Изобретение относится к новым производным З-арилокси-З-пропанами- нов, обладающих фармакологической активностью, и которые могут быть использованы ,в качестве ингибиторов поглощения серотонина и норэпи- нефрина.
Целью изобретения является способ получения новых З-арилокси-З-заме- щенных пропанаминов, а также их фармакологически приемлемых кислотно- аддтитивных солей, обладающих более высокой ингибирующей активностью по усвоению серотонина и норэпинефрина, i
П р и м е р 1. К-Метил-3-(1-наф- талинилокси)-3-(2-тиенил)пропан- аминоксалат (соединение 1).
Фенилхлорформиат (794 мкл, 0,0063 моль) прибавляют по каплям к нагреваемому с обратным холодильником раствору Н,К-диметил-3-(1-нафта- линилокси)-3-(2-тиенил)пропанамина (1,79 г, 0,0058 моль) в 100 мл толуола. Полученный раствор нагревают с обратнь1м холодильником в течение 1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Раствор промьшамт 2,5 н. раствором гидроокиси натрия, водой.
сд
;о эо
00
35 СП
СМ
1н. раствором хлористоводородной кислоты, соляным раствором, сушат в присутствии безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме с получе- нием 2,4 г неочищенного карбамата, 5 н. раствор гидроокиси натрия (11,5 мл, 0,058 моль) прибавляют к раствору карбамата (2,4 г, 0,0058 моль в пропиленгликоле (100 мл). Смес нагревают при 110 С в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют простым диэти левым эфиром. .Органическую фазу про- мьшают водой, а затем - насьпценным раствором хлористого натрия, сушат в присутствии безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме с получением 1,5 г масла. Кристаллизация масла в виде соли щавелевой кис- лоты из смеси этилацетата и метанола приводит к получению 920 мг (41,3%) соединения 1 в виде белого порошка, т.пл. 136 - 138,54.
П р и м е р 2. N-Meтил-3- 4-(тpи- фторметил-1-нафталинилокси)J-3-(2- тиенил)пропанаминоксалат (соединение 2) .
В соответствии с методикой, изложенной в примере 1, М,Ы-диметил-3- 4-(трифторметил-1-нафталинилокси) - 3-(2-тиенил)пропанаминоксалат превращают в соединение 2. Кристаллизацию из смеси этилацетата и метанола при- водит к получению 430 мг (33,8%) ры- женато-коричневого порошка, т.пл. 154-15б с.
Примерз. Н-Метил-3-(1-нафталинилокси) -З-(З-тиенил) пропанамино- ксалат (соединение 3).
Соединение 3 получают в соответствии с методикой, изложенной в примере 1, из N,М-диметил-3-(1-нафталинилокси) -3- ( 3-тиенил) пропанамина. Кристаллизация из смеси этилацетата и метанола приводит к получению 2,97 г (63,6%) порошка белого цвета, т.пл. 148 - 150°С.
Найдено, %: С 62,23; Н 5,59; N 3,85.
C.H.NOjS. .
Вычислено, %: С 62,00; Н 5.46: N 3,62..
П р и м е р 4. Н-Метил-3-(4-хлор- 1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропан аминоксалат (соединение 4).
К перемешанному раствору Н,Ы-ди- метил-3-(4-хлор- 1-нафтилинш1окси)-3- (2-тиенил)пропанамина (2,81 г.
8,12 ммоль) и 20 мл толуола, нагретому при 85 С, прибавляют по каплям трихлораэтилформйат (1,89 г, , 8,93 ммоль). Перемешивание продолжают при 85°С в течение 3 ч, и полученный раствор охлаждают в ледяной бане. К смеси прибавляют О,13 мл 98%-ной муравьиной кислоты с последующим прибавлением 0,28 мп триэтил- амина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь вливают в воду, и полученную смесь экстрагируют простым диэтило- вьм эфиром. Органические экстракты промывают последовательно, насыщенным раствором хлористого натрия, 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата нат- .рия. Летучие компоненты упаривают в вакууме с получением 3,63 г (92% выход) сырого карбамата в виде масла К раствору сьфого карбамата в 10,0 м диметилформамида (.ТМФ) прибавляют 98%-ную муравьиную кислоту .(0,69 г, 14,9 ммоль). Реакционный раствор охлаждают до 15 С в атмосфере азота. Затем в течение 30-минутного периода прибавляют порциями цинковую пыль (1,22 г, 18,8 ммоль). Смесь перемешивают при в течение 1 ч и пото в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через воронку из спеченного стекла, и фильтрат разбавляют водой. Кислый раствор делают основным посредством избытка холодного раствора гидроокиси аммония и затем экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают водой, а затем насьпценным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ВРЖХ, используя колонку силикагеля со смесью метилен хлорида, метанола и гидроокиси аммония (100:5:1 об.) в качестве элюента получая при этом 1,26 г (51% выход) свободного основания в виде масла. Соль щавелевой кислоты получают из свободного основания путем обработки раствора этилацетата свободног основания щавелевой кислотой. Полученный осадок кристаллизуют из метанола с получением бесцветных кристаллов, т.пл. 132°г; (с разложением),
5 1598865
Найдено, %: С 57,22; fl 4,54; Найдено, %: С 50,40; Н 4,66;
N 3,48.. N 3 72.
C,,H,,.С,И„КО,8.
Вычислено, %: С 56,94; Н 4,78;. Вычислено,%: С 50,37; Н 4,48;
N 3,32. .„5 N 3,46.
П р и м е р 5. Н-Ме.тил-3-(4-ме-П р и м е р 10. Ы-Метил-3- 4-(тритил-1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)-фторметил)фбноксиЗ-3-(3-тиенил)пропропанаминмалеат (соединение 5). .панаминоксалат (соединение 10),
Свободное основание соединения т.пл. 181-182 С.
получают при выходе 44% с использо- Найдено, %: с 40,49; Н 4,42;
ванием методики, описанной в приме-N 3 67.
ре 4. Соль малеиновой кислоты полу-С Н F N0 S.
чают из свободного основания малеи-Вь1числено/%: С 50,37; Н 4,48; новой кислотой. Полученный осадок пе- }5 N 3 46.
рекристаллизовывают из этанола с ,по-П р и м е р 11. К-Метил-3-Г4-(трилучением .бесцветных кристаллов, т.пл.фторметил)феноксиЗ-3-(2-фуранкл)про174 С (с разложением).панаминоксалат (соединение 11), т.пл.
Найдено, %: С 64,49; Н 5,71;98-102 с (с разложением).
г П МП с Найдено, %: С 52,52; Н 4,45;
Чз- Ч 5 .N 3,80.
Вьтислено, %: С 64,62; Н 5,89;р ц v кгп
м -3 00 И
Д Вычислено, %: С 52,45; Н 4,66;
Следующие соединения получают в 3 60
соответствии методиками, изложенными25 п р и м е р 12. Н-Метил-3-(4-мев примерах 1и2.. о/п
, , чтилФенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоЛ р и м е р 6 -.-)-М-Метш1-3-(1- (соединение 12), т.пл. 152нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропан- зЗ С
аминмалеат. (соединение 6), т.пл. 118-На гено, %: С 58,05; Н 6,04
(j,jQ м я 79
U 3,82% UJ 091 С приC,,H,,NO,S.
в метаноле. -Вьшислен %i С 58,10; Н 6,02;
Найдено, %: С 63,78; Н 5,44;м т qq
м Q QS. с 7 ЙЛIN j,.
С Н NO SП р и М е р 13. Н-Метш1-3-(4-хлор г-г т, 5 -лс фенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоВычислено %: С 63,90; Н 5,61; (соединение 13), т.пл. 126JN j,jy; Ь 7,75.129 Г
П р и м е р 7. N-Meтшт-3-(1-нaфтa-.Найдено, %: С 51,60; Н 5,01;
линилокси)-3-циклогексилпропанаминок-N 3 52 салат (соединение 7), т.пл. 184-185°С. п Г Н ПNO-Ч
На,е„„. 7.: С 68.36; « 7,30, ,t с 51,68, Н 4,88,
N Т 77
ГНМПHJ,//.
г -гэ --Пример 14. Ы-Мётил-3-(4-ме Вьгчислено, %: С 68,20; Н 7,54;токсифенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминJL „45 оксалат (соединение 14), т.пл, 130П р и м е р 8. М-Метип-3-(1-нафтил-
инш1окси)-3-(2-тиазолшт)пропанамин-Найдено,%: С 55,31; Н 5,55;
оксалат (соединение 8, т.пл. 183-м л hfT
185 с. . .
Найдено, %: С 59,02; Н 4,94;50
N 7,47..
CtgHjoN OjS. .Вычислено, %. С 55,57; Н 5,76;
Вычислено, %: С 58,75; Н 5,19;N 3,81.
7,21. П р и м е р 15. М-Метил-3-(1-нафсс талинш1окси)-3-(2-фуранил)пропанПример 9. Н-Метил-3-14-(три-аминоксалат (соединение 15), т.шт,
фторметшт)феноксй -3-(2-тиенил)про-145-14б с.
панаминоксалат (соединение 9), т.пл.Найдено, %: С 64,79; Н 5,51;
167-168 с (с разложением).N 3,95.
С,,Н,,МОб.
Вычислено, %: С 64,68; Н 5,70; N 3,77.
П р и м е р 16. К-Метил-3-Е4- (трифторметил)феноксиJ-3-(циклo- гeкcил)пpoпaнaминoкcaлaт (соединение 16), т.пл. 212-213 с.
Найдено, %: С 56,19; Н 6,37; N 3,32.
С,Э Ч..
Вычислено, %: С 56,29; Н 6,А6; N 3,45. . .
Пример 17. Н-Метил-З-СТ-наф- тапинил окси )-3-(3-пиридил)пропанамин оксалат (соединение 17), т.пл. (с разложением).
Найдено, %: С 64,27; Н 5,67; N 7,01.
C,,I4aNa05, Вычислено, %: С 65,96; Н 5,80; N 7,35.
Пример 18. (+)-М-Метил-3-(1- нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропан- аминоксалат (соединение 18), т.пл. 133-134°С.
Найдено, %: С 62,0; Н 5,51; N 3,87.
C,,I4,.
Вычислено, %: С 62,00; Н 5,46; N 3,62.
Пример 19. (-)-К-Метип-3-(1- нафтапинилокси)-3-(2-тионил)пропан- аминоксалат (соединение 19), т.пл. 138-138,.
Найдено, %: С 61,72; Н 5,32; N 3,82.
,N(VS.Вычислено, %: С 62,00; Н 5,46; N3,62.
Предлагаемые соединения пригодны для ингибирования поглощения серото- нина и норэпинефрина.
Фармакологическая активность предлагаемых соединений.
Самцов крыс Sprague-Dawley (110150 г) кормили по меньшей мере 3 дня перед тем, как использовать в исследованиях. Крыс убивали обезглавливанием. Затем вынимали и препарировала все мозги. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 м11 глюкозы. Неочищенные синаптосомные препараты быпи вьщелены после дифференциального центрифугирования при 1000 г в течение 10 мин и 17000 г в течение 28 мин. Конечные осадки были суспендированы в той же самой
среде и хранились во льду перед их использованием в тот же день.
Синаптосомное Поглощение ЗН-серо- 5 тонина (ЗН-5-Гидрокситриптамина, ЗН-5ГТ) и 14С-1-норзпинефрина (14С- НЕ) определяли следующим образом. Кортикальные синаптосомы (эквивалентные 1 мг протеина) инкубировали при 0 37 С в течение 5 мин в 1 мл среды Кребс-бикарбрнат, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ прониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, мМ ЭДТК, 50 нМ 3H-5FT и 100 нМ 14С-НЕ. 5 Реакционную смесь разбавляли 2 мп охлажденного на льду буферного раствора Кребс-бикарбонат и фильтровали в вакууме. Фильтры промывали дважды, приблизительно, 5 мл охлажденного 0 на льду 0,9%-ного соляного раствора, и переносили в счетную пробирку, содержащую 10 мл сцинтилляционной жидкости. Радиоактивность измеряли жидкостным сциентилляционным спектро- 5 фотометром. Накопление ЗН-5ГТ и 14С- НЕ при 4°С представляло собой фон и было вычтено из всех проб.
Результаты оценки предлагаемых соединений представлены в таблице, 0 где указаны структура соединений, форма соли, концентрация испытуемого соединения (IC,j.p) при (нМ), необходимая для:ингибирования 50% се- ротонина или норэпинефрина соответст- 5 венно. Числа в скобках (круглых) представляют процент ингибирования при 10000 нМ.
Сравнения по активности проведены с Н-метил-3-(4-трифторметил)-фе- 0 нокси-3-циклопропилпропанамином. Соединения подвергнуты испытанию по ингибированию усвоения () серото- Нина и норэпинефрина, нМ: IЗН-5 ГТ 14С-НЭ
5 Предлагаемое соединение 1679 285 .Известное соеди- . некие 100 2500 Из представленных данньк видно, Q что предлагаемое соединение более эффективно по своей способности инги- бировать усвоение серотонина и норэпинефрина, а также представляют собой более сбалансированные соедине- ния по способности ингибировать оба моно амина. Предлагаемые соединения обладают улучшенной токсичностью и их можно отнести к категории малоТОКСИЧНЬ1Х.
9 ,1598865
Формула изобретения
к к
Способ получения 3-арилокси-З-эа- мещенных пропанаминов формулы
R -CHCHg,
О I
Аг
каждый R - галоид, С,-С -алкил, С,- С j-алкоксил или трифтор- метил; каждый Ry - галоид. С,-С -алкил или
трифторметш J га 0,1 или 2; п О или 1,
где. R - С5-С7-1Щклоалкил, тиенил,
фуранил, пиридил или тиазо- лил;
Аг группа:- J Ип или j J
.- или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и- чающийся тем, что соединение формулы (I),где оба Rj и Rj - метил, подвергают деметилированию и целевой г продукт выделяют в виде свободного
основания или фармакологически при- 1 5пемлемой кислотно-аддитивной соли,
где один из Rj и Rj - водород, а другой - метил; Ингибирование in vitro поглощения 5НТ и норэпинефрина
Ri-CHCH CH NR2R3 О
A
10
R - галоид, С,-С -алкил, С,- С j-алкоксил или трифтор- метил; Ry - галоид. С,-С -алкил или
трифторметш J га 0,1 или 2; п О или 1,
Изобретение касается 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов, в частности получения соединений общей формулы I : AR-O-CHR1-(CH2)2-N R2R3, где R1 - C5-C7-циклоалкил, тиенил, фуранил, пиридил или тиазолил
один из R2 и R3 - H, а другой CH3
AR - (R4)M-замещенный фенил, (R5)N-замещенный нафтил
каждый R4-галоид, C1-C4-алкил, C1-C3-алкоксил или CF3
каждый R5 - галоид, C1-C4-алкил, CF3
M=0-2
N=0-1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в качестве ингибиторов поглощения серотонина и норэпинефрина. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут деметилированием соединения формулы I, где R2-R3-CH3, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или необходимой соли. Новые вещества в сравнении с N-метил-3-(4-трифторметил)фенокси-3-циклопропилпропанамином более эффективно ингибируют оба моноамина и менее токсичны. 1 табл.
ОО-ч/
f
s
f s/
Cr
r-S
L (
Q
CHjН
95
(46)
CHjH 18
69
CHj H Оксалат A9
77
CH, H Малеат 33
47
CHj . H Оксалат 125 30
CH, H 79 205
CHj H 46 (52)
CH,
H Охсалат 100
(36)
11
11
СНз
О S
12
О
13
QI j) оси.
fv ч
T-СН,Н- Оксалат 20
О
СН,Н 79
Тг
&-
fyT гСН,
18
fy
S
12
Продолжение таблицы
.. Н 112
Н 91
Н .50
Н- Оксалат 20
Н 79
Н 30
Н 12,3 Н Оксалат 21,5
22
59
260
22,7 285
30
38 34
| Патент CI lA | |||
| № 4018895, кл | |||
| Способ приготовления хлебного вина | 1925 |
|
SU424A1 |
| Способ получения фтористых солей | 1914 |
|
SU1980A1 |
| Патент CIiJA № 4500541, кл | |||
| Устройство для устранения мешающего действия зажигательной электрической системы двигателей внутреннего сгорания на радиоприем | 1922 |
|
SU52A1 |
| Колосниковая решетка с чередующимися неподвижными и движущимися возвратно-поступательно колосниками | 1917 |
|
SU1984A1 |
