Способ получения производных пиридинкарбоксамидов Советский патент 1993 года по МПК C07D213/82 

Изобретение относится к получению новых производных пиридинкарбоксамидов общей формулы

Н3С

гЈ срмн-Ј -.

Н3С

где RI - метил, хлор, метиламиногруппу, обладающих противосудорожной активностью.

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих более селективной противосудорожной активностью при низкой токсичности,

Изобретение иллюстрируется следую- щими примерами.

Пример 1. 6-Хлор-М-(2,6-диметилфе- нил)-3-пиридинкарбоксамид 25 г 6-хлорни- котиновой кислоты примерно в 300 мл ацетона обрабатывают 22,6 мл триэтилами- на. Реакционную смесь охлаждают примерно до -10°С с помощью бани лед-метанол. Раствор 15,5 мл этилхлорформиата в ацетоне прибавляют к смеси с такой скоростью, чтобы температура не превышала 0°С. После 2ч перемешивания на холодной бане прибавляют раствор 38,5 г 2,6-диметилани- лина примерно 150 мл ацетона при температуре ниже 0°С. После прибавления смеси дают в течение ночи нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, водой (дважды) и насыщенным раствором хлорида натрия.

00

OJ ON СО 01

(А)

Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 30,5 г твердого продукта. Кристаллизация из системы метанол-вода дает 14,6 г названного целевого продукта, т.пл. 165-166°С.

Найдено, %: С 64,34: И 5,27; N 10,55.

Ci4Hi3CIN20,

Вычислено, %: С 64,50; Н 5,03; N 10,74.

П р и м е р ы 2-3. Следующие соединения были получены из подходящих производных никотиновой кислоты и соответствующих анилинов согласно методике примера 1.

2,М-(2,6-Диметилфенил)-6-метил-3-пи- ридинкарбоксамид 30% выход т.пл. 164- 165°С.

Найдено: С 74,75, Н 6,43, N 11,44.

Ci5Hi6N20

Вычислено, %: С 74.97, Н 6,71, N 11,66;

3.Н-(2-Хлор-6-метилфенил)-6-метил-3- пиридинкарбоксами 7% выход т.пл. 111- 112°С,

Найдено, %: С 64,74; Н 5,30; N 10,80.

Ci4Hi3CIN20.

Вычислено, %: С 64,50; Н 5.03; N 10,74.

Пример 4. 6-(Метиламино)-М-(2,6- диметилфенил)-3-пиридин-карбоксамид, Раствор 5 г 6-хлор-М-(2,6-диметилфенил)- 3-пиридин карбоксамида и 6 г метиламина (40% водный раствор) в 100 мл этанола нагревают в закрытом реакционном сосуде при 250°С 72 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и перекри- сталлизовывают продукт из этанола,, получая 2,8 г названного целевого соединения т.пл. 207-209°С.

Найдено, %: С 70,43; Н 6,85; N 16,36.

CisHnNaO. - ,.

Вычислено, %: С 70,56; Н 6,71; N 16,46.

Соединения формулы 1 это антикон- вульсамты с широким терапевтическим соотношением и длительным периодом полураспада и, таким образом полезны при лечении и предупреждении конвульсий у млекопитающих. Более того, эти соединения имеют пониженную способность взаимодействовать с энзимами, метаболизирующими лекарства по сравнению с некоторыми ами- дами-антиконвульсантами. Эти соединения эффективны против приступов сокращения разгибателя вызываемых максимальным электротоком. Их активность при снятии вызванных электрошоком конвульсий была продемонстрирована следующим образом.

В опытах по снятию вызванных электрошоком конвульсий испытуемые соединения суспендировали в масле акации и вводили каждому из 10 самцов мышей стандартной линии Сох в определенной дозе. Через 30-1,80 минут после введения соединения мышей подвергали 0,2 сек 50 миллиампер электрошоку. Сразу после электрошока фиксировались конвульсии или смерть и определялось ЕДбО для каждого соединения как доза, предупреждающая появление конвульсий у половины животных сразу после электрошока. Для сравнения, 18 миллиампер обычно достаточно для появления конвульсий примерно у половины контрольных животных, при 50 миллиампер почти все контрольные животные (получившие только жидкий наполнитель) умирали. Результаты теста сведены в таблицу в виде значений ЁДбо вычисленных при компьютерной интерполяции определенных доз на время, оказавшееся оптимальным по эффекту после дозировки.

Из данных таблицы следует, что соединения примеров 2 и 4 приблизительно в 3-4 раза являются более активными по их опти- . мальному эффекту торможения конвульсий, вызываемых электрошоком. Кроме того, по времени данного оптимального эффекта, 0 они являются более длительно действующими, чем известное соединение.

Формула изобретения

Способ получения производных пири- динкарбоксамидов общей формулы I

Н3С

R,- CONH-Ј Н3С

0

5

0

5

5

0

где Ri - метил, хлор или метиламиногруппа, отличающийся тем, что 2,6-диметила- нилин ацилируют соединением общей формулы II

Ку-р-сох

где RI - метил или хлор,

X - хлор, бром, или -ОН с последующим выделением целевого продукта, или соединение I, где RI - хлор, подвергают взаимодействию с метиламином,

для получения соединения I. где Ri - мети- ламиногруппэ.

Оральная дозировка (кормление через желудочный

зонд). Время (между введением лекарства, и применением

электрошока).

Использование: в качестве веществ, обладающих противосудорожной .активностью. Сущность изобретения: продукт: производные :;гшридинкарбоксамидов ф- лы I, Н3С J R.-/ CONH- 1 N Н3С где R - метил, хлор или метиламиногруппа. Реагент 1: 2,6-диметиланилин. Реагент 2: «Чр-сох соединения ф-лы II, где R-метил или хлор, Х-хлор, бром или -ОН. Реагент 3: метиламин. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. ф-лы I, II соответственно. 1 табл.