Способ получения производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07C211/00 

Изобретение относится к способам получения новых производны;; дифенилпропиламина общей формулы

F.1

(I)

Кб-О,

СН-(СНг

-N--CH-Z

Нб-О I

ai,

: R,

и их солей, обладающих фармакологической активностью, и пригодных к использоваш ю в качестве действующеIo ингредиента для лечения ишемических заболеваний сердца.

Цель изобретения - способ получения новых производных дифенилпропиламина, обладающих высокой фармакологической активностью. Пример 1. Смесь из 3,3-дифенилпропиламина (84,5 г, 0,4 моль) и 3,А-диметоксиацетофенона (72,1 г, 0,4 моль) вьщерживают при перемешива нии в течение 10 ч при и под давлением 130-160 Па, причем образую щуюся воду постоянно отгоняют. Масса отвердевшего после охлаждения, сырого N- (с/-метш1-3,4-диметоксибензи лиден)-3,3-дифенилпропиламида состав ляет 149,5 г (теоретический выход)j т.пл. 97-102 С, за счет кристаллизации из этанола повышается до 105 106 С. К 1000 см метанольной суспензии полученного сырого шиффова основания при перемещивании в течение 40 мин добавляют тетрагидроборат натрия (37,8 г, 1,0 моль). Затем смесь перемещивают 3 ч. При пониженном давлении отгоняют растворитель, К остатку добавляют 800 мл воды, трижды экстрагируют хлороформом по 200 мл. Объединенные органические фазы выпаривают. Путем подкисления с помощью солянокислого этилацетата до рН 1 получают соль. , Получает 145,0 г (88%) 2-(3,4-дим токсифенил)-6,6-дифенил-3-азагексангидрохлорида), причем R R Z 3,4-диметоксифенил (KHL - 8430), т.пл. 1 71-1 73С (из водного этанола) Смесь из 112,°04 г (0,3 моль) пере кристаллизованного щиффова основания 500 см этанола и 16 г 10%-ного пал ладия на активном угле гидрируют при и атмосферном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После фильтрации и выпаривания остаток подкисляют 30 см соляной кислоты (37%-ной) вплоть до рН 1. Образ вавшуюся соль смешивают с 140 см воды. Получают 119 г (96,3%) KHL-8430, т.пл. 71-173С. Смесь из 3,З-дифенилпропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-диметоксиацетоФенона (18,0 г, 0,1 моль) и 200 см ксилола нагревшот с водоотделительной насадкой вплоть до прек ращения отделения воды. Растворител отгоняют при пониженном давлении,ос та ощееся щиффово основание (75 г) пздрируют с помощью смеси из 250 мл этанола и 2 г 10%-ного палладия на активном угле и обрабатывают. Получают 31,5 г (84%) KHL-8430. Смесь из 3,З-дифенилпропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-диметоксиацетофенона (18,0 г, 0,1 моль), 200 см этанола и 2 г 10%-ного палладия на активном угле гидрируют под давлением 1,0 МПа. После фильтрации, выпаривания, солеобразования с солянокислым этилацетатом и кристаллизации из этанола получают 27,2 г (73 %) KHL-8430, т.пл. 171-173 С. Полученный из 2-(3,4-диметоксифенил)-6,6-дифенил-З-азагексанового основания в этанольной среде с помощью 1/2 моль-эквивалента 2н. серной кислоты сульфат плавится при 195-198 С; т.пл. НВг-соли 176-178 С; т.пл. нитрата 150-152С; т.пл. никотината 105-1064. Смесь из сырого шиффова основа ния, 1000 см этанола и 4 г никеля Ренея гидрируют при атмосферном давлении и . После фильтрации и выпаривания получают соль с солянокислым этилацетатом или солянокислым этанолом. Получают 145,0 г (88%) KHL-8430, который плавится при 171-173 0. Пример2. К15,8г основания 2,6,6-трифенил-З-азагексана (фендилин) при охлаждении добавляют 5,9 г 98-100%-ной муравьиной кислоты,затем добавляют к таким образом полученному густому маслу в течение 5 мин 5,7 г 30%-ного водного раствора формальдегида. Смесь выдерживают при 40°С вплоть до начала газовыделения, затем нагревание прекращают на 30 минут. После этого смесь перемешивают в течение 12 ч при 80°С и выпаривают, остаток растирают с 100 см 5%-ного раствора соляной кислоты, нагревают в течение 10 мин на водяной бане, при охлаждении подщелачивают. Основание экстрагируют хлороформом, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, остаток растворяют в эфире. С солянокислым эфиром получают соль. Ползгчают 14,2 г 3-метил-2,6,6-трифенил-3-азагексангидрохлорида, т.пл. . П р и м е р 3, Аналогично примеру 1 получают соединения общей формулы (1), R , - атом водорода), приведенные в табл.1. П р и м е р 4. Аналогично примеру 2 из 2-(3,4-диметоксифенил)-6,6дифенил-3-азагексана с помощью муравьиной кислоты и формальдегида (выход 86%) получают 2-(3,4-диметоксифенил)-З-метил-6,6-дифенил-З-азагексангидрохлорид, т.пл. 180-182 С,

Примерз. 5,68 г (0,02 моль) 3,3-ди(4-фторфенил)-пропиламингидрохлорида смешивают с 20 см 1 н раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют эфиром и выпаривают. Полученное основание вводят во взаимодействие с 3,6 г (0,02 моль) 3,4-диметоксиацетофенона. Из полученного шиффова основания (т.пл, 94-97 С) получают 2-(3,4-диметоксифенил-6,6-ди-(4-фторфенил)-3азагексангидрохлорид, выход 56%, т.пл. 174-176С.

Соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают антиангинозным действием. Так, действие 2(4-хлорфенш1)-6,б-дифенип-З-азагексангидрохлорида при вызванной вазопрессином острой коронарной недостаточности у крыс чрезвычайно сильное. При внутривенном введении за 2 мин до возбуядцения ангины за счет вазопрессина ЭД для этого соединения составляет 0,054 мг/кг. ,По сравнению с этим измеренное ЭД -значение Лендилина (известного структурного аналога) в подобных условиях составляет 2,30 мг/кг. Таким образом, испытуемое соединение в этих условиях примерно в 42 раза активнее,/чем фениди ЛИН, антиангинозное действие его сильнее и продолжительнее.

2-(3,4-Диметоксифенил)-6,6-дифенил-3-азагексан (KHL-8430) при вызванной вазопрессином ангине у крнс, при вызванных закупоркой коронарных сосудов (коронарной окклюзией) ишемических состояниях у собак превышает фендилин по силе и продолжительности лечебного действия, а также при внутривенном и пероральном введении менее токсичен, чем стандартное вещество.

В случае вызванной вазопрессином ангины у крыс измеренная спустя 2 ми после внутривенного введения, спустя 60 мин после перорапьного введения антиангинозная активность (ангина вызвана у крыс вазопрессином) значения острой токсичности, терапевтические индексы и соотношение терапевтических индексов KHL-8430 и фендилина указаны в табл.2.

Соединения общей формулы (I) в отличие от фендилина и других антагонистов кальция не обладают кардиадепрессивным действием.

Формула изобретения

Способ получения производных дифенилпропнпамина обшей Лормулы

RI

CH-(CH2)j -CH-Z

СНг I

R2

- водород, или метильная групгде R па;

водород, метильная или н-деКг цильная группа; замещенная Кд, R и Rj-феZ ни-ньная группа общей формулы

Кз R

где Rg водород, фтор, хлор или бром, нитрогруппа, С -С л-алкильная группа, С -С -о-алкильная группа, о-фенильная или о-бензильная группа, фенил; R. и RJ--водород, хлор, гидроксигруппа, С -алк шьная группа, С ,-С4-о-алкильная группа, о бензильная группа, или R 4 и Р. 5 вместе образуют метилендиоксигруппу, или Z - 4-метоксинафтильная или 4-этоксинафтильная группа; R, - водород или фтор при услоР з. %

ВИИ, что R,

RJ и R одновременно не могут обозначать водород, а также их фармакологически приемлеMbix солей, отличающийся тем, что дифенилпропиламин общей формулы

СН-(СН2)

55

Ч

где А - водород; RJ имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с кетоно формулы . СН:

где Rj иг имеют указанные значения, в условиях восстановительной

20.05.87 при R - фтор. 11.07.86 при RJ - водород.

Т а б л и ц а 1 конденсации в одну стадию или в две стадии и полученное соединение при R - водород при необходимости метилируют с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. Приоритет по признак а м:.

Изобретение относится к N-алкилированным аминам, в частности к получению производных дифенилпропиламина ф-лы @ , где R 1-H или метильная группа, R 2-H, метильная или н-децильная группа, Z - замещенная R 3, R 4 - фенильная группа C 6H 3R 3R 4R 5, где R 3-H, F, CL, BR, нитрогруппа, C 1-12 алкильная группа, C 1-4-O-алкильная группа, о-фенильная или о-бензильная группа фенил

R 4 и R 5-H,CL, гидроксигруппа C 1-4 - алкильная группа, C 1-4 о-алкильная группа, о- бензильная группа или R 4+R 5 - метилендиоксигруппа или Z - 4-метоксинафтильная или 4- этоксинафтильная группа, R 6-H или F при условии, что R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 и R 6 одновременно не могут обозначать H или их фармакологически приемлемых солей, которые обладают фармакологической активностью. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией дифенилпропиламина с кетоном в условиях восстановительной конденсации в одну или две стадии, и полученное соединение со значением R 1-H при необходимости метилируют с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 2 табл.

O-f

Н

Н

/VBP

Н

Н

л

Н

Н

Н

Н

О-осн,1

Н

/л

оси.

НС1176-8

НС1178

НС1208-9

НС1160-2

::in:::;:i

г

17Н

оЧЭ

1в н

0

rVocH.

19Н

сн,о

,ОСНз

нСНзО

СНзО ОСНз

н

ОСгНд

н --О-ОСзНу ОСзНт

н

ОС4Н9

н

ot4H9 ОСНз

26 Н -f VOCH3 ОСНэ

27Н-О 3

СНзО ОСНз

28Н jr.

159709610

Продолжение табл.1

r::z:i

НС1175

НС1215-220

НС1186-8

НС1187-9

НС1178-182

НС1171-2

НС1149-151

НС1129-132

НС1182-184

НС1201-3

НС1198-200

НС1180-1

11

I Продолжение табл.1

46

СН,

213

НС1

/ оснСН.

7-и1Д1з НС1

/ НС198-101

KHL-8430 0,34 16,0 47,1 Фендилин 2,30 12,25,3

140-2

ОСНз

Таблица2

8,4 1400 166,7

4,17

8,89 20,0 800 40,0