Гидрохлориды дифенилпропиламина, обладающие антиангинальной активностью Советский патент 1990 года по МПК C07C211/27 A61K31/137 A61P9/10 

Изобретение относится к новым соединениям - производным дифенилпро- пиламина, обладающим антиангиналь- ной активностью.

Цель изобретения г выявление в ряду производных дифекилпропиламина новых соединений с более высокой антиангинальной активностью

Пример 1. а. Смесь из 3,3- дифенил-пропиламина (84,5 г, 0,4 моль) и 3,4-диметокси-ацетофе- нона-(72,1 г, 0,4 моль) вьщержива«

10

5

ют при перемешивании в течение 10 ч при и под давлением 130- 160 Па, причем образующуюся воду постоянно отгоняют. Масса ставшего твердым после охлаждения сырого N- (д -метил-3,4-диметоксибензш1иден)- 3,З-дифенил-пропиламина составляет 149,5 г (теоретический выход). Т.пл. 98-102 С и повышается за счет кристаллизации из этанола до ЮЗ-Юб С.

б.К 1000 смЗ метанольной суспензии полученного согласно примеру 1а сырого шиффова основания при перемешивании в течение 40 мин добавляют

-тетрагидроборат натрия (37,8 г, 1,0 моль), затем смесь перемешивают 3 ч. При пониженном давлении отгоняют растворитель; к остатку добавляют 800 мл ВОДЬ, трижды экстрагируют хло- 152°С роформом, беря каждый раз по 200 мл. Объединенные органические фазы выпаривают, и путем-подкисления с помощью солянокислого этилацетата до рН 1 получают соль. Таким образом получают 145,0 г (88%) 2-(3,4-диметоксифе- нил)-6,6-дифенил-3-азагексан-гидро- хлорида. . (I); R, R Н, Z 3,4-диметоксифенил, обозначение: KHL-8430 J. Т.пл. 171-i73°C (из водного этанола),

в.Смесь из приготовленного согласно примеру 1а 112,04 г (0,3 моль) перекристаллизованного шиффова осно1- -v л. Л

токси-ацетофенона (18,0 г, Q,l моль 200 см этанола и 2 г 10%-нсго палл дия на активном угле гидрируют под давлением 1,0 Mlla. После фильтрации выпаривания, солеобразования с соля нокислым этилацетатом и кристаллизации из этанола получают 27 2 г (73%) KHL-8430 с т.пл. 17 -173°С.

е. Полученный из приготовленного согласно примеру 16 2-(3,4-диметок- сифенил)-6,6-дифенил-З-азагексаново го основания в среде этанола с помощью 1/2 моль-экв. 2 н. серной кис лоты сульфат плавится при 195 98 С.

ж.Т.пл, .

з.Т.пл,

НВг-соли составляет 176- нитрата составляет 150никогината составляет

и. Т.пл 105-106 С.

к. Смесь из приготовленного сог( ласно примеру 1а сырого шиффова ос- 25 нования, 1000 см этанола и 4 г никеля Ренея гидрируют при атмосфер- О

30

вания, 500 см этанол и11 Г,0%-„о- : 57 Г Т °ГГ го палладия на активном угле гипоип 35 J -ДИметоксифенил)-1-(бензиламином давление и при . После фильт рации, выпаривания получают соль с солянокислым этилацетатом или . солянокислым этанолом. Получают 145,0 г (88%) KHL-8430, который плавится при 17i-173 c.

П р и м е р 2. а. Смесь из 28,0 г 1-бром-3,3-дифенилпропана, 27,1 г

/ 1 1-

40

го палладия на активном угле гидриру ют при 25°С и атмосферном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После фильтрации и выпаривания остаток подкисляют 30 см соляной кислоты (37%-ной) вплоть до рН ., затем образовавшуюся соль смешивают со 140 СМ воды. Таким образом получают 119 г (96,3%) KHL-8430, т.пл. 71 173 С.

г.Смесь из 3,З-дифенил-пропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-диметок- си-ацетофенона (18,0 г, 0,1 моль)

и 200 см ксилола нагревают с водо- отделительной насадкой вплоть до прекращения отделения воды. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остающееся шиффово основание (75 г) гидрируют с помощью смеси из 250 мл эталола и 2 г 10%-ного палладия на активном угле, согласно примеру в. 5 Получают 31,5 г (84%) KHL-8430.

д.Смесь из 3,З-дифенил-пропиламина (21,1 г, 0,1 моль) ,,3,4-димено)-этана, 15,0 г карбоната калия и 100 см диметилформамида перемешивают 16 ч при . После фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток в 100 см раствора ледяной уксусной кислоты с помощью 0,5 г катализатора на основе оксида платины гидрируют при и давле- ьши 0,4 Ша. После прекращения погло- 45 щения водорода (примерно 5 ч) разбавляют 100 см метанола, отфильтровывают и растворитель отгоняют. Из остатка согласно примеру Гб получают гидрохлорид и кристаллизуют из этанола. Получают 3,0 г KHL-8430 с т.пл. 171-173 С, который идентичен полученному согласно примеру 1б соединению.

б. Смесь из 18,1 г 1 - (3,4-диметоксифенил) -1-а инозтана ,10,6 г бен- зальдегида, 100 см метанола и 1 капли пиридина оставляют стоять в течение 2 дней при , затем в течение 30 мин к смеси добавляют 3,8 г тетра- гидробората натрия и перемешивают в

0

152°С

токси-ацетофенона (18,0 г, Q,l моль) 200 см этанола и 2 г 10%-нсго палладия на активном угле гидрируют под давлением 1,0 Mlla. После фильтрации, выпаривания, солеобразования с солянокислым этилацетатом и кристаллизации из этанола получают 27 2 г (73%) KHL-8430 с т.пл. 17 -173°С.

е. Полученный из приготовленного согласно примеру 16 2-(3,4-диметок- сифенил)-6,6-дифенил-З-азагексаново- го основания в среде этанола с помощью 1/2 моль-экв. 2 н. серной кислоты сульфат плавится при 195 98 С.

ж.Т.пл, .

з.Т.пл,

НВг-соли составляет 176- нитрата составляет 150152°Сникогината составляет

и. Т.пл 105-106 С.

к. Смесь из приготовленного сог( ласно примеру 1а сырого шиффова ос- 5 нования, 1000 см этанола и 4 г никеля Ренея гидрируют при атмосфер- О

0

: 57 Г Т °ГГ 5 J -ДИметоксифенил)-1-(бензиламином давление и при . После фильтрации, выпаривания получают соль с солянокислым этилацетатом или . солянокислым этанолом. Получают 145,0 г (88%) KHL-8430, который плавится при 17i-173 c.

П р и м е р 2. а. Смесь из 28,0 г 1-бром-3,3-дифенилпропана, 27,1 г

/ 1 1-

: 57 Г Т °ГГ J -ДИметоксифенил)-1-(бензилами

но)-этана, 15,0 г карбоната калия и 100 см диметилформамида перемешивают 16 ч при . После фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток в 100 см раствора ледяной уксусной кислоты с помощью 0,5 г катализатора на основе оксида платины гидрируют при и давле- ьши 0,4 Ша. После прекращения погло- щения водорода (примерно 5 ч) разбавляют 100 см метанола, отфильтровывают и растворитель отгоняют. Из остатка согласно примеру Гб получают гидрохлорид и кристаллизуют из этанола. Получают 3,0 г KHL-8430 с т.пл. 171-173 С, который идентичен полученному согласно примеру 1б соединению.

б. Смесь из 18,1 г 1 - (3,4-диметоксифенил) -1-а инозтана ,10,6 г бен- зальдегида, 100 см метанола и 1 капли пиридина оставляют стоять в течение 2 дней при , затем в течение 30 мин к смеси добавляют 3,8 г тетра- гидробората натрия и перемешивают в

течение 3 ч. Растворитель отгоняют, остаток разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, высуишвают и хлороформ выпаривают. Таким образом полученный -фенил-3-(3,4-диметоксифе- нил)-2-азабутан (27,1 г) можно непосредственно применять в описанном в примере 6 способе.

Пример 3. К смеси из 18,1 г 1-(3,4-диметоксифенил)-1-аминоэтана, 15 г карбоната калия и 100 см бута- иола при перемешивании и нагревании в течение примерно ч добавляют . 50 см бутанольного раствора 23,7 г 1-хлор-3,3-дифе,нилпропана и нагревают далее вплоть до прекращения газообразования. После охлаждения отфильровывают, выпаривают и получают согласно примеру 16 28,5 г KHL-8430, т.пл. которого составляет 171-173 0.

П р и м е р 4. Смесь из 21,0 г 1-амино-3,3-дифе11Ил-пропана, 24,5 г 1-бром-1-(3,4-диметоксифенилэтана), 15 г карбоната калия и 80 см димети формамида перемешивают в течение 15 при 50 С и отфильтровывают. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают хлороформом. После солеобразования согласно примеру 16 и.двукратной кристаллизации из водного этанола получают . 24,0 г KHL-8430, т.пл. которого составляет 171-i73°C.

Пример 5. 180 см этанольно- го раствора 21,0 г 3,3-дифенилпропио- нового альдегида и 18,1 г 1-(3,4-ди- метоксифенил)- -аминоэтана нагревают в течение 40 мин, затем смесь после добавления 2 см воды при 33-35°С в течение 30 мин вводят во взаимодействие с 4 г тетрагидробората натрия. После отгонки спирта остаток обрабатывают водой, экстрагируют хлороформом и хлороформный раствор обрабатывают согласно примеру 16.

Получают 30,0 г KHL-8430 с т.пл. 171-173°С (из водного этанола).

Примерб. К27,г 1-фенил-3- (3,4-диметоксифенил)-2-азабутана (получен согласно примеру 2б) в 80 см диметилформамида при 70°С при перемешивании в течение 1 ч прикапывают 7,1 г 2-хлорэтанола. Перемешивают еще 5 ч, затем отфильтровывают. Фильт рат выпаривают, растворяют в 150 см хлороформа и нагревают в течение 1 ч с 20 см тионилхлорида (вплоть лп

0

0

5

5

прекращения газообразования). Оставшуюся после вьтаривания соль растворяют в воде, при охлаждении льдом подщелачивают и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом нат-: рия, отфильтровывают. После отгонки. э4ира получают в виде масла образовавшийся 1-(N-(1-(3,4-диметоксифе- нш1)-этан-1-ил)-К-бензил)-амнно-2- хлорэтан,

16,5 г этого сырого масла растворяют в 100 см бензола и при перемешивании в течение 2 ч нагревают с

5 9,7 г дифенилацатонитрила и 2,5 г . амида натрия. После охлаждения примешивают воду, отделяют беззольную фазу, отфильтровывают и выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловрм эфире, полученный с помощью солянокислого этанола 1,l-дифeнил-l-циaнo-3- (N-( l-(3,4-димётoкcифeнил)-этaн-l-ил)- N-бeнзил)-aминoпpoпaнгидpoxлopид кристаллизуют из этанола. 10 г таким образом полученного гидрохлорида растворяют в 100 см воды, при охлаждении подщелачивают, экстрагируют 100 см бензола, сушат над сульфа- том натрия и отфильтровывают. Фильтрат вместе с 10,0 г амида натрия при перемешивании нагревают 2 ч, после охлаждения отфильтровывают и выпаривают. Остаток растворяют в 50 см концентрированной уксусной кислоты

5 и гидрируют с помощью 0,1 г катализатора на основе оксида платины при 70°С и давлении 0,4 МПа (примерно в течение 5 ч). Смесь разбавляют

0

50

0

см метанола, отфильтровывают, вы5

0

паривают, путем легкого нагревания с солянокислым этанолом получают соль. После кристаллизации из водного этанола получают 6,2 г KHL-8430, который плавится при 171-172®С.

Пример 7. 15,1г 1-фенил-1 - окси-3-аминопропана и 19,0 г 3,4-ди- метоксиацетофенона перемешивают в течение 16 ч при ,80°С и давлении 130-160 Па, затем охлаждают, смешивают со смесью 50 см метанола и 2 см воды и вводят во взаимодействие с 3,5 г тетрагидробората натрия при 30-40 С в течение 2 ч. После отгонки растворителя остаток растворяют в 100 см эфира и с помощью солянокислого этанола получают соль. Таким образом полученнь й сырой 1-фенил-1- окси-3-(N-1-(3,4-диметоксифенил)

л ан- 1 -нл)-аминопропанх.порид суспенд в 100 см бензола, при перемешивании в течение 40 мин добавляют 40 см тионилхлорида, суспензию перемешивают еще следующий час при 40°С. Смесь выпаривают с помощью водоструй ногб -насоса (максимально при ) остаток растворяют в 100 см бензола вводят во взаимодействие при 55-60°С в течение 1 ч с хлоридом алюминия, затем при нагревании следующие 2 ч. После охлаждения смесь вьшивают в солянокислый лед. Бензольную фазу отделяют и бензол вымывают водой. Объединенные водные фазы сильно подщелачивают при охлаждении льдом, экстрагируют эфиром, эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия. Затем с помощью солянокислого этанола получают соль. Таким образом получают плавящийся при 172-173°С KHL-8430.

Пример 8. К 15,8г основания 25б,6-трифенил-3-азагексана (Фенди- лин) при охлаждении добавляют 5,9 г 98-100%-ной муравьиной кислоты, затем добавляют к полученному густому маслу в течение 5 мин 5,7 г 30%-ного водного раствора формальдегида. Смесь выдерживают при 40 с вплоть до начала г&зовьщеления, затем нагревание прекращают на 30 мин. После этого смесь перемешивают в течение 12 ч при 80 С и выпаривают, остаток растирают с 100 см 5%-ного раствора соляной кислоты, нагревают в течение 10 мин на водяной бане, при охлаждении подп1елачивают. Основание экстрагируют хлороформом, высушивают, отфильтровывают и вьтаривают, остаток растворяют в эфире и с солянокислым эфиром получают соль. Получают 14,2 г 3-метил-2,6,6-трифенил-3-азагексан- гидрохлорида, которьш плавится при

96 С.

Пример 9. Смесь из 30,0 г 1,5,5-трифенил-З-азапентана, 24,5 г 1-бром-1-(3,4-диметоксифенил)- этана, 15,0 г карбоната калия и 100 см диметилформамида перемешивают в течение 16 ч при . Фильтруют, растворитель отгоняют, остаток в 100 см уксусной кислоты гидрируют с помощью 0,5 г оксида платины при и давлении 0,4 Па, разбавляют . 100 см метанола и фильтруют, растворитель отгоняют. Из остатка согласно примеру 16 получают 30,0 г KHL

10

15

-

35

20

25

30

40

45

0

5

8430, который имеет т.пл. 171-173 С (из водного этанола).

Пример 10. К смеси из 21,0 г 1.1 Дифенил-3-амино-пропана и 10,5 г гидрокарбоната натрия в течение 2 ч при кипении и перемешивании прикапывают 30 см бутанольного раствора 24,5 г 1-бром-1-(3,4-диметоксифекил)- этана. Нагревают далее вплоть до прекращения газообразования, после охлаждения и фильтрации отгоняют растворитель, и из остатка в эфирном растворе с помощью солянокислого этанола получают соль. Трижды кристаллизуют из водного этанола, получают 18,0 г KHL-8430, т.пл. которого 171-173 с.

Приме р-ы 11-52. С помощью описанных в примерах 1а и 1б способов и с таким же выходом можно получать указанные в табл.1 соединения общей формулы (I) (R в каждом случае атом водорода).

Предлагаемые соединения обладают антиангинозным действием. Действие .2-(4-хлорфенил)-6,6-дифенил-3-аза- гексангидрохлорида при вызванной вазопрессином острой коронарной недостаточности у крыс чрезвычайно сильное. При внутривенном введении за 2. мин до возбуждения ангины за счет вазопрессина ЭД для этого соединения составляет 0,054 мг/кг. По срав- нению с этим измеренное ЭД -значение фендилина (известного структурного аналога) в подобных условиях составляет 2,30 мг/кг. Указанное соединение в этих условиях примерно в 42 раза активнее, чем фендилин.

Соединения этого типа обладают не только характерным для фендилина более сильным и более продолжительным антиангинозным действием, но и обладают неожиданно также другими предпочтительными в терапии заболеваний сердца действиями нового типа. 2-(3,4Диметоксифенил)-6,6-дифенш1-3-азагек- сан (обозначение дня гидрохлорида этого соединения в дальнейшем KHL- 8430) при вызванной вазопрессином ангине у крыс,соответственно при вызванных закупоркой коронарных сосудов (коронарной окклюзией) ииемичес- ких состояниях у собак превьшает фендилин по силе и продолжительности лечебного действия, кроме того, он также при внутривенном и пероральном введении менее токсичен, чем стандартное вещество.

В случае вызванной вазопрессином ангины у крыс измеренная спустя 2 мин после внутривенного введения и соответственно спустя 60 мин после перорального введения антианги- нозная активность, измеренные у кры внутривенно и перорально значения острой токсичности, терапевтические индексы и относительность терапевтических индексов в отношении KHL- 8АЗО и фендилина указаны в табл.2.

Соединения общей формулы (I) в противоположность фендилину и други антагонистам кальция -не обладают кардиодепрессивным действием, что представляет собой предпочтительное преимущество предлагаемых соединений.

I

Антиангинальная активность синтезированных соединений следующая: Пример Антиангинальная

активность ,

мг/кг i.V

.

илин (соедие для сравне

1,46

0,054

0,48

1,15

0,78

1,40

0,68 1,35

0,92

0,36

0,39

0,94

0,56

1,02

1,52

1,52

1,52

2,30

588740-10

Формула изобретения

Г дрохлориды дифенилпропиламина формулы

5 /

(CH2)2-NH-CH-Z

25

§ -1 НСОСНз, --(,

35

Э -ОС2Н5, 40

45

или R - сн J Z ОСИ

3

обладающие антиангинальной активностью.

16

Н

-НО, НС1

197-198

Изобретение касается замещенных дифенилпропиламина, в частности их гидрохлоридов общей ф-лы I (C 6H 5) 2CH-(CH 2) 2 - NH-CHZ-CH 2R 1, где R 1=H при Z= а) 4-F-C 6H 4

4-CL(или 4-BR)-C 6H 4

3,4-ди-CL-C 6H 3

4-NO 2-C 6H 4

4-CH 3-C(O)-NH-C 6H 4

4-CH 3-C 6H 4

2,4-ди-CH 3-C 6H 3

4-CH 3O-C 6H 4

3-CH 3O-C 6H 4

3,4-ди-C 2H 5O-C 6H 3

3,4,5-три-CH 3O-C 6H 2

@

б)R 1=CH 3 при Z=3,4-ди-CH 3O-C 6H 3, обладающих антиангинальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут, например, конденсацией 1-(3,4-диметоксифенил)-1-аминопропана с бензальдегидом в присутствии пиридина в среде метанола с последующим восстановлением тетраборатом натрия, обработкой 2-хлорэтанолом в среде диметилформамида при 70°С и затем тионилхлоридом в среде хлороформа при нагревании (все промежуточные продукты выделяют). Новые соединения проявляют активность при эффективной дозе ЭД 50=0,054 мг/кг против 2,3 для известного фендилина, при отсутствии кардиодепрессивного действия, наличии более длительного эффекта и меньшей токсичности. 3 табл.

17

(3-«н-С-СНз НС1

18Н

- О-осНзНС1194-196

19Н

-OCjHjНС1

20Н

Q-OCHj- НС1 208-209

21

Н

-QНС1

вСНз

22

Н

±

23

Н

CHjO

24

осн,

СНзО

.м

186-188

НС1

НС1

НС1

НС1

160-162 215-220

186-188 187-188

39н

3-СНзНС1

236-238

НС1

226-227

Н Н

.L.i..i

-I -IНС1

OCjHs

H gVocHj HCi

СН,

-ОСНзНС1

СН,

СН,

СН.

СН,

СН,

СН,

С1

ООН,

-fi-ci

но

-OF

OB.

СН.

52

Сго Н,,

-о

НС1

HCi

НС1

5

I.

212-214 181-183

192-194

С1

HCI

228-229

ООН,

HCI

F ci

B.

г

OCHj

си.

Малеиновая 141-143

кислота

HCI200

Калеиновая 124-126 кислота

HCI

HCI

HCI

HCI

217-218 213

140-142 98-101

Таблица