Способ получения циклоалкиламидов (8 @ )-1-алкил-6-(замещенного)эрголина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07D457/06 

Цель изобретения - получение новых производных циклоалкиламинов (8) эрголинов, имеющих фармакологические преимущества перед известными аналогами.

Пример 1 . (8 p)-N-Циклoгeкcил-1-изопропил-б-метилэрголин-В-карбоксамид.

В ZSO-T HanHMeTpOByro трехгорлую кол. бу с круглым дном загружают 10,0 г (32,01 ммоль) (8р)-1-изопропил-бметилэрголин-8-карбоновой кислоты, 4,43 г (31,1 ммоль) карбоната калия и 200 мл N,N-димeтилфopмaмидa. Смесь кнгтятят с обратным холодильником и отбирают 25 мл дистиллята. Оставшийся раствор охлаждают в ледяной бане и затем в бане из смеси ацетонитрил двуокись углерода, которая снижает температуру реакционной смеси до -45С.К этой смеси по каплям добавляют 4,59 г (33,62 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Полученную смесь перемешивают примерно 5 мин и добавляют 3,49г(35,21 ммоль) циклогексиламина. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают примерно 19ч. К смеси добавляют воду со льдом (500 мл), содержащую 25 мл концентрированной гидроокиси аммония. Смесь охлаждают и выпавшее в осадок твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией. Полученное твердое вещество промьшают водои, сушат в вакууме и получают 10,13 целевого соединения, имеющего чистоту 92,3%. Выход составил 76,8%.

I ..

Полученное твердое вещество смещи™

вают с тремя другими порциями целевого соединения, синтезированными ранее до получения общей массы 33,6 г. Этот материал растворяют в 1200 мл горячего метанола и полученный раствор филь TpyioT. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 600 мл воды. Смесь охлаждают в холодильнике и выпавшие в осадок кристаллы собирают вакуумной фильтрацией Кристаллы промьшают метанолом, сушат в вакууме и получают 26,95 г целевого соединения, имеющего чистоту 96,5% как определено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Высу. шенное твердое вещество растворяют в 1100 мл горячего метанола и полученный раствор фильтруют горячим и охлаждают. К этой смеси добавляют 600мл

воды и снова выпавшее в осадок твердое вещество собирают вакузмной фильтрацией. Это твердое вещество промывают водой, сушат в вакууме и получают 25,82 г соединения. Очищенный мате риал И1.1еетчистоту 98,7%, т.пл.

Вычислено, %: С 76,29; Н 8,96; N 10,60.

CesH-jgN O.

Найдзно, %: С 76,26; Н 8,75; N 10,50.

га/е 393;eot) -83,6931.

Следуя общему способу, описанному в примере 1, синтезируют соединения, указанные в примерах 2 и 3.

Пример 2. Малеат (8р)-циклогексил-Ы-метил-1-изопропил-6-метилэрголин -8 карбоксамида,;.. т.пл. 1 49154 0.

Вычислено, %: С 68,81; Н 7,89; N 8,02.

C3oH4,

Найдено, %: d 68,62; Н 7,61; N 7,81.

т/е 407;(w)p -76,0396.

Пример 3. ( 8p)-N-Циклoгeкcил-l -изопропил-6-н-пропилэрголин-8карбоксамид, т.пл. 235-237 С.

Вычислено, %: С 76,92; Н 9,32; N 9,96.

Cu7H,9N,,0 ;

м - .50;

Гч У J J /

т/е 421; (ci)p -76,7791.

Пример 4. (8В)-Цис-К-(4-Метоксициклогексил)- -изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид.

В 50-миллиметровую колбу с круглым дном загружают 1,71 г (3,49 ммоль) (8р)-1 -изопропил-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты, г (11,01 ммоль) карбоната калия и 25 мл N,N-димeтилформамида. Смесь нагревак1т с обратным холодильником и собирают 3 мл дистиллята. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем примерно до -38 С посредством охлаждающей бани на смеси ацетонитрил - двуокись углерода. К смеси добавляют 0,79 г (5,76 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты одной порцией. Смесь перемешивают примерно 10 мин и к реакционной смеси добавляют 1,0 г (6,03 ммоль) хлоргидрата цис-4-метоксициклогексиламина. Смесь перемешивают при -35°С 3 ч и добавляют 100мл воды, содержащей 10 мл гидроокиси аммония. Выпавшее в осадок твердое ве5щество собирают вакуумной фильтрац и промьшают водой. Растворитель сушат в вакууме и получают 1,9 г ц левого соединения, имеющего чистот 99,57о, т.пл. 220-2210С. Вычислено, %: С 73,72; Н 8,80; 9,92. С.2бНу7МзО«; Найдено, %: С 73,49; Н 8,60; т/е 423; W -81,8546. Пример 5. (8p)-TpaHc N-(4 Метоксициклогексил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид. Следуя общей процедуре, описанн в примере 4, получают 2,32 г соеди ния, используя 1,71 г (5,49 ммоль) (8)-1-изопропил-6-метиларголин-8карбоновой кислоты и 10,0 г , (6,03 ммоль) транс-4-метоксициклог силамина. Т.пл. выше 230°С. Вычислено, %: С 73,72; Н 8,80; N 9,92. C-zbH N Oe. Найдено, %: С 73,97; Н 8,59; N9,93. т/е 423; (ut) j -79,6284. Следуя общей процедуре, изложен ной Б примере 4, получают соединен по примерам 6-8. Пример 6. Малеат (8р)-цис -N-(4-мeтoкcициклoгeкcил)-l,6-диме тйлэрголин-8-карбоновой кислоты, т.пл. 144-14бС. Вычислено, %: С 65,73; Н 7,29; N 8,21. .СсаНзт аОб; Найдено, %: С 65,46; Н 7,27; N 8,05. . Пример 7. Малеат С8р)-цис -Ы-(4-метоксициклогексил)-1-этил-6 метилэрголин-8-карбоксамида, т.пл ПЗ-Пб С. Вычислено, %: С 66,26; Н 7,48; N 7,99. C-29H39N.,Ob; , Найдено, %: С 66,49; Н 7,50; 8,16. Пример 8. (8р)-К-ииклогек сил-1,6-диметилэрголин-8-карб0ксам т.пл.260-261 С. %: С 75,58; Н 8,55; Вычислено, 11,50. ; Найдено, %; С 75,72; Н 8,73. 11,75. 3 Пример 9. (8р)-Ы-Циклопентил-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид.. К раствору 3,26 г (0,01 моль) (8р|)-1-изопропил-6-метилэрголин-8гидразида в 25 мл хлористоводородной кислоты и 100 мл воды при температуре около добавляют 25 мл 0,2 н, нитрата натрия по каплям в течение примерно 5 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре около 5 мин и в нее по каплям добавляют достаточно насьпценный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН смеси не станет щелочным. Смесь зкстрагируют тремя порциями дизтилового эфира по 200 мл каждая. Органические зкстракты смешивают, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. К полученному фильтрату добавляют раствор 2,55 г (0,03 моль) циклопентиламина в 50 мл диметилформамида. Полученную смесь оставляют на ночь при . Растворитель сливают с полученного масла. Масло суспендируют в ацетонитриле и растворитель снова сливают. Полученное твердое вещество кристаллизуют из. ацетонитрила и получают 1,23 г соединения, т/е 379. %: С 75,95; Н 8,76; Вычислено, N 11,09. . С 76,21; Н 8,54; Най;;ано, % N 10,68. Следуя процедуре, описанной в примере 9, синтезируют соединение по примеру 10. П р и м в р 10. (8р)-Ы-Циклогексил-1-этил-6-метилэрголин-8-карбоксиамид, т/е 379. Вычислено, %: С 75,55; Н 8,76; N I 1 ,07 . С 75,68; Н 8,46; Найдено, N 10,98. Пример 11 . (8))-TpaHc-N-(4-Оксициклогексил) -1 -и:юпропил-6 метилэрголин-8-карбоксам1щ. Смесь 3,12 г (0,01 моль) (8)- изопропил-6-метилэрголин-8-карбоновойкислоты, 6,0 г (0,04 моль) гидрохлорида 4-аминоциклогексанола, 4,44 г (6,0 мл, 0,04 моль) тризтиламина и 3,0 г (0,012 моль) К-этоксикарбонш1-2-ЗТОКСИ-1,2-дигидрохинолина р 100 мл дихлорметана нагревают при около 4 ч. Смесь охлаждают. Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток суспендируют в горячем ацетонитриле и нерастворен ные твердые фракции собирают вакуумной фильтрацией. Собранное твердое в щество перекристаллизуют 7 из смес растворителя, состоящей из 75 мл метанола и 45 мл. воды, и получают 1 ,18 соединения, т/е 409. Вьтчислено, %: С 73,31; Н 8,61; N 10,26. C sHggNgOe. Найдено, %: С 73,58; Н 8,71; N 10,41. Бьшолняя процедуру, описанную в примере 11, синтезируют соединения п примерам 12-14. 1 Пример 12. {8р)-К-Циклогеп тил-1 изопропил-6-метилэрголин 8-кар боксамид, т/е 407. . Вычислено, %: С 76,62; Н 9,15; N 10,31 . СйбНэт эО. Найдено, %: С 76,48; Н 8,85; N 10,23. Пример, 13. (8.р)-К- 4-Метилциклогексил)-1-изопропил-б-метилэрголин-8-карбоксамид, т/е 407. Вычислено, %: С 76,62; Н 9,15; М 10,31. CebH-jyN O. Найдено, %: С 76,31; Н 8,91; N 10,16. Приме р 14. (8p)-N-(2-Oкcициклогексил)-1-нзопропил-6-метилэрг лин-8-карбоксамид, т/е 409. , Вычислено, %: С 73,31; Н 8,61; N 10,26.. CftsHagN O. Найдено, %: С 73,09; Н 8,45; N 10,04. Дополнительный аспект изобретен предусматривает использование соеди нений формулы (I) для блокирования ЗИТв -рецепторов у млекопитающих. Та кие средства полезны для лечения бо лезненных состояний, обусловленных главным образом, избытком циркулиру щего в кдови серотонина. Эти брлезненные состояния включают гипертони тромбоз, мигрень, сосудистый спазм (коронарный и мозговой), ишемию, де рессию, боязнь, бессонницу и расстрой ство аппетита. Предлагаемые соединения проявляю относительно слабое сродство с друг ми рецепторами, такими как (s,, o(,i, ргистамин, карбохол и подобные рецепторы, и таким образом, являются выс ко избирательными в своем действии. У 1 шекопитаощих гипегэтония может быть опосредована через 5НТе-рецепторы. Поэтому предлагаемые соединения понижают кровяное давление у людей, подобно кетансерину, другому 5НТ -блокатору, но без побочных явлений, привносимых кетансерином при блокаде адренергических альфа-рецепторов. При осу1цествлении методов предлагаемые соединения вводят млекопитающему перорально или парентерально, если имеет место избыток циркулирующего . серотонина и этому млекопитаюа1ему желательно блокировать 5НТй-рецепторы с целью облегчить симптомы, вызьшаемыё избыточными уровнями серотонина, такие как высокое, кровяное давление и мигрень. Для парентерального введения водорастворимую соль лекарства астворяют в изотоническом солевом астворе и вводят внутривенно,, Для перорального введения фармацевтичес- кую соль лекарства смешивают с обычными фармацевтическими эксипиенгами, такими, как крахмал, и загружают в капсулы или прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 0,1-100 мг активкого ингредиента. Уровни доз прш-1ерно 0,01-1000 мг/кг являются эффективными при блокаде 5НТ4-рецепторов, т.е. пероральная доза может быть введена 2-4 раза в день, доводя интервал дневной дозы от Oj003 до 10,0 мг/кг массы, С целью показать, что предлагаемые соединения имеют высокое сродство к 5НТ(г-рецепторам, были определены истинные константы диссоциации (Кд) как мера сродства к 5НТо -рецепторам, выраженные как отрицательный логарифм, согласно следующему методу. Самцов крыс линии Вистар (массой примерно 150-300 г) умерщвляли и их наружные яремные вены и грудные аорты освобождали от соединительной ткани, канюлировали in situ и помещали в модифицированный бикарбонатный буфер Кребса в подходящей тканевой ванне. Две L-образных подкожных иглы 30-го размера из нержавеющей стали были введены в каждую канюлю и иссеченные сосуды осторожно надвигали на иглы. Одна игла была прикреплена ниткой к стационарной стеклянной палочке, а другая - к датчику. Модифицированный бикарбонатный бу фер Кребса,имел следующий состав, ммоль: клористь й натрий 118,2; хлористый калий 4,6; дигидрат хлористого кальция 1,6; первичный кислый фосфат калия 1,2; сульфат магния 1,2; декстроза 10,0; бикарбонат натрия 24,8; и вода до получения общей массы 1000 г Тканевые ванны содержали при , аэрировали смесью, состоящей из 95% кислорода и 5% углекислого газа (по объему). Начальная оптимальная сила покоя в 1 и 4 г была приложена к ярем ной вене и аорте соответственно. Изометрические сокращения регистрировали как изменения в граммах силы на динографе Бекмана с датчиками Statham UC-3 и микромасштабной вспомогательной аппаратурой. Тканевое равн.овесие устанавливали за 1-2 ч до воздействия лекарства. Получали контрольные реакции на серотонин в вене и на норэпинефрин в аорте. Затем сосуды инкубировали с соответствующими концентрациями испытьшаемого соединения в течение 1 ч. Реакция на серотонин или на эпинефрин повто- -25 ряли затем в присутствии испытьшаемого соединения. Сужение (просвета) от серотонина оценивали в яремной вене, поскольку эта ткань продуцирует замет ные ответы на серотонин в отсутствие альфа-рецепторов. Антагонистическая активность альфа-рецепторов бьша оценена в аорте. Истинные константы диссоциации ан тагониста определяли для каждой концентраций испытьтаемого соединения по следующему уравнению (дозное отношение - 1) в котором (В) является концентрацией антагониста и дозное отношение предртавляет собой ЭД Q конкурента в присутствии антагониста, поделенную на контрольную ЭД«л Эти результаты выра жали затем как отрицательный логарифм Значения - log К,, полученные для соответствующих предлагаемых соединений, представлены в табл.1. аким .образом, два предлагаемые со- единения приблизительно в три раза сильнее, чем соединения сравнения в этом ин витро анализе на связьшаниё. Таким образом, увеличение N-1 алкильной группы от метила до этила, либо увеличение циклопентильной группы до циклогексильной составляющей приводит к неожиданному увеличению силы соединения. Все соединения при анализе обладали средней токсичностью. Способность предлагаемых соединений влиять на половое поведение самцов животных устанавливали при проведении следукнцих экспериментов. Для этих исследований использовали самцов взрослых крыс линии SpragueDax-7ley. Оценки полового поведения проводили с двухнедельными интервалами, начиная с 6-меслчного возраста и кончая в возрасте 12 мес. В начальном периоде процесса отбирали самцов крыс с различными уровнями продуктивности для испытания предлагаемых соединений. Эти уровни продуктивности включали самцов крыс, которые не демонстрировали сексуального поведения (садки)(не спаривающиеся): самцов крыс, способных к садке, но не способных к эякуляции на протяжении периода испытаний (не эякуляторы) и самцов крыс, способных к эякуляции во время испытаний. До лечения раствором лекарства каждый самец крысы требовал проведения по меньшей мере двух последовательных тестов с носителем. После испытания каждого соединения проводили дополнительные.тесты с носителем. С целью устранить поведенческие реакции при лечении соединениями, которые могут быть обусловлены спонтанными изменениями способности к спариванию, использовали критерий обратимости бихевиористической реакции с последующим лечением носителем. Таким образом, дейсавительная поведенческая реакция на лечение лекарством произвольно устанавливалась как реакция, которая не изменялась от первоначальной контрольной реакции или изменялась в последующем контрольном тесте с носителем Тесты на спаривание проводили во мной фазы светового цикла. используя красный свет. Каждьш поведенческий тест был инициирован введением рацептивной самки крысы к самцу и заканчивался либо через 30 мин или же сразу после первой постэякуляционной садки. Показатели способности к спариванию, которые оценивали у крыс, способных к эякуляции, включали: задержку садки (временной интервал от введения самки крысы до первой сад-, ки) ; задержку интромиссии (интервал времени от введения самки крысы до первой интромиссии); задержку эякуляции (временной интервал от интромис.159 сии до эякуляции); постэякуляционньш интервал (время от эякуляции до следующей садки)j частоту садки (общее число садок с интромиссией или без нее до эякуляции) ; частоту интромиссии (число садок, с интромиссией до эякуля дии) ; эффективность интромиссии (частота интромиссии, деленная на частоту садок); частоту копуляции (число садок до эякуляции); эффективность копуляции (число садок синтромиссией, разделенное на общее число садок), и интенсивность копуляции (число садок в минуту). Ка:кдому самцу крысы давали раствор, содержаашй либо только носитель в воде или соединение, полученное по примеру 1, (8))-Ы-циклогексил-1-изопропил 6-мет1-шэрголин-8-карбоксамид, в том же носителе. Носитель состоял из ммоль уксусной кислоты и 1 ммоль аскорбиновой кислоты. Результаты этих экспериментов представлены в табл.2-7. В табЛо2 7 N означает число живот , использованных для .получения дан , средние значения которых предс таплепыоизобретения Формула

Способ получения циклоалкиламидов (8р)-1-алкил-6-(замещенного) эрголина общей формулы

S Н/, f С- N-

Rt -N

Ri,

//

NHR,

(cHj)fr,

где Rj, R;j и m имеют указанные значения ,

в присутствии кислотосвязьшающего сред ства в случае, когда Y-COOH - группа, С последующим при необходимости переводом продуктов I в их соли. 12 : где ,-C4 -алкил; |-С4-алкш1 с прямой цепью; RJ- водород или С -СА--алкил с прямой цепью; водород, С|-СА-алкил, окси--л группа или С(-С -алкоксигруп. па; m О,1 или 2, при условии, что когда RX и Rj каждый означает метил, а каждый означает водород, m не равно 0; или их фармацевтш1ески приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т, л и чающийся тем, что соединение общей формулы где Y-COOH-, CON3 группа, или COOCO(C -C4-aлкил); а RJ и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с-амином формулы

131597103

Константы истинной диссоииацяи для 5НТ --реиепторов

Пример

R СН(СНз), СНССН,), (СН5)СНз СН(СНз)4 CH(CH,)j СН(СНз), СН «2 СН CHj СН(СН,)4 ,, а1(сп5)г СН(СН5)г CH(CHj)a CH(CHs)4 Вещест- (8p)-N-UHiaioreKCHn-l ,6-диметилэргопи ва сравне- (8))-К-Цикпопентил-1-этил-6-мет гпэрг ния .,.« ,...«.....| - - - Влияние соединения п на способность к коп самцов крыс, -подкожн Доза, Реагирование, % нг/кг Не спаривающиеся16,3 (1/16) 1028,6 (4/14). 10057,1 (8/14) 100058,3 (7/12) 1000054,5 (6/11)

14

т а t5 п н ц а 1

5НТ,

- log KB Таб ние H H H A-OCH,, транс4-ОСНзцис-А-ОСН цис-А-ОСНэ H H трансн-8-карбоксамидолин-8-карбоксамид -, --, - - . лица 2 о примеру I уляции у ое введеj)t Не эякуляторы11,1(1/9) 45,0(9/20) 54,5(6/11) 56,3(9/16) 61,1(11/18)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению циклоалкиламидов (8β)-1-алкил-6-(замещенного) эрголина ф-лы I @ где R 1-C 1-C 4-алкил

R 2-C 1-C 4-алкил с прямой цепью

R 3-H или C 1-C 4-алкил с прямой цепью

R 4-H, C 1-C 4-алкил, оксигруппа или C 1-C 4-алкоксигруппа, M=0,1 или 2 при условии, что когда R 1 и R 2 каждый означает метил, а R 3 и R 4 каждый H, M не равно 0, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, являющихся антагонистами серотонина. Цель - получение более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы I, где Y=COOH-, CON 3 группа, или COOCO (C 1-C 4 алкил), а R 1 и R 2 указаны выше, с соответствующим амином в присутствии кислотно-связывающего средства в случае, когда Y-COOH-группа, с последующим при необходимости переводом продуктов соединения I в их соли. 7 табл.

Числа в скобках показьшают часть прореагировавших крыс.

15

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс, подкожное введение

Примечание. Контрольные значения получены для тех же самых крыс за две недели после введения носителя,

Все инъекции были проведены за 30 мин до испытание. Статистически значительные изменения.

Влияние соединения по примеру I на способность к копуляции у самцов крыс, подкожное яведеиие

р и мечам не. Контрольные (нччеимя получены ня тех же живот1ЫХ яа две педели после «ведения носителя,

Все инъекции были провелгны за 30 мин до н.ччапл экспериментя. статистически существенные итмененич.

1597103

16 3

Таблица

Таблица

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс, -перорапьное введение

П р и м е ч а н и е. Все растворы были введены с пищей за 90 мин до начала эксперимента.

Контрольные реакции были получены на тех же крысах за две недели после введения носителя с кормом. Статистически существенные изменения. Влияние соединения по примеру у самцов крыс, пероральное

29,7i 2,9 27,514,4

19,4 ±2,4

21,1 Ь3,9

25,9tl,6 22,9±1,2

Таблица 5

2,5±0,2 2,3iO,2

1,7 ±0,2

2,5rO,4

2,OiO,4 2,7±0,4

2,21 0,2 .3,310,3 Таблица I на способность к копуляции введение

19

а н и е. Растворы были введены с кормом за 90 минут до экс;перимента. Контрольные значения представляют реакции тех же крыс на введение перорально носителя за две недели до эксперимента с лекарством. Статистически значимые изменения.

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс после подкожного введения соединения в дозе 10 мкг/кг в различные периоды времени

I Статистически существенные иэменения,

20

1597103 Продолжение табл.б

Таблица 7