Способ получения рацемических или оптически активных производных 1,4бензодиазепин-2-она Советский патент 1980 года по МПК C07D243/26 A61K31/5513 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА

замещенная CЦ-aлкильны И группами фенил С,.-алкйИьная группа; Y - группа формулы NCO- или OCfJ Целевой продукт выделяют известны ми Приемами. - Если в качестве исходного вещества используют соединение общей форму лы Ml, где R5 weJ O4Hoft метгигл, и Y - группа формулы NCO-, то соединен общей II, где R., , Йг, RU имеют выше отмеченные значения, используют Предпочтительно в форме их еолёй, полу чей HHk добавле,нием кислоты Наиболее предпочтительными солялш, полученными при добавлении кислот, являются галоидгидраты, такие как хлоргидраты или бромгидраты, но Могу Jбыть использованы также соли, 66paiэуемые с помощью других генеральных или. органических кислот, таких как фосфорная, уксусная, пропионовая, бензойная кислоты и т.д. По предпочтительному методу реакция может про текать, например, растворением ебедивения общей формулы И, где R, , R, Re 1имёют отмеченные выше значения, в инертном органическом растворителе пропусканием сухого газообразногохлористого водорода в раствор,фильтро вйнием вь еленногр хлоргидрата, суспендированием его, не высушивая, в растворителе, применяемом для следую щей стадии ре&кции, а затем введением соединения общей формулы П1, в которой Rg обозначает щелочный металл и Y - группу формУЛы NCO-. Любой раство ритель, инертный по отношению к реакЩйй, может быть использован, но уксусная кислота предиоОДйтельн а .Температура реакции может варьироваться в широких пределах и;не имеет решающего зйачения, но предпочтительна ком НагШя температура. В завйсййб1с й бт исходных веществ, ра створителя и температуры реакций время реакции может :йзмёмяться в пределах от 20 мин до 10 ч. . : Такая методика осуществляется сус пендированием соли минеральной кислоты соединения общей формулы II, пред почтительно хлоргидрата, в органической жидкости и вводом ее в реакцию при комнатной температуре с цианатом калия. -. Если в качестве исходнЪгЬ вёщёства используют соединение общей форму лы III, где RS обозначает С,.б-адкильную группу, фенйДМУю, йaфтйльW :g 7 группу j нез амеще нн ю йЖ 5аШще11ную С -д-алкильными группаг ш фенил С,- -алкильную группу, а У - группа формулы -OCN, то Лучше вводить в реакцию это соединение с суспензией соединения общейформулы II, где R , R, Ймёют ука,занные выше значения, в инертной органической жидкости. В качестве реакционной среды могут быть использованы например, эфир, тетрагидрофуран, диоксан. Предпочитается использование сухих (безводных) растворителей. Температура реакции может варьироваться в ишроких прейёЯах и не имеет решающего значения, но предпочитается проводить ;реакцйю при комнатной температуре. В зависимости от исходных веществ f растворителя и температуры реакции время реакции может варьироваться в пределах от 1 до 20 ч. Методика осуществляется суспенди ррванием соединения общей формулы (II) в органическом J acтвopитeл9 таком как безводный эфир, и обра боткой этой суспензии алкилизоцианатом при комнатной температуре. Пример. 1-Метид-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4 ,5-тeтpaгидpo-2H-l, 4-бензодйазепин-2 он. Сухой газообразный хлористый водород пропускают в течение нескольких минут в раствор 5,72 г (0,02 моль) 1-метил-5-фенил-7-хЛор-1,3,4,5-тетраГИДРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл хлороформа, затем полученный хлоргидрат отфильтровывают и суспендируют в 200 МП уксусной кислоты. К суспензий добавляют 4,5 г твердого цианата калия и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. За это время образуется прозрачный раствор. Раствор.охлаждают, нейтрюлизуют концентрированным раствором аглмиака, выделяемый продукт отфильтровывают и промывают водой. Получают 6,0 г (94,9%) 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бемз„одиазепин-2-она. Продукт плавится при 217-219 С после пере кристаллизации из этанола R 0,28. Вычислено для С17 Hie OaNaCf (М 329,76); %: С 61,95; Н 1,9; N 12/7.. Найдено, %:С61,90;Н 4,0, N13,0. Подобным образом получают следующие соединения из соответствующих исходных веществ Пример 2. 4-Карбам6ил-5-феНИЛ-7-НИТРО-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-онч . выход 73,5% т.пл, 2Э9-241°С (после перекристаллизации из этанола ; j 0,22). Вычислено для С,, Н,4 (М 326,32) С 58,85, Н 4,3, N 17,2. Найдено, %: С 59,1; Н 4,5;N 16,8. Пример 3. 4-Карбамоил-5-фвнил-1,3,4,5-уетрагидро-2Н-1,4-бензодйазепин-2- с на. Выход 74,2%, т.пл. :227-228°С (после перекристаллизации из э1с1нола) ; R 0,45. Вычислено-дпя , (М 281,30)Д: С 68,3} Н 5,4; N 15,0. Найдено, %: С 6g,0; Н 5, 15,0. Пример 4т 4-Карбамоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 98,5%; т.пл. 241-245°С (после перекристалли зации из этанола), R 0,35. Вычислено для С, Н ,4 02.Nj,Cl (м 315,75)Д: с 60,75; Н 4,5; N 15,3. Найдено, %:С60,4;Н4,2; N 15,0.. Пример 5. 4-Метилкарбамоил -5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.. 5,6 г (0,02 моль) 7-нитро-5-фенил-1,3,4,5 -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она суспендируют в 25 мл сухого эф ра и к суспензии прибавляют 4,8 мл (0,08 моль) метилйзоцианата. Реакционную смесь перемешивают п комнатной температуре в течение 16 после чего твердое кристаллическое вещество отфильтровывают и промываю эфиром. Получают 6,03 г (96,7%) 4-м тилкарбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4, -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2она; т.пл. 176-180°С. После перекристаллизации из этанола продукт плавится при 179-180 С R3 0,4. Вычислено др1Я Ci-,H,{,04N (н 312, %:С 60,0; Н 4,7; N 16,45.. Найдено, %: С 60,3; Н 4,6; N16,2 Подобным образом получают следую щие соединения из соответствующих и ходных веществ, Пример 6. 4-Метилкарбамрил -5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин:-2-она. Выход 96,4%; т.пл. 140-144с (после перекристаллизации из ацетонитрила) Rj. 0,4. Вычислено для п , (м 295,33 %: С 69,15; Н 5,8; N 14,3. Найдено, %: С 68,97; Н 5,7, N 14,5, Пример 7. 4-МетилкарбамоиЛ -5фенил-7-хлор-1,3,4/5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 38,6%; т.пл. 235-238 с (после перекристаллизации из этанола); Rf 0,35 Вычислено для С, (Я 329,78) Д: С 61,85; Н 4,9; N 12,7. Найдено, %: С 61,58; Н 4,5, N 12,7. Пример 8. 4-Этилкарбамоил-5-фенил-7-НИТРО-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Вы;сод 72,5%; т.пл. 185-189ОС (после перекристаллизации из этанола); R| 0,2. Вычислено для C-teHigO -N (М 354,36),: С 61,0; Н 5,1; N 15,8. Найдено, %: С 61,3 Н 4,3, N 16,0. Пример 9. 4-н-Бутилкарбамо ил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетраГИДРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Вы ход 82,3%; т.пл. 204-208 0 (после перекристаллизации из ацетонитрила) Rf 0,3. Вычислено для C oHjoO N (М 382,4),;: С 62,75; Н 5,8; N 14,7. Найдено, %: С 62,95; Н 6,2; N 14,, 8. Пример 10. 4-н-Бутилкарбамойл-5-фенил-1;3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 87,9%; т.пл. 202-204°С . (после перекристаллизации из ацетонитрила); R| 0,65. Вычислено для Сго Ноп.0-2, N (М 337,41),.%: С 71,3 Н 6,9; N 12,5. Найдено-, %: С 71,1; Н 6,3; N 12,5. Пример 11. 4-н-Бутилкарбамоил-5-фенйл-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 91,5%7 т.пл. 226-229С (после перекристаллизации из этанола) ; Rf 0,75. Вычислено,для CJIQ CIN (М 371,86), : С 64,6, Н 6,0, N11,3. Найдено, %: С 64,8; Н 6,1; N11,4. Пример 12. 4-Фенилкарбамоил-5-фенил-7-НИТРО-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 63,3%, т.пл. 222-224°С (после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и гексана) ,Rf 0,6. Вычислено для C2.2.H gOx4N4 (М 402,41), %; С 65,8; Н 4,5; N 14,0. Найдено,- %: С 65,8; Н 4,7; N 13,7. П р и м е р 13. 4-Фения-карбамоил-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиаэепин-2-он. Шход 84,8%; т.пл. 227-228с (после перекристаллизации из ацетонитрила}; R 0,72. Зачислено для гг 19 ( 357,39) С 74,0; Н 5,4; N 11,8, Найдено, %: С 73,6; Н 6,4; N 11,6. , П р и м. е р 14. 4-Фенилка1рбаМоил-5-фенил 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 82,2%; т.пл. 232-237°С (после перекристаллизсщии из ацетонитрила) , RJ 0,7. Вычислено для CaaMtgOaN-j С1 (М 391,83); %:С 67,45} Н 4,6, N 10,7. Найдено, %: С 67,8, Н 5,3; М 11,05. П р и м е р 15. 1-Метил-4-(1-метилбензилкарбамоил)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-:тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-6н. Выход 75,7%; т.пл. 163-iCS C (после перекристаллизации из этилацетата), Rf 0,6. йачисленр для 1 (Н 433,92);%: С 69,15 Н 5,6; N 9,7. Найдено, %: С 68,9; Н 5,6; N 9,7, Пример 16, 4-(2-Метилбензилкарбс1МОИл)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2,4-1,4-бензодиазепин-2Т.ОН, Шход 78%; т,пл. 170-172 0 (после перекристаллизации из смеси этилацетата и эфира); R 0,55.