, Ri2 Ro,, R -neHTitn, К -пропил, RY-метил).

Альтернативны способ соединения примера 4 представляет собой следующую операцию. Использ ли методику 14, но заменя 2-пропениламин на N-MCTHJi-N-npoinu 55 амин. Целевое соединение получали виде белого твердого вошсстпа с вы ходом 39% и это вешестно но всех аспектах бычо аналитнчсч-i.i; г;1ентич

50

10

15

500158 -6

После нагревания до комнатной температуры в течение ночи смесь разбавляли водой (100 мл) и продукт реакции экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промьша- ли водой (100 мл) и затем рассолом (100 мл) и наконец сушши (MgSO). В результате выпаривания оставалось твердое вещество, которое очищал методом флэш-хроматографии на сили- кагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат в соотношении 2:1. В результате перекристаллизации из смеси толуол/гексан получали целевое соединение в виде белых кристаллов и в количестве 0,43 г (выход 35%). Т.пл. 124-125°С.

Вычислено: С 68,48; Н 7,43; 18,70.

,

Найдено: С 68,60; Н 7,40; 18,84.

Пример 15. 4-Ам1П1о-8-пентил- 25 -N-(2-пропинил)-3-цинолинкарбоксамид (форьгула I, RI - CONRfiR, R6-H, R5-пeнтил, R - 2-пропинил).

Альтернативный способ получения соединения примера 13 представляет собой следующ ю операцию. Использовали методику примера 14, но заменяли 2-пропениламин на 2-пропиниламин. Целевое соединение получали в виде белых кристаллов с выходом 38%. Т.пл. 129-130 С, И ЯМР (CHClg-d,

20

N

N

30

я 35 только характеристические пики):

2,28 (триплет, 1Н), 4,31 (дублет дублета, 2Н), 8,73 (широкий триплет, с обменом 1Н) ч./млн.

Вычислено: С 68,90, Н 6,80, N 18,90.

C,.HздN/ 0

Найдено: С 68,66; Н 6,68; N 18,73.

Пример 16. 4-Амино-Ы-метил- -8-пентил-К-пропил-3-цпнолинкарбокс- амид (формула I, Ri - CONRoRf, Ri2 Ro,, R -neHTitn, К -пропил, RY-метил).

Альтернативны способ полу гения соединения примера 4 представляет собой следующую операцию. Использовали методику 14, но заменяли 2-пропениламин на N-MCTHJi-N-npoinuT- амин. Целевое соединение получали в виде белого твердого вошсстпа с выходом 39% и это вешестно но всех аспектах бычо аналитнчсч-i.i; г;1ентич

но соединению, полученному в примере 4.

Пример 17, а) 4-Амино-8- -бутил-Н-(2-пропенил)-3-цинолинкарб- оксамид (формула I, R( - CONRuRTi , Rg-буткп, Rj - 2-про- пенил).

Использовали методику примера 1.а заменяя Д-амино-В-пентип-З-цинно- линкарбоновую кислоту на 4-амино-8- -бутил-3-1Д1нолинкарбоновую кислоту. Сырой продукт очищали методом флаш- хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат (1:1). Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 69%. Т.пл. 126-127« С. Н ЯМР (CHClj-d , только характеристи- ческие пики): 4,15 (широкий триплет 2Н), 5,20 (дублет, 1Н), 5,33 (дублет 1Н), 5,96 (мультиплет, 1Н), 8,68 (широкий триплет с обменом, 1Н).

Вычислено: С 67,58; Н 7,08; N 19,70.

C bHcoN/iO

Найдено: С 67,39; Н 7,23-, N 19,60.

5) 2-L(2-Бyтилфeнил)гидpaзoнol- -2-циaнoaцeтaмид (формула X, Rq -H, Rg-бутил) .

Следуя методике примера 1.Й но заменяя 2-пентиланилин на 2-бутил- анилин и поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -10°С в ходе добавления раствора нитрита натрия, с выходом 75% получали целевой продукт в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получали аналитический образец. Т.пл. ТЗО-ПЗ С.

Вычислено: С 63,92; Н 6,60 N 22,93.

C,,,0

Найдено: С 63,77; Н 6,73; N 22,84.

Ь) 4-Амино-8-бутил-3-цинолинкарб оксамид (формула IX, , R6 бyтил).

Следуя методике примера 1.Ь, но заменяя 2-циано-2- С(2-пентилфенил)- гидразоноЗацетамид на 2-Г(2-бутшт- фенил)гидразоно1-2-цианоацетамид. Получали целевое соединение с выходом 86%. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец Т.пл. 215-217,5°С.

Вычислено: С 63,92, Н 6,60; N 22,93.

Найдено: С 63,61; Н,6,48,- N 22,45.

2) 4-Л№1но-8-бутил-3-цинолинкар- боновая кислота (формула VI, R( R(-H, R5-(5yтил, ) .

Следуя методике примера 1.2, но заменяя 4-амино-8-пентил-3-цинолин- карбо.ксамид на 4-амино-8-бутил-3- -цинолинкарбоксамид, получали с выходом 61% целевое соединение. Перекристаллизацией из этанола получали e аналитический образец. Т.пл. 218- 220°С.

Вычислено: С 63,65, Н 6,16, N 17,13.

CwHisNjOu Q Найдено: С 63,23; Н 6,14; N 16,70.

Пример 18-22. Следуя мето- приведенным в примерах 17.а- 17.3, но заменяя 2-пропениламин, используемый на стадии (а) для обеспе- 5 чения соответствующих заместителей для радикалов Rt и т на соответствующий амин, получали ряд соединений формулы I .(R CONR6R-(, ,R 4-H, К5-бутил, а значения R и R перечислены в табл. 2). , полученные в примерах 18-22, представлены в табл.. 2.

0

Пример 23.

а) 4-Aминo-N-(2-пpoпeнил)-8-пpo- пил-3-цинолинкарбоксамид (формула I, R -CONR6R7, , R6-пpoпил, R-f - 2-пропенил) .

Использовали методику примера 1,а, заменяя 4-амино-8-пентил-3-цинолин- карбоновую кислоту на 4-амино-8-про- пил-3-цинолинкарбоновую кислоту. Сырой продукт очищали методом флащ- хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат

(1:1).

0

Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали с выходом 74% целевое соединение в виде белых кристаллов. Т.пл. 115-117°С. Спектр Н ЯМР (, только характеристические пики): 4,16 (широкий триплет, 2Н), 5,21 (дублет, 1Н), 5,34 (дублет, 1Н), 5,96 (мультиплет, 1Н), 8,68 (широкий триплет с обменом, 1Н).

Вычислено: С 66,65; Н 6,71; N 20,73.

91

Найдено: С 66,73 Н 6,71 N 20,6

5) 2-Циано-2-(2-пpoпилфeнил) paзoнo aцeтaмид (формула X, Кз-Н, К5-прогшл).

Следуя методике примера 1., но заменяя 2-пентиланилин на 2-пропил- анилин и поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -12°С в ходе добавления раствора нитрита натрия, получали с выходом 89% целевой продукт в виде смеси (Е)- и (г)-изоме- ров. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получали анилити- ческий образец {Е)-изомера, Т.пл.

128-130 С.

Вычислено: С 62,59; Н 6,13, N 24,33.

C aHwN40

Найдено: С 62,56, Н 6,16; N 24,37

Б) 4-Амино-8-пропил-3-цинолин- карбоксамид (формула IX, R,, ЕЭ-ПРОПИЛ),

Следуя методике примера 1.Ь, но заменяя 2-циано-2- Г(2-пентипфенил)- гидразоно ацетамид на 2-циано-2-(2- -пропилфенил)гидр аз тамид, получали целевой продукт с выходом 81%. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в

виде белых кристаллов. Т.пл. 249- 250 С.

Вычислено: С 62,59; Н 6,13; N 24,33.

,0

Найдено: С 62,31, Н 6,30; N 23,47.

2) 4-Амино-8-пропил-3-цинолинкар- боновая кислота (формула VI, , R4-H, Rg-nponmi, ).

Следуя методике примера 1.2, но заменяя 4-амино-8-пентил-З-цинолин- карбоксамид на 4-амино-8-пропил-3- -цинолинкарбоксамид, получали с выходом 62% целевое соединение. Перекрис таллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых крис таллов. Т.пл. 216-218 С.

Вычислено: С 59,99; Н 5,87; N 17,49.

CipHijNjOQ- 1/2 HgO

Найдено: С 59,35; Н 5,54; N 17,16.

Примеры 24-28. Следуя методикам, описанным в примерах 23.а- 23.3, но заменяя 2-пропениламин (используемый в части (а) с целью обеспечения соответствую1Ц11х заместителей для R6 и RT) на соответст-

58

10

вуюпа1й амин, получали ряд соединений формулы I (R, CONR6R7, , Нй пропил, а R6 и RT перечислены в табл.3). Данные примеров 24-28 представлены в табл. 3.

Пример 29. а) 4-Лм1ио-8- -пентил-Н-(2-пропенил)-3-цинолин- карбоксамид (формула I, R -CONRcRf, , R5-пeнтил, R - 2-пр пенил),

Третий путь получения соединения по примеру 1.а представляет собой следукщее. К раствору (г)-2-циано- -2- (2-пентилфенил)гидразоно -К- -(2-пропеш л)-ацетамида (1,2 г) в нитробензоле (20 мл) добавляли хлористый алюминий (1,6 г) и перемешиваемую смесь нагревали до 40-50 С в атмосфере смесь разбавляли этил- ацетатом (1.00 мл) и затем охлаждали до О с. Добавляли водный раствор гидроокиси натрия (100 мл 10 мае,/об.%-ного раствора) и перемешивание продолжали при в течение часа. Органическую фазу отделяли, последовательно промывали водным раствором гидроокиси натрия ( (50 мл 10 мае./об.%-ного раствора), водой (5р мл) и рассолом (50 мп) и наконец сушили (MgSOfl). В результате выпаривания получали красноватую жидкость, которую концентрировали дистилля1щей. Масляньш остаток очищали флаш-хроматографией на силика- геле, проводя элюирование вначале дихлорметаном с целью удаления остаточного нитробензола. В результате элюирования смесью дихлорметан/аце- тонитрил (99:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества в количестве 0,70 г (выход 58%). Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали аналитически образец, во всех отношениях идентичный веществу, полученному в примере 1 .а.

5) (Е)-2-Циано-2- Ц2-пентилфенил гидразоноТ-М-(2-пропеиил)ацетам11д (формула VIII, , RT - 2-пропенил).

Раствор 2-пентиланилина (1,63 г) в НОАс (7 мл),, содержаще воду (3,5 мл), охлаждали до и добавляли концентрированную хлористоводо- кислоту (3,5 мп), в результате чего получали суспенэик nejn.rx кристаллов. К полученной смеси по каплям добавляли pacTB jp нитрита натрия (0,94 г) в воде (4 мл), обеспечивая такую скорость охлаждегшя, чтобы поддерживать внутреннюю температуру на уровне ниже . После завершения добавления прозрачньй желтый раствор перемешивали при в течение десяти минут и затем его осторожно добавляли к перемешиваемой смеси 2-циано-Ы-2-пропенилацетамида (1,36 г), ацетата натрия (7,0 г), этанола (35 мл) и водного раствора карбоната натрия (70 мл 1М раствора) KOTopbDi предварительно охлаждали до . Происходило выделение газа. Полученный шлам перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этил ацетатом (200 мл). Получен по реакции этил цианоацетата с 2-пропенил- амином согласно известной методике. Т.пл. 60-62°С.

Органическую фазу отделяли, промывали водой (100 мл) и затем рассолом (100 мл) и наконец сушили (MgSOif). В результате вьтаривания получали твердое вещество, которое очищали методом флаш-хроматографии на силикагеле, проводя элюирование вначале гексаном с целью удаления неполярных примесей. В результате элюирования смесью эфир/гексан (1:1) получали сьфой продукт, которьй пе- рекристаллизовывали из гексана с добавлением 1,24 г (выход 42%) продукта в виде желтых игл. Т.пл. 81,5- .

Вычислено: С 68,43; Н 7,43J N 18,78. ,

CnH iNflO

.Найдено: С 68,48; Н 7.12; N 18,88.

Пример 30. 4- Aминo-N-8- -дипропил-3-цинолинкарбоксамид гидрохлорид (формула I, R -CONRuR, ,, R5-пpoпил, Rr-про- пил, гидрохлорид).

К раствору части продукта по примеру 24 (0,55 г) в этиловом эфире (50 мл) добавляли эфирньй раствор хлористого водорода до.прекращения вьщеления осадка. Полученную смесь охлаждали до и фильтровали, после чего промывали собранное твердое вещество этиловым эфиром. Таким образом, получали 0,59 г (выход 95%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, Т.пл. 215-233°С (разложение).

Вычислено: С 58,34J Н 6,85; N 18,14.

С,5 HnpNjO НС1

НаГщено: С 57,95) Н 6,92- N 17,93.

П р и м е р 31.

а) 4-А ино-8-бутил-Н-циклопропил- метил-3-цинолинкарбоксамид (форму- ла I, R-t-CONRuR, Rr2., R i-бутил, R7-IЩKлoпpoпилмeтил) .

Получение продукта по примеру 20 проводили в более крупном масштабе следующим образом. Суспензию 4-ам1-1- но-8-бутил-З-цинолинкарбоновой кислоты (25,0 г) в сухом ДМФ (625 мл) готовили постепенными прибавлениями твердого вещества к быстро перемешиваемому растворителю при комнатной т.емпературе в атмосфере азота. К этой суспензии добавляли 1,1-карбо- нилдимидазол (19,96 г) и ползгченную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Полу- ченньш в результате прозрачный светло-коричневый раствор охлаждали до и при интенсивном перемешивании шприцем добавляли (аминометил)циклопропан (8,71 г). Через 2 ч при смеси давали нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли этил ацетатом (500 мл) и добавляли воду (500 мл). Фазы разделялись и органический слой трижды про мывали водой (каждая порция 500 мл) и один раз рассолом (500 мл). После сушки (MgSO) полученный раствор фильтровали через слой силика- геля, находящийся сверху диатомито- вой земли, и фильтр промывали этил ацетатом. Объединенный фильтрат и этил ацетатную промывную жидкость выпаривали с образованием 25,83 г (выход 85%) целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

Аналитический чистый материал получали по следующей методике. 25,83 г полученного вещества объединяли с 23,11 г продукта, полученного следующим образом. После растворения в этилацетате (300 мл) твердое вещество наносили в результате вьтаривания раствора на силикагель (100 г). Это вещество помещали свер- ху колонки с дополнительным количеством силикагеля (250 г), проводя элюирование смесью гексан/этилацетат (3:1). В результате элюирования та

кой смесью растворителей получали очищенньш продукт (45,93 г) после выпаривания соответствующих фракций Это вещество перекристаллизовывали из смеси толуол/гексан с образованием 38,53 г аналитически чистых белых кристаллов. Т.пл, 125-127 С.

Спектр Н ЯМР (CHClj,-d только характеристические пики): О,30 (муль- типлет, 2Н), 0,56 (мультиплет, 2Н), 0,96 (триплет, ЗН), 3,34-3,45 (мультиплет, 4Н), 8,68 (широкий синглет с обметом, 1Н) ч./млн.

Вычислено: С 68,43; Н 7,43; N 18,78.

CirH sN/iO

Найдено: С 68,41, Н 7,30; N 18,76.

5) 2-Метил-З-пропилиндол.

Фенилгидразин (162,2 г)- помещали в реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с присоединенной к нему осушающей трубкой, внутренним термометром и капельной воронкой. Добавляли уксусную кислоту (900 мл), в результате чего получали оранжевьп раствор. Затем к полученной смеси

0

которое объединяли с полученным , диcтиллaтo 1 с образованием в целом 159,1 г (выход 61%) целевого соединения, .которое использовали сразу на стадии (&).

fe) N-2- 1-Оксобутил/фенил ацет- амид.

К перемешиваемому раствору 2-ме- тил-3-пропилиндола (159 г) в метаноле (1370 мл) в атмосфере азота в течение часа добавляли раствор пе- риодата натрия (430,4 г) в воде (2450 мл). Если было необходимо, то применяли внешнее охлаждение с тем, чтобы поддержать температуру реакции на уровне, равном или ниже 25 с. После перемешив1 ния в течение ночи при комнатной температуре полученную смесь разбавляли водой (7л) и экстрагировали дггхлорметаном (2 л) . Фазы разделялись и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (пopция o по 1 л каждая), Объединен- 5 ные органические фазы дважды промывали водой (порциями по 1,5 л), су- ишли (MgSOi)) и выпаривали с образованием 246,5 г сырого продукта. Это вещество очищали двумя последователь5

0

Изобретение касается гетероциклических соединений ,в частности, способа получения производного цинолина общей формулы 1:CR₂=CR₃-CR₄=CR₅-C=C-C (NH₂)=CR₁-N=N,где R₁-C(O)-NR₆R₇

R₂-R₅(одинаковые или разные) - H,C₁-C₅ - алкил, бутенил, пентинил, циклопентил, бензил, циклопропил, циклопентилметил, галоген, метокси, -C₆H₅, гидроксибутил

R₆ и R₇ (одинаковые или разные)-Н(при условии, что R₆ и R₇ одновременно не могут быть атомами водорода), C₁-C₄- алкил, пропенил, C₃-C₄ - алкинил, фенил, бензил, циклобутилметил, циклопропилметил, тиенил, 4,5-дигидротиазол-2-ил, гидроксипропил, фторэтил, имеющий хотя бы один атом F (при условии, что нет атома F при углероде, связаном с азотом), или R₆ и R₇ вместе образуют пиррольную, пирролидиновую, пиперидиновую, морфолиновую группу, или его кислотно- аддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соеддинени ведут реакцией соединений формул П и Ш:CR₂=CR₃-CR₄=CR₅-C=C-C (NH₂)=CA-N=N (II)¹ и NHR₂R₇ (III)², где A-остаток карбоновой кислоты

R₂-R₇ см.выше, с выделением целевого продукта в виде основания или обработкой основания кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Новые соединения имеют аксиолитическую активность, то есть специфически и неспецифически связывают флунитразепам при низкой токсичности. 6 табл.

добавляли 2-гексанон (170 г) в тече- ,Q ными хроматографическими операциями

ние 5 мин и полученную смесь нагревали с обратным холодильником и при перемешивании в течение трех часов. После охлаждения уксусную кислоту удаляли на роторном испарителе и остаток переливали в воду (4,5 л). Эту смесь экстрагировали трижды этиловым эфиром (каждая порция 1 л) и объединенные органические экстракты дважды промывали IN раствором НС1 (каждый раз по 1 л), один раз водой (1,5 л), один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л) и затем один раз рассолом (1 л). Затем органический слой сушили (MgSO) и вьшаривали с образованием масла, которое очищали двумя последовательными вакуумными дистилляциями. Целевое соединение (72,1 г) получали в виде масла, перегоняющегося в интервале 91,5-95°С при давлении 0,0067 Па.

Дополнительную порцию целевого соединения получали путем хромато- графирования остатка на силикагеле (500 г), проводя элюирование дихлорметаном. В результате выпаривания соответствующих фракций получали дополнительное количество вещества.

35

40

на силикагеле, проводя элюирование желаемого продукта дихлорметаном После выпарива тия соответствующих фракций получали 160,6 г (выход 85%) целевого продукта в виде белых кристаллов твердого вещества. Т.пл. 46,.

2) N- 2-( 1-Гидроксибутил)фенил /- ацетамид.

Готовили раствор борогидрида натрия (30,54 г) в абсолютном этаноле (2400 мл) и его перемешивали в атмос фере азота при охлаждении реакционной смеси до . В течение 25 мин добавляли раствор (1-оксобу- тил/фенилТацетамида (156 г) в сухом ТГФ (1200 мл), используя при этом, в случае необходимости, внешнее охлаждение с тем, чтобы поддерживать внутреннюю температуру сис.тем1)1 в интервале 5-7°С. После завершения добавления смеси давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании в атмосфере азота. Растворители удаляли на роторном испарителе, а остаток обрабатывали водой (1575 мл). Полученную в результате смесь охлаждали льдом, добавляя при этом небольшими порция50

55

5

0

на силикагеле, проводя элюирование желаемого продукта дихлорметаном После выпарива тия соответствующих фракций получали 160,6 г (выход 85%) целевого продукта в виде белых кристаллов твердого вещества. Т.пл. 46,.

2) N- 2-( 1-Гидроксибутил)фенил /- ацетамид.

Готовили раствор борогидрида натрия (30,54 г) в абсолютном этаноле (2400 мл) и его перемешивали в атмосфере азота при охлаждении реакционной смеси до . В течение 25 мин добавляли раствор (1-оксобу- тил/фенилТацетамида (156 г) в сухом ТГФ (1200 мл), используя при этом, в случае необходимости, внешнее охлаждение с тем, чтобы поддерживать внутреннюю температуру сис.тем1)1 в интервале 5-7°С. После завершения добавления смеси давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании в атмосфере азота. Растворители удаляли на роторном испарителе, а остаток обрабатывали водой (1575 мл). Полученную в результате смесь охлаждали льдом, добавляя при этом небольшими порция0

5

ми IN раствор HCl (945 мл) до прекращения вьщеления газа. Затем осторожно добавляли твердый карбонат калия (150 г) и полученный в результате раствор экстрагировали этилаце- татом(1575 мл). Органичес-кую фазу промывали рассолом (1 л), сушили (MgSOfl) и вьтаривали с получением 156,1 г (вькод 99%) целевого продукта в виде желтого масла. Это вещество использовали на стадии (f) без дополнительной очистки.

Q) Н-(2-Бутш1фенил)ацетамид. Готовят суспензию 10 мас.% палладия на угле (7,8 г, увлажнена дополнительно 50 мас.% воды) в абсолютированном спирте (625 мл), содержащем 156 г Н-2-(1-гидроксибутил)-фенил- ацет амида, и добавляют 3,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь встряхивают при избы-- точном давлении около 345 Па (50 фун тов на квадратный дюйм) газообразного водорода. Когда поглощение водорода прекратится (приблизительно через 24 ч), смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 135,3 г (выход 94%) указанного соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 96,5-99,5 С. Этот материал используют на стадии () без дополнительной очистки.

е) 2-Бутш1анилин-гидрохлорид (формула XI, ,R/i-H, Rs-бутил, хлористоводородная соль).

Смесь Ы-(2-бутилфенил)ацетамида (135,3 г),, концентрированной хлористоводородной кислоты (300 мп) и 30Q мл 95%-ного этанола нагревают с обратньм холодильником до температуры кипения и перемешивают в течение 4ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой (800 мп) и охлаждают льдом в то время, как осторожно добавляют твердый карбонат калия (приблизительно 275 г) до значения рН 10. Этот раствор дважды экстрагируют циэтиловь1М эфиром (каждьй раз по 750 мл), объединенные эфирные экстракты промьшают 1 л рассола и сушат сульфатом магния. При вьшаривании растворителя получают масло, которое перегоняют при давлении от 0,008 до 0,013 Па (от 0,06 до 0,1 мкм рт.ст.), получая 100,1 г жидкости, которая перегоняется меж

ду 55 и . Этот дистиллат растворяют в 800 МП диэтилового эфира, и при интенсивном перемешивании в атмосфере азота добавляют насьщен- ный эфирный раствор хЛористого водорода (400 мп). Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакуумном эксикаторе над пентокси- дом фосфора, .получая 122,8 г (вы-, ход 94%) указанного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 144,5- .

Ж) 2-(2-Бyтилфeнил)гидpaзoнo- -2-циaнoaцeтaмид (формула X, , R5-бyтил).

Суспензию хлористоводородного 2- -бутиланилина (61,89 г) готовят в предварительно охлажденной смеси растворителей - уксусной кислоты (200 мл), воды (128 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (72 мл) и вьщерживают при и эффективном перемешивании. При сильном внешнем охлаждении, которое необходимо, чтобы поддерживать температуру внутри смеси между --13 и , по каплям добавляют раствор 25,68 г нитрата натрия в 117 мл воды приблизительно в течение 20 мин. Образовавшийся прозрачный раствор вьодерживают в течение 15 мин при и затем фильтруют в заранее подготовленный предварительно охлажденный (до ) раствор 2-циано- -ацетамида (84,08 г) в воде (3,33 л), содержащий 444,5 г ацетата натрия. Происходит мгновенное изменение цве- та до интенсивно-желтого и затем образуется желтый осадок. Реакционную смесь перемешивают в бане при -12 С в течение 3 сут. После повьшгения температуры до выпавший в осадок продукт вьщедяют посредством

фильтрации и промывают гексаном (300 мл), затем холодной водой со льдом (300 мл) и снова гексаном (300 мл). После высушивания в ваку

50

55

уме при 40 С над пентоксидом фосфора получают указанное соединение в виде смеси (Е)- и (2)-изомеров в приблизительном соотношении 2:1. Выход продукта 95%, 77,39 г, желтый порошок с т.пл. 160-162°С.

В другом препаративном синтезе часть указанного соединения подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана и получают

аналитический образец, в котором преобладает (Е)-изомер и который имеет т.пл. 130-138 С.

Вычислено: С 63,92; Н 6,60; N 22,93.

C,iH,

Найдено: С 63,77, Н 6,73, N 22,84.

j) 4-Амино-8-бутил-3-цин.нолин- карбоксамид (формула XI, (H Кл-бутил).

Три идентичных реакционных смеси были приготовлены следуюЕЩм образом Суспензию 2- (2-бутилфенш1)гидразо- но -2-цианоацетамида (25,59 г) в сухом толуоле (600 мл) перемешивают в атмосфере азота, в то время как добавляют 35 г безводного хлористого алюминия. Смеси нагревают до 90 .при перемешивании в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры каждую смесь разбавляют этипацетатом (800 мл). При внешнем охлаждении и эффективном перемешивании по каплям добавляют раствор гидроксида натрия (20 г в 100 мл раствора), до тек пор, пока полностью не исчезнет интенсивная желтая окраска каждой смеси. Затем в каждую смесь вводят дополнительную час ть (500 мл) раствора гидроксида натрия (100 г) и образовавшиеся суспензии перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Затем фазы разделяют, причем водную фазу выливают. Органические слои, содержащие суспендированный продукт, после этого промывают водным раствором гидроксида натрия (50 г) в 250 мл раствора (для калодого слоя), причем водные фазы также выливают. Окончательно органические фазы промывают водой (250 мл на каждую фазу). Затем сус- пендированньй продукт выделяют посредством фильтрации объединенных органических фаз. Это твердое вещество промьтают водой (300 мл), дважды этилацетатом (по 300 мл) и дважды диэтиловым эфиром (по 300 мл). После высушивания в вакууме при над пентрксидом фосфора получают 73,5 г (выход 96%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

Используя материал из другого аналогичного препаративного синтеза, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из этанола, получая аналитически чистьш образец с т.пл. 215-217,5°С.

Вычислено: С 63,92; Н 6,60, N 22,93.

C,

Найдено: С 63,61; Н 6,48, N 22,45.

U ) 4-Aминo-8-бyтил-3-цliннoлпнкap- Q боновая кислота (формула VI, , Кл-Н, Кз-бутил, ).

Две идентичные реакционные смеси были приготовлены следующим образом. Смесь 4-амино-8-бутил-3-циннолинкар- 5 боксампда (36,71 г), абсолютированного этанола (1400 мл) и 300 мл водного раствора гидроксида натрия (60 г щелочи) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. 0 После охлаждения до комнатной температуры растворитель (этиловый спирт) удаляют на роторном испарителе. Твердые остатки объединяют и обрабатывают водой (2,5 л). С исполь- 5 зованием эффективного перемешивания и внешнего охлаждения добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту Для достижения окончательного значения рН 5,1. После охлажде- Q ния выпавшее в осадок твердое вещество собирают посредством фильтрации и промьшают два раза диэтиловым эфиром (каяэдый раз по 250 мл) После высушивания в вакууме при над пентоксидом фосфора получают 62,77 г (выход 85%) указанного соединения в виде слегка желтоватого белого порошка.

Используя материал из другого аналогичного препаративного синтеза, часть указанного в заголовке вещества подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получая аналитически чистый образец с т.пл. 218- 220 С.

Вьиислено: С 63,65; Н 6,16; N 17,13.

С,г,Н,5Нз05

Найдено: С 63,23; Н 6,14, N 16,70.

Пример 32, 4-Амино-8-бутил- -N-циклопропилметил-З-циннолинкарб- оксамид гидрохлорид-моногидрат (формула I, R -CONReR7, , , Кб бутил, R7-ЦИKЛoпpoпилмeтил, моно- гидрат хлористоводородной соли). К интенсивно перемешиваемому раствору части продукта из примера 64 (6,0 г) в дизтиповом эфире

0

5

0

19

1500158

(650 мп) добавляют эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выделения осадка. Смесь охлаждают до и затем фильтруют. После промывания собранного твердого вещества двумя порциями этилового эфира (но 50 мл в каждой порции) продукт высушивают при 35 С в вакууме. Таки образом, получают 6,73 г(выход 95,6%) указанного соединения в виде слегка желтоватого белого твердого вещества ст. Ш1. 174-181,5 С (с разложением) .

Вычислено: С 57,86; Н 7,14, N 15,88.C R NifO НС1- Найдено: С 57,60; Н 6,93; N 15,48.,

Пример 33.

а) 4-Амино-Н-циклопропилметил-8- -пропил-3-циннолинкарбоксамид (формула I. R -CONR R7, , R5 пpoпил, R7-циклoпpoпилмeтил), .

Продукт примера 26 получают в препаративном синтезе более крупного масштаба следующим образом. Суспензию 4-амино-8-пропил-3-циннолин- карбоновой кислоты (39,8 г) получаю в осушенном диметилформамиде (1 л) посредством медленного добавления твердого вещества к тщательно перемешиваемому растворителю в атмосфере азота. В эту суспензию малыми порциями добавляют 40 г 1,1-карбони диимиДазола в течение 1 ч при интен сивном перемешивании. Спустя еще один час добавляют 29 г триэтилами- на (осушен перегонкой над гидрокси- дом калия) и затем 23 г гидрохлорид (а(нометил)циклопропана. Образующуюся смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем ее выпивают в 1300 МП воды, и продукт экстрагируют пятью порциями этилацетата (по 500 МП каждая порция). Объединеные органические слои промьввают 1 л рассола, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая светло-коричневое твердое вещество. Этот материал очищают хроматографически на силика геле по следующей методике. После растворения в этилацетате (1 л) не- оМищенный продукт выпаривают на поверхность отожженного силикагеля (250 г). Этот силикагель загружают на верх колонки с дополнительным количеством отожженного силикагеля

20

0

(1 кг) в смеси гексан/этилацетат (3:1 по объему). Целевой продукт элюируют из колонки смесью гексан/этилацетат (2:1 по объему). Со- oтвeтcтвyюlщie фракции Ъбъединяют и вьтаривают, получая 39,01 г (выход 80%) указанного соединения в виде твердого вещества белого цвета. При перекристаллизации из смеси толуола и гексана получают 31,5 г аналитически чистого материала в виде белых кристаллов с т.гш. 128-129 0.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе, только характеристические пики):

0,30 (мультиплет, 2Н), 0,57 (м, 2Н), 1,05 (триплет, ЗН), 3,35-3,42 (м, 4Н), 8,69 (широкий синглет, способ- ньш к обмену, 1Н) ч./млн.

Вычислено: С 67,58; Н 7,09$ 19,70.

C feH-zoNflO

Найдено: С 67,52; Н 7,09 19,68.

о) 2-Циано-2-(2-пррпилфенил)гид- разоно-ацетамид (формула X, Rj(-H, RQ-npomvi),

Хлористоводородную соль 2-пропил- анилина получают посредством растворения промышленного образца 2-про- пиланилина в диэтиловом эфире с добавлением эфирного раствора хлорис- тог-о водорода до тех пор, пока не прекратится образование осадка. Этот осадок собирают фильтрацией, промы- вают эфиром и высушивают (быстро в вакууме), получая хлористоводородный 2-пропиланилин, которьй немедлен- ,но используют в соответствии со следующей методикой. Суспензию это- го материала (34,33 г) готовят в предварительно охлажденном смешанном растворителе, состоящем из 120 мл уксусной кислоты, 77 мл воды и 43,4 мл концентрированной хлористовоN

N

5

0

0,

5

дородной кислоты, и вьдерживают ее при и эффективном перемешивании. Используя сильное внешнее охлаждение, которое необходимо для

температуры смеси между

течение

периода, приблизительно 20 мин, раствор нитрита натрия (14,21 г) в 67 мл воды. Затем смесь перемешивают 15 мин при и после этого фильтруют в предварительно подготовленный и охлажденный до раствор 50,44 г 2-цианоацетамида в 2 л воды, содержащей 266,7 г ацетата натподдержания

-15 и , добавляют в

5

-

рия. Наблюдается немедленное измене ние цвета до интенсивно-желтого, после чего происходит образование желтого осадка. Реакционную смесь перемешивают в охлаждающей бане при в течение 2 сут. После нагревания до осадок собирают посредством фильтрации и поочередно промьшают гексаном и холодной водой со льдом. После высушивания при 45 с в вакууме над пентоксидом фосфора получают 42,12 г (выход 91%) указанного соединения в виде смеси (Е)- и (г)-изомеров.

Исполь зуя материал, полученньм при повторении этой методики, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из смеси зтилаце- тат/гексан, получая аналитически

чистый образец (Е)-изомера с т.пл, 128-130°С.

Вычислено: С 62,59; Н 6,13, N 24,33.

C iH NflO

Найдено: С 62,56, Н 6,16, N 24,37.

&) 4-Амино-8-пропш1-3-циннолин- карбоксамид (формула IX, R( К5 пропил).

Подготавливают две идентичных реакционных смеси следующим образом. Суспензию 2- (2-бутш1фенил)гидразо- но -2-циано-ацетамида (21,05 г) в сухом толуоле (502 мл) перемешивают в атмосфере азота, в то время как добавляют безводньШ хлористый алюминий (30,5 г). Эти смеси нагревают до при перемешивании в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры каждую смесь разбавляют зтилацетатом (по 800 мл). Используя внешнее охлаждение и эффективное перемешивание, по каплям добавляют 20%-ньй (массо-объемный) водньй раствор гидроксида натрия до тем пор, пока полностью не исчезнет оранжевая окраска каждой реакционной смеси. Когда завершится добавление щелочи, к каждой смеси добавляют дополнительную порцию 20%-ного (массо-объемного) раствора (500 мл) гидроксида натрия, и образовавшиеся суспензии перемешивают при внешнем охлаждении льдом в течение 2 ч. Затем разделяют фазы и водные слои выливают.

Органические фазы, содержащие суспендированный продукт, осторожно

01

д 5

20

25

30

40

0

5822

встряхивают с 250 мл водного раствора гидроксида натрия (50 г щелочи), и эти водные слои также выпивают. Окончательно каждую органическую фазу промывают водой (250 мл). В этот момент суспендированньй твердьй продукт выливйют путем фильтрации объединенных органических слоев. После промывания водой (250 мл), двойной промывки этилацетатом (каждьй раз по 200 мл) и тройной промывки диэтиловым эфиром (по 200 мл) полученное твердое вещество высушивают в вакууме при над пентокс1здом фосфора. Таким образом, получают 40,17 г (выход 95%) указанного вещества в виде белого твердого вещества.

Используя материал из повторного синтеза, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получая образец с т.пл. 249-250 С.

Вычислено: С 62,59; Н 6,13, N 24,33.

C 2HnN/,0

Найдено: С 62,31; Н 6,30; N 23,47.

2) 4-Амино-8-пропил-3-циннолин- карбоновая кислота (формула VI, , .Rб-пpoшш, ) .

Суспензию 4-амино-8-пропил-3- -циннолинкарбоксамида (40,1 г) в зтаноле (1650 мл) обрабатывают 348 мл водного 20%-ного (массо-об.) раствора гидроксида натрия, и смесь в течение 8 ч нагревают в атмосфере азота при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры растворитель (этанол) удаляют на роторном испарителе, а остаток суспендируют в воде (1500 мл). Используя внешнее охлаждение, которое необходимо для того, чтобы поддерживать температуру смеси ниже 40°С, добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту при эффективном перемешивании до тех пор, пока не установится окончательное значение рН 5,0. После охлаждения до вьшавший в осадок продукт вьщеляют путем фильтрагдаи и дважды промьшают холодной водой со льдом (по 200 мл) и четыре раза ди- этилозым эфиром (порциями по 200 мл). После высушивания в вакууме при над пентоксидом фосфора получают указанное соединение в виде белого твердого вещества. Выход 39,50 г (98%).

Используя материал из повторного синтеза по этсэму методу, часть указанного соединения подвергают перекристаллизации из этипового спирта, получая аналитически чистый образец с т.пл. 224 С (с разложением).

Вычислено: С 62,33; Н 5,67; N 18,17.

C,2H bN50Q

Найдено: С 61,99; Н 5,85, N 17,89.

Пример 34. 4-Aминo-N-циклo- пропилметил-8-пропил-З-циннолинкар- боксамид, гидрохлорид, моногидрат (формула 1, RH СОКбКт, Кб-Н, R5-пpoпил, R7-циклo пpoпилмe- тил, моногидрат хлористоводородной соли).

К интенсив но -перемешиваемому раствору части продукта из примера 33 (6,5 г) в ДИЭТШ1ОВОМ эфире (750 мл) добавляют раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратится дальнейшее образование осадка. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем фильтруют. Собранное твердое вещество промьгоа- ют диэтиловым эфиром (приблизительно 150 мл) и затем гексаном (приблизительно 150 мл) и окончательно высушивают при комнатной температуре в вакууме. Таким оЬразом, получают 7,2 г (выход 98%) указанного соединения в виде слегка-желтоватого белого твердого вещества с т.пл. 212- 218 С (с разложением).

Вычислено: С 56,73; Н 6,84; N 1-6,54.

C46HuoN-iO НС1- Н О

Найдено: С 56,96; Н 6,69; N 16,32.

Пример 35. 4-Амино-8-бутил10

15

20

25

30

35

40

Спектр ШГР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики): ч./млн.: 0,96 (триплет, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 3,54 (т, ЗН), 8,55 (широк синглет, способный к обмену, 1Н).

Вычислено: С 69,20; Н 7,74; N 17,93.

C gH-JL4N40

Найдено: С 69,27; Н 7,74; N 17,84.

(Аминометил)циклобутан полз чают путем восстановления циклобутанкар оксамида литийалюминийгидридом сог ласно известной Методике. Циклобу- танкарбоксамид готовят следующим о разом: раствор промьшшенно доступного хлорида циклобутанкарбоновой кислоты (10-г) в 500 мл диэтиловог эфира перемешивают при О С и одновременно вводят газообразный аммиа что приводит к вьшадению белого ос ка.. Этот материал собирают посредс вом фильтрации и повторно растворя ют в 50 мл водного этанола (80 об. спирта). Этот раствор подают на ко лонку, содержащую 75 г ионо-обмен- ной смолы AG 1-Х8 (в форме гидрок- си-иона, получена от фирмы Био- Рад), и продолжают элюирование эти ловым спиртом (1 л). При выпаривании- элюата получают количественньй выход (8,36 г) циклобутанкарбоксам

Да. - - г

Пример 36. 1-(4-Амино-8-бутил-3-циннолинил)карбонил -2,5- -дигидро-1Н-пйррол (формула I, R,-CONR6R7, ,-H, Rg-бутил, Rj, и Rf, взятые вместе, образуют группу -СН СН СНСН2.-) .

Следуя методикам примеров 17.ано заменяя 2-пропениламин, используемый в примере 17.а, на промышлен ный образец пирролина (чистота 75%

-N-циклобутилметил-З-циннолинкарбок- получен от фирмы Альдрих), полусамид (формула I, Rj-CONReRi, 4 , R5-бyтил, R7-циклoбy- тилметил).

Следуя методике примеров 17.a-2, но зам.няя 2-пpoпeнилa шн, используемый в примере 17.а,на (аминометил/циклобутил, получают указанное соединение с выходом 62% в виде твердого вещества бежевого цвета. При перекристаллизации его из смеси толу- ол/гексан получают аналитически чистый образец белых кристаллов с Т.Ш1. 118,5-119,.

5

0

5

0

5

0

Спектр ШГР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики): ч./млн.: 0,96 (триплет, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 3,54 (т, ЗН), 8,55 (широкий синглет, способный к обмену, 1Н).

Вычислено: С 69,20; Н 7,74; N 17,93.

C gH-JL4N40

Найдено: С 69,27; Н 7,74; N 17,84.

(Аминометил)циклобутан полз чают путем восстановления циклобутанкарб- оксамида литийалюминийгидридом согласно известной Методике. Циклобу- танкарбоксамид готовят следующим образом: раствор промьшшенно доступного хлорида циклобутанкарбоновой кислоты (10-г) в 500 мл диэтилового эфира перемешивают при О С и одновременно вводят газообразный аммиак, что приводит к вьшадению белого осадка.. Этот материал собирают посредством фильтрации и повторно растворяют в 50 мл водного этанола (80 об.% спирта). Этот раствор подают на колонку, содержащую 75 г ионо-обмен- ной смолы AG 1-Х8 (в форме гидрок- си-иона, получена от фирмы Био- Рад), и продолжают элюирование этиловым спиртом (1 л). При выпаривании- элюата получают количественньй выход (8,36 г) циклобутанкарбоксамиДа. - - г

Пример 36. 1-(4-Амино-8-бутил-3-циннолинил)карбонил -2,5- -дигидро-1Н-пйррол (формула I, R,-CONR6R7, ,-H, Rg-бутил, Rj, и Rf, взятые вместе, образуют группу -СН СН СНСН2.-) .

Следуя методикам примеров 17.а2, но заменяя 2-пропениламин, используемый в примере 17.а, на промышленный образец пирролина (чистота 75%,

50

чают указанное соединение в виде светло-ткелто-оранжево-розового порошка с выходом 20% после перекристаллизации из этилацетата. Т.пл. 164-165 С (с разложением). Попытки

очистить этот материал посредством дополнительной перекристаллизации привели к интенсивному разложению вещества. Спектр ПМР (в дейтерохло- роформе, только характеристические пики): ч./млн: 0,96 (триплет, ЗН), 4,58 (мультиплет, 2Н), 5,00 (м, 2Н), 5,90 (широкий синглет, 2Н).

251

Вычислено: С 68,90; Н 6,80; N 18,90.

Найдено: С 67,96; Н 6,67; N 18,58.

Пример 37. 4-A aiнo-8-бyтил- -N-циклопропил-З-циннолинкарбоксамид 1/4-гидрат хлористоводородной соли (формула I, R|-CONR R7,

, К5-бутил, К -циклопрошш, четверть-гидрат хлористоводородной соли) .

Следуя методикам примеров 17,а-2 но заменяя 2-пропениламин, исполь- зуемьй в примере 17.а, на циклопро- пиламин, получают указанное в заго- (ловке соединение в форме свободного основания в виде белого твердого (вещества, выход 86%. Эт от материал растворяют в диэтиловом эфире, фильтруют и добавляют к фильтру раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратится дальнейшее выпадение осадка. Вы- павший в осадок материал собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, получая указанное вещество с выходом 55%, т.пл. 198-210 С (с разложением) .

Спектр ПНР (в дейтеродиметилсуль- фоксиде, только характеристические пики), ч./млн: 0,69-0,79 (мульти- плет, 4Н), 0,91 (триплет, ЗН),2,95 (мультиштет, 1Н), 3,20 (т. ЗН).

Вычислено: С 59,07; Н 6,66; N 17,22.

HCl- 1/4HQO .

Найдено: С 58,93; Н 6,8Д; N 17,18.

Пример 38,-4-Амино-Н-метил- -8-пропил-М-(2-пропинил)-3-циннолин- карбоксамид (формула I, Ri-CONRfcRj, Rj R3 Rfl-H, Rj-пропил, R - 2-пропи- нил, Ry-метил).

Следуя методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но заменяя используемый в примере 23.а 2-пропениламин на Н-метил-Н-(2-пропинил)амин, получают указанное соединение в виде

светло-коричневого твердого вещества с выходом 38% после перекристаллизации из толуола, т.пл. 133-135 С (с разложением). При попытке очистки вещества дополнительной перекристаллизацией наблюдалось интенсивное разложение. Спектр ШЕР (в дейтерохло- роформе, только характеристические пики) ч./млн.: 1,04 (триплет, ЗН),

Q

5 0 5 0

5

0

5

0

5

5826

2,28 (широкий синглет, ИО, 4,46 и 4,83 (два широких синглета, 2Н).

Вьшислено: С 68,09; Н 6,43; N 19,84.

CffcH gN O

Найдено: С 68,43; Н 6,48; N 19,03.

Пример 39. 4-AmiHo-N-(2- -метилпропил)-8-прош1л-3-циннолин- карбоксамид (формула 1, К4 CONTx Rr R2 R5-Ri R6-H, Rs-nponnn, R7-мeтил- пропил).

Следуя методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но заменяя используемый в примере 23.а 2-пропениламин на 2-метилпропиламин, получают указанное соединение в виде не совсем белых кристаллов, выход 46% после перекристаллизации из смеси толуола и гексана, т.пл. 104-1 .

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики;: ч./млн.: 1,02 (дублет, 6Н), 1,05 (триплет, ЗН), 3,30-3,42 (мульти- плет, 2Н), 8,50 (широкий триплет, способный к обмену, 1Н).

Вычислено: С 67,11; Н 7,74; N 19,56.

CfgHceNijO

Найдено: С 66,91; Н 7,63; N 19,63.

Пример 40. 1-(4-Амин0-8- -пропил-3-циннолинил)карбонил пирро- лидин (формула I, R -CONRfiR, .Rfj , R5-пpoпил, Re и R7, взятые вместе, представляют собой -CH CHcCHjCHQ-).

Следуя методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но заменяя 2-пропениламин, использованньш в примере 23.а, на пирролидин, получают указанное соединение в виде белых кристаллов с выходом 67% после перекристаллизации из смеси толуола и гексана, т.пл. 154-156 С. Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики), ч./млн.: 1,04 (триплет, ЗН), 3,42 (т. ЗН), 3,77 (т. 2Н), 4,11 (т. 2Н),

Вычислено: С 67,58; Н 7,09, N 19,70.

C 6HeoN40

Найдено: С 67,38; Н 7,11; N 19,56.

Пример 41. 1- (4-Амино-8- -пропил-3-циннолин)карбонил пиперидин, 1/4-гидрат гидрохлорида ((bopNry- ла I, R,-CONRsR7, R2 R3 Rfl-4. R.

.271

-пропил, Кй и RT, взятые вместе, представляет собой группу -СН,2СН|2СН , четверть-гидрат хлористоводородной соли).

.Следуя методикам, приведенным в примерах 23.а-г, но заменяя 2-про- пениламин, используемьй в примере 23,а, на пиперидин, получают указанное соединение в форме свободного основания в виде прозрачного масла. Это масло растворяют в диэтило- вом эфире и добавляют раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратится выпадение осадка. Этот осадок собирают и сушат в вакууме, получая указанное соединение в виде белого порошка. Выход 78%, т.пл. 142-150 С. Спектр 1ШР (в дейтеродиметилсульфок сиде, только характеристические пики), ч./млн.: 0,99 (триплет, ЗН), 1,4-1,8 (мультиплет, 6Н), 3,13 (т. 2Н), 3,42 (широкий синглет, 2Н), 3,71 (широкий синглет, 2Н).

Вычислено: С 60,17; Н 6-,98; N 16,51.

C rHceN O- НС1 1/4 НбО Найдено: С 59,88; Н 6,89, N 16,44.

П р и 1 е р 42.. 4-Г(4-Амино-8- -пропил-3-циннолинил)карбонилЗмор- фолин, гидрохлорид 1/6-гидрат (формула I, R -CONR6ll7 , R4-пpoпил, R и Ry, взятые вместе, представляют собой группу -CHraCHg-O-CHriCHg-, хлористоводородная соль, 1/6 - гидрат).

Следуя методикам, приведенным ;в примерах 23.а-2, но заменяя 2-про- пениламин, используемьй в примере 23.а, морфолином, получают указанное соединение в форме свободного основания в виде прозрачного масла. Это масло растворяют в диэтилов эфире и добавляют эфирньй раствор хлористого водорода до тех пор, пок не прекратится вьзделение осадка. Выпавший в осадок материал собирают фильтрацией и сушат в вакууме, получая указанное соединение с выходом 55% в виде белого порошка с т.пл. 210-213 С. Спектр ПМР (в дейтеродим тилсульфоксиде, только характеристи ческие пики), ч./млн.: 0,99 (трипле ЗН), 3,13 (т, 2Н), 3,55 (мультиплет 4Н), 3,75 (шир. синглет, 4Н).

Вычислено: С 56,65; Н 6,98; N 16,49.

0

5

0

5

158

28

,2()N40.HCl 1/6 НеО

Найдено: С 56,54; Н 6,23; N 16,07.

Примеры 43-45. Соединения формулы I (R/-CONR6Rr, Rfa-H, R -npo- пил, и R(2, RS R/i и R5 такие, как указано в табл. 4), приведены в табл. 4.

Пример 46.

а) 4-Амино-8-бутил-7-хлор-К-прр- пил-З-даннолинкарбоксамид (формула I, R -CONR6R7, , хлор, R5-бyтил, R7-пpoпил).

К суспензии 4-амино-8-бутил-7- хлор-3-циннолинкарбоновой кислоты (1,2 г) в осушенном диметилформамиде (30 мл) добавляют 1,1-карбонилдиими- дазол (0,84 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Затем добавляют 0,425 мл пропиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 мин. Затем добавляют 75 мл этипацетата и смесь промывсцот три раза водой (по 100 мл) и один раз рассолом (100 мл). После высушивания сульфатом магния и выпаривания растворителя образовавшийся неочищенньй продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1 по объему) . Соответствукщие фракции объединяют и выпаривают, получая твер- дое вещество светло-бежевого цвета, которое после перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана дает указанное соединение (0,50 г, выход 36%) в виде белых кристаллов с т.пл. 156-158 С. Спектр ПМР (в дейтеро- хлороформе, только характеристические пики), ч./млн.: 0,97 (триплет, ЗН), 1,03 (триплет, ЗН), 7,63 (АВ- квартет, 2Н).

Вычислено: С 59,90) Н 6,60; N 17,46.

С НсШдОС

Найдено: С 59,90, Н 6,62; N 17,36.

5) 3-Xлop-N-(2,2-димeтилпpoпиo- нил)-2-метш1анилин.

Промышленньй образец З-хлор-2- -метиланилина очищают перед использованием посредством повторной перегонки. К раствору этого перегнанного материала (16,5 мл) в 200 мл ди- хлорметана добавляют 200 мл насьпцен- ного водного раствора карбоната нат30

40

45

50

55

рия и образовавшуюся двухфазную сис тему тщательно перемешивают. Используя внешнее охлаждение, которое необходимо для того, чтобы поддерживать температуру смеси ниже , по каплям добавляют 18,71 мл триме- тилацетилхлррида. Смесь перемешиваю при комнатной температуре в течение ночи и затем разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют дополнительно ди- хлорметаном (100 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают 100 мл рассола, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая белое твердое вещество, которое подвергают перекристаллизации из гексана. Таким образом, получают 28,79 г (выход 92%) указанного вещества в виде белых иголочек с т,пл. 113-113,3 С.

Вычислено: С 63,86; Н 7,14; N 6,20.

NOC1

Найдено: С 64,02J Н 7,08; N 6,36.

) 2-БyтшI-3-xлop-N-(2,2-диметил- пропионил)анилин.

Раствор 3-хлор-Н-(2,2-диметилпро- пионил)-2-метиланилина (9,79 г) в осушенном тетрагидрофуране (150 мл) перемеишвают в атмосфере азота при в то время, как по каплям добавляют раствор н-бутиллития в гексане, до тех пор, пока не появится слабое оранжевое окрашивание смеси. Отмечают объем добавленного раствора н-бутиллития, и затем равньв объем этого раствора н-бутиллития добавляют к смеси, чтобы завершилось образование дианиона исходного материала Затем окончательньй раствор с глубоким оранжевым окрашиванием перемешивают при в течение 15 мин и после этого добавляют 7,92 г иодпропана Через 15 мин реакционную смесь осторожно разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл).

Органический слой промывают рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают для того, чтобы получить указанное соединение в виде белого твердого вещества (выход 97%, 11,38 г), при перекристаллизации из гексана получают аналитически чистый образец с т.пл. 88-89 С.

Вычислено: С 67,28; Н 8,28; N 5,23.

10

5

0

c,5H,2eNoci

Найдено: С 67,43, Н 8,42, N 4,98. .) 2-Бутил-З-хлоранилин-гидрохлор (формула XI, R(2.Rs,-H, К -хлор, тил) .

2-Бутил-3-хлор-Ы-(2,2-днметилпро- пионил)аши1ин (12,89 г) объединяют с 6 Н.хлористоводородной кислотой (145 мл) и уксусной кислотой (145мл) и нагревают при при перемешивании в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, что приводит к выпадению белого осадка указанного соединения, которое отфильтровьшают и промывают диэтипопым эфиром. Фильтрат подщелачивают путем добавления 20%-ного (массо-об.) раствора гидрок- сида Натрия и затем экстрагируют диэтиловым эфир.ом. Этот органический экстракт промьшают водой и последовательно рассолом, затем высушивают сульфатом магния. После охлаждения 5 до добавляют эфирный раствор хлористого водорода, что приводит к осаждению дополнительного количества указанного соединения. Этот осадок собирают путем фильтрации и объединяют с твердым веществом, вьщеленным ранее. Получают в сумме 8,47 г (выход 75%) указанного соединения с т.пл. 1б9-179 С.

Вычислено: С 54,56, Н 6,87, N 6,36.

Им NC1 НС1

Найдено: С 54,48, Н 6,90; N 6,17. ) 2-f(2-Бyтил-3-xлopфeнил) гидpa- зoнoJ-2-циaнoaцeтaмид (формула X, , Рц-хлор, Rg-бутил).

Суспензию 2-бутил-З-хлоранилин- -гидрохлорида (10,37 г) в смеси уксусной кислоты (29 Mji), концентрированной хлористоводородной кислоты (15 мл) и 45 мл воды охлаждают до -15°С при перемешивании. К этой смеси по каплям добавляют растйор нитрита натрия (3,41 г в 15 мл воды, поддерживая температуру смеси ниже . Образовавшийся раствор интенсивно желтого цвета перемешивают при в течение 15 мин и затем выливают весь раствор за один прием в подготовленный раствор 11,9 г 2-циа- но- ацетамида в 500 мл воды, содержа- щей 59 г ацетата натрия и предварительно охлажденный до . Эту смесь перемешивают при 0 С в течение четьфех часов и затем дают нагреться

0

5

0

5

0

до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Этиладетатный раствор промьшают рассолом и кондентрируют до небольшого объема для того, чтобы получить кристаллы указанного соединения в виде смеси (Е)- и (г)-изомеров. Выход 83%. (10,9 г), т.пл. 166,5 С.

Вычислено: С 56,02; Н 5,42; N 20,10.

.

НаДдено: С 55,38-, Н 5,35; N 19,94 е) 4-Амино-8-бутил-8-хлор-3-цин- нолинкарбоксамид (формула IX, Rg Rb-H, Кд-хлор, Rg-бутил).:

К суспензии 2- {(2-бутил-3-хлорфе- нил)гидразоноТ-2-цианоадетамида (10,9 г) в осушенном толуоле (250мл) добавляют безводный хлористый алюминий (13,0 г) и смесь нагревают до в атмосфере азота при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и охлаждают до . Затем добавляют 20 мае/об.%-ный раствор гидроксида натрия в воде (200 мл) и смесь перемешивают около 1 ч при комнатной температуре или ниже. Разделяют фазы и органический слой промывают 20 мдс./об.%-ным раствором гидроксида натрия, водой и рассолом в указанной последовательности. При выпаривании получают желтое твердое вещество, которое растирают с гекса- ном и фильтруют. При перекристаллизации этого твердого вещества из этилацетата получают 5,3 г (выход 49%) указанного соединения в виде белого твердого вещества. Аналитически чистый образец получают путем дополнительной перекристаллизации из этилового спирта, т.пл. 234- 235 С

Вычислено: С 56,02; Н 5,42; N 20,10.

,5N40C1

Найдено: С 56,15; Н 5,48; N 20,07.

йс ) 4-Амино-8-бутил-7-хлор-3-цин- нолинкарбоновая кислота (формула VI, .-H, R4-xлop, R5-бyтил, ).

Смесь 4-амино-8-бутил-7-хлор-3- -циннолинкарбоксамида (5,3 г), 180 мл этилового спирта и 40 мл водного 20 мае./об,%-ного раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в

течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, причем большую часть этанола удаляют на роторном испарителе. Оставшийся осадок обраба- тьшают водой (200 мл) и охлаждают на-льду при тщательном перемешивании, в то время как добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту, чтобы довести значение рН смеси до 5,0. Полученное твердое вещество ро- бирают посредством фильтрации, промывают водой и высушивают в вакууме н.ад пентоксидом фосфора, получая 2,9 г (выход 55%) указанного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества с т.пл. 200-204°С.

Пример 47. 4-Амино-8-бутил- -7-хлор-Н-циклопропилметш1-3-цинно- линкарбоксид (формула I, R -CGNR R, , R4-xлop, Rg-бyтиh, R-j-цик- лопропилметил).

Следуя методике примера 46.а, но заменяя пропиламид на (аминометил) циклопропан, получают указанное соединение с выходом 42% после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана: т.пл. 160,5-162,.

Спектр ПНР (в дейтерохлороформе, только xapaктepиcтичec kиe пики), ч./млн: 0,30 (мультиплет, 2Н), 0,59 (м, 2Н), 0,98 (триплет, ЗН), 7,63 (широкий синглет, 2Н).

Вычислено: С 61,35, Н 6,36, N 16,83.

C 7He N/jC01

Найдено:. С 61,50; Н 6,41; N 16,87.

Пример 48.

а). 4-Амино-7-хлор-Н-8-дипропш1- -3-циннолинкарбоксамид (формула I, Ri-CGNRuRr, , R4-xлop, R5 R7 Пропил.

Следуя методике примера 46.а, но заменяя 4-амино-8-бутил-7-хлор- -3-циннолинкарбоновую кислоту на 4-амино-7 -хлор-8-пропил-3-циннолин- карбоновую кислоту, получают указанное соединение в виде не совсем белого твердого вещества, выход 75%. При перекристаллизации из толуола i получают аналитически чистые белые кристаллы с т.пл. 167,5-168,5 С.

Спектр ПНР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики), ч./млн: 1,03 (триплет, ЗН), 1,10 (триплет, ЗН), 7,63 (широкий синглет) .

33

Вычислено: С 58,73; Н 6,24; 18,26. C jHigNflOCl fiauaeHo: С 58,88; Н 6,26;

N 18,31.

S) 3-Хлор-К-(2,2-диметилпропио- нил)-2-пропи да1илин.

Следуя призера 46.4, но заменяя на иодэтан, получают указаирное соединё-ние с выходом 73%. Этот мат ериап пригоден для последующей стадии без дополнительной очистки.

у ) З-Хлор-2-пропиланилин гидрохлорид (формула XI, , К -хлор Ед-пропил).

Следуя методике примера 46.2, .но заменяя 2-бутил-3-хлоргМ-(2,2-диме- тилпропиониланилин) на З-хлор-N- -(2,2-диметилпропионш1)-2-пропш1ани- лин, получают указанное соединение с выходом 73%, т.пл. 185-190 С.

Вычислено: С 52,45; Н 6,36; N 6,80.

С 9 NC1 НС1

Найдено: С 52,80, Н 6,10; N 6,81

2-(З-Хлор-2-пропнлфенил)гидразоно -2-цианоацетамид (формула X,

Кг|-ХЛОр, КЗ-ПРОПИЛ).

Следуя методике примера бл , но заменяя 2-бутил-З-хлоранилин гидрохлорид на З-хлор-2-пропиланилин гидрохлорид, получают указанное соединение в виде смеси (Е)- и (г)-изо- меров с выходом 97%, т.пл. 175-182 С i . .

Вычислено: С 54,44; Н 4,95; N 21,17.

Найдено: С 54,35; Н 5,03,. N 21,60.

2) 4-Амино-7-хлор-8-пропил-3-цин- .нолинкарбоксамид (формула IX, RC R5-H, К4-хлор, Rs-пропил).

Следуя методике примера 46.е, но заменяя 2-Г(2-бутил-3-хлорфенил) гидразоноЗ-2-цианоацетамид на 2- Г(3- -хлор-2-пропилфенил)гидразоноЗ-2- -цианоаиетамид, получают указанное соединение с выходом 89%, т.пл. 252-254 С,

Вычислено: С 54,44; Н 4,95; N 21,17.

Найдено: С 54,65, Н 5,20; N .

Q) 4-Амино-7-хлор-8-пропил-3- -циннолинкарбоновая кислота (форму150015834

ла VI, ,,-H, К; -хлор, Яд-пропил, ), .

Следуя методике примера 46.7( но , заменяя 4-ами{ о-8-бутил-7-хлор-3- -циннолинкарбоксамид на 4-амино-7- -хлор-8-пропил-3-щ ннолинкарбоксам1зд, получают указанное соединение с выхо0

5

5

N

N

дом 86%, т.пл. 209-2 .

Пример 49. 4-Амино-7-хлор- -Н-циклопропилметил-8-г1ропил-3-цин- нолинкарбоксамид (формула I, R CONRfiRj, Re R5 R6--H, R -хлор, Rg- -пропил, К7-циклопропилметил).

Следуя методике примера 4В.а, но заменяя пропиламин на (аминометил) циклопропан, п-олучают указанное соединение с выходом 65%. При перекристаллизации из толуола получают ана- 0 литически чистый образец с т.пл. 176-178°С.

Вычислено: С 60,28; Н 6,01 ; 17,57.

,gN40Cl

Найдено: С 60,49; И- 6,02; 17,64.

Примеры 50-80. Используя методу примера 1.а-2 или 14, быпи получены соединения формулы I, где R}(CONR6R7, (исходный 2-про пенил амин указанных примеров заменен на амин ф ормулы ) , где R, и RT определены в табл. 5.

Т.пл. продукта примера 75 дана как Сил его гидрохлоридной соли 3/4 гидрата, примера 77 - как tnA гидрохлоридной соли моногидрата.

Растворители, используемые при перекристаллизации соединений сле- дующие: в примерах 50 и 70 - этил- ацетат/гексан (1:1), в примерах 51, 65-67, 69, 74, 75 - толуол/гексан, в примерах 52, 53, 56, 63, 64 - этилаце- тат, в примерах 55, 71 и 72 - метанол/вода, в примерах 58-62, 68, 73 и 79 - толуол, в примере 80 - ди- этиловый зфир/гексан.

Пример 81. 4-АМИНО-8-ЦИ1СПО- пропил-Ы-пропил-З-циннолинкарбокс- амид (формула I, R CONRjR7, Rcr

0

5

5

0

5

, R5-циклoпpoпил, R7-npo- пил) .

Следуя методике примера 90, но заменяя 1-бром-З-пентинна циклопро- пилбромид, получают указанное соединение с выходом 88%. Аналитически чистый образец получают путем перекристаллизации из толуола, т.пл. 153-155°С.

ХЧ

Спектр roiP (в дейтерохлороформе только характеристические пики), ч.7мпн,: 0,90 (мультиплет, 2Н) ,. 1,03 (триплет, ЗН), 1,23 (м. 2Н), 3,37 (м, 1Н), 3,49 (дублет триплет.,

тов, 2Н), 8,60 (шир. к обмену, 1Н).

Вычислено: С 66,65; Н N 20,72.

способный

6,71;

C.sH.

N

Найдено: С 66,80; Н 6,69; 20,73.

Пример 82. 4-Амино-8-фенил- -N-пропил-З-циннолинкарбоксамид (формула I, R/( СОЫКбКт, R(j. , Rg-феНИЛ, R7-пропил).

Следуя методике примера 90, но заменяя раствор З-пентинилмагнийбро- мида в тетрагидрофуране на промьш- ленно доступный раствор фенилмагний- хлорида в тетрагидрофуране, получают указанное в заготовке соединение с выходом 69% в виде белрпо твердого вещества. Аналитически чистый образец готовят путем перекристаллизации из смеси толуола и гексана: полученные белые кристаллы имеют т.пл. 115-117 С и содержат 1/10 эквивалента остаточного толуола даже после высушивания в вакууме. Сдектр ПНР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики) ч. /млн.: 1,00 (триплет, ЗН), 3,46 (дублет триплетов,.2Н), 7,40-7,54 (мультиплет, ЗН), 7,68-7,88 (м. 5Н), 8,60 (шир. т., способный к обмену, 1Н).

Вычислено: С 71,17; Н 6,00, N 17,75. .

C.

1/10 толуола С 71,30; Н 6,04;

.Найдено: N 17,65.

Пример 83. 4-Амино-8-фенил метил-Н-пропил-З-диннолинкарбоксамид (формула I, R -CONR6R7 R6-H, Rs-Фенилметил, R-f-прошш) . Следуя методике примера 80, но заменяя раствор З-пёнтинилмагнийбро мида в тетрагидрофуране на промыш- ленно доступный раствор бензилмаг- нийхлорида в тетрагидрофуране, получают указанное соединение с выходом 47%. Аналитически чистый образец готовят путем перекристаллизации из смеси толуола и гексана. Получают белые кристаллы с т.пл. 176-177 С, которые содержат 1/10 эквивалента толуола даже после высушивания в вакууме. Спектр ПНР (в дейтерохлоро

форме, только характеристические пики), ч./млн.: 1,03 (триплет, ЗН), 3,48 (дублет триплет, 2Н), 4,83 (синглет, 2Н), 8,58 (широкий триплет, способньп к обмену, 1Н).

Вычислено: С 71,79; Н 6,36; N 16,99.

1/10 толуола.

Найдено: С 71,93; Н 6,39 N 16,99.

Пример 84. 4-АМИНО-8-ЦИКПО- пентилметил-Н-пропил-З-циннолинкарб- оксамидгидрохлоридмоногидрат (форму- 5 ла I, R,-CONRfeR, ,

Кд-циклопентилметшт, R-f-пропил, моногидрат хлористоводородной соли).

Следуя методике примера 80, но заменяя 1-бром-3-пентил на (бромметил) 0 циклопентан, получают с выходом 16% указанное соединение в форме свобод- но го основания в виде белого твердого вещества. Часть этого материала растворяют в диэтиловом эфире и 5 раствор обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода до прекращения образования осадка. Этот осадок собирают и. высушивают в вакууме, получая аналитически чистый образец вещества в виде белого порошка с т.пл. 210-214 С. Спектр ПНР (в дей- теродиметилсульфоксиде, только характеристические пики), ч./млн.: 0,92 (триплет, ЗН), 3,22 (дублет, 2Н), 3,33 (дублет триплетов, 2Н), 8,98 (шир. триплет, способный к обмену, 1Н).

Вычислено: С 58,93; Н 7,42; N 15,27.

CijH24NflO НС1

Найдено: С 59,94, Н 7,25, N 15,24.

(Бромметил)циклопентан получают по следующей методике. Раствор про- мышленно доступного циклопентанмета- нола (20 г) в осушенном пиридине (220 мл) перемешивают при , в то время как добавляют 42 г 4-толу- олсульфонилхлорида. Эту смесь перемешивают при в течение 2 ч и затем вьщерживают в течение ночи при без перемешивания. Затем смесь выливают в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Дихлормета- новый экстракт промывают раствором хлористоводородной кислоты

(10 мас.об.%-ньй НС1), водой, рассолом в указанной последовательности и затем высушивают сульфатом магния

0

0

и выпаривают. Таким образом, получают целевое промежуточное соединение - цкклопентилметиловый эфир (А-метилфенип) сульфокислоты (44,42 г, выход 87%) в виде прозрачного масла. Этот материал без дополнительной очистки растворяют в осушенном диметилформамиде (175 мл). Затем при перемешивании доб.авляют 45,5 г бромида лития. Смесь нагревают до в течение трех часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем смесь разбавляй пентаном (800 мл) и промьгоают водой (800 мл).

Водныр слой экстрагируют дополнительным количеством пентана (200 ш и выливают. Объединенные пентановые фазы промывают водой (fOO мл) и рассолом (200 мл) в такой последовательности и затем высушивают сульфатом магния. Растворитель отгоняют при атмосферном давлении и остаток затем перегоняют в вакууме. Целевой (бромметил) циклопентан получают с выходом 83% (23,64 г) в виде бесцветного подвижного масла, перегоняют его при 54-55 С и давлении 2 кПа (15 мм рт.ст.).

Результаты биологических испытаний (S.S.D испытаний на индуцирование шоком подавление потребности в питье у крыс, а также F.N.B испытаний на связывание флунитразепама) приведены в табл. 6.

Поскольку отсутствуют какие-либо структурные аналоги, обладающие анк- сиолитической активностью, в качестве сравнения использованы известные препараты на основе соединений формул

NH2

. т С02СН2СНз

N 1

-CsHu

(SSD неактивно при дозах 50 мг/кг парентерально и 50 мг/кг внутрибрю- шинно, FNB неактивно при дозах до

500 мМ, SSD 50 мг/кг, FNB 130 нМ), которые, быпи испытаны на SSD и FNB по приведенной методике.

Согласно приведенным данным, соединения проявляют великолепную активность при SSD испытаний при дозе 50 мг/кг, и при FNB испытании, т.е. ингибирующей концентрации ICcjc при которой соединение демонстрирует 50% или больше замещение связьгоания специфического (ЗН) флунитразепама при испытуемых концентрациях порядка 50 нМ и ниже.

Что касается токсичности, то предложенные соединения при испытуемых дозах таковой не проявляли и их можно отнести к категории мало токсичных.

Формула изобретения

Способ получения производного ци- нолина общей формулы

25

R, NH2

30

где R,

О II

-C-NRgR ;

5

0

5

0

5

Rg-Rg

одинаковые или различные, каждьй водород, С -С5-алкил бутенил, пентинил, циклопентил, циклопропил, циклопен- тилметил, бензил, фенил, галоген, метокси- группа, гидроксибутил, Rk и RI - одинаковые или различные, каждьв водород при условии, что Кб и R-J оба не могут быть водородом одновременно, С(-С4 алкил, про- пенил, С -С -алкинил, фенил, бензил, цикло- бутилметил, циклопро- пилметил, тиенил, 4,5- -дигидротиазол-2-ил, : гидроксипропил, фтор- этил, имеюрхий по крайней мере один атом фтора при условии, что нет атома фтора или углерода, связанного с азотом, или Кб и RT

39

вместе образуют пир- рольную, пирролиди- новую, пиперидиновую, морфолиновую группу, или его кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

15

Примечание. При пропускании газообразного аьшна через реакционную смесь температура реакции понижалась до .

1500158

40

где А - остаток карбоновой кислоты, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

NH

/Re Rv

где Rf и R-f имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в виде основания или взаимодействием полученного основания с кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли.

т а 6 л и ц а 1

Таблиц

Примечание. При пропускании через реакционную смесь газообразного амина температура реакции понижалась до 0°С.

Таблица А

Пример 43 - температура реакции повьшюна до температуры ки11е П1я растворителя,

время реакции увеличено до 8 ч.

Пример 44 - температура реакц повышена до температуры кипения растворителя, время реакции увеличено до 28,5 ч.

Таблица 3

Таблица 5