Способ получения производных 1,4-дигидропиридина Советский патент 1990 года по МПК C07D211/82 A61K31/4418 A61K31/4422 A61P9/12 C07D211/90 

3- NO-i-C6H4-CH-C C(.0)(CH3)-NH-CCCH3 C-C(ObO-(CH iV-C6H. ,

Изобретение касается производных 1,4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей формулы 3-NO₂-C₆H₄-CH-C[C(O)OCH₃]=C(CH₃)-NH-C(CH₃)=C-C(O)-O-(CH₂)_N-C₆H₄-4-YR₁, где Y=-O- иои -NH-

R₁ - группа A₁ или A₂, т.е. A₁- -CH₂-(CHOH)_P-CH₂OH

A₂ - -CH-CH(CH₂-OH)₂ при P=0 или 1, N=1 или 2, проявляющих антигипертензивную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения формулы 3-NO₂-C₆H₄-CH-C[C(O)OCH₃]=C(CH₃)-NH-C(CH₃)-C-C(O)-O-(CH₂)_N-C₆H₄-4-Y-R₁, где R₁ - -A₁ или A₂, т.е. A₁ - -CH₂-(CH-OG₁)_P-CH₂-OG₂ и A₂ - -CH₂-CH(CH₂-OG₁)₂, где G₁ и G₂ - (независимо) - H или бензил, но при условии, что один из них H, или G₁ + G₂) - -C(CH₃)₂ - или соседние G₁ и G₂ вместе образуют группу -C(CH₃)₂-. Из указанного вещества удаляют защитную группу обработкой разбавленной HCL в протонном растворителе в случае, когда G₁ и G₂ или соседние G₁ и G₂ образуют группу -C(CH₃)₂-, либо проводят дезалкилирование в условиях каталитического гидрирования, когда G₁ и/или G₂ означают бензильную группу. Новые вещества малотоксичны и проявляют активность в дозах 1-20 мг/кг. 2 табл.

где Y -о- или -NH-; 1Ц - группа А или А,

т.е. А, - (СНОН)р-СН,ОП; A-j, -CH,-CH(CH,i-nH) 2 при р 0 или 1, или 2, проявляюрдих антигипертензив3-N02-C6H4-CH-C C(0)(CH.iVNH-CCCH )C-C(0)-0-(CHi H-C6H - -Y-R

где

R; А, или А, т.е. А ,(CH-OG)p-СН -ОС и А ,,CHj-CH(,) ,.

где Oj и С(независимо) - Н или бензил, но при условии, что один из них . Н, или ( ) - С(СНз)- или соседние О, и 0 вместе образуют группу C(CH,j),j-. Из указанного вещества удаляют зярщтную группу обработкой

Изобретение относится к области получения новых гетерощ1клических

ную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и.менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения ф-лы

)C-C(0)-0-(CHi H-C6H - -Y-R

I

разбавленной НС1 н протонном растворителе в случае, когда П и П или соседние П , и О образуют группу -C(CHj)-, либо проводят дезалкили- рование в условиях каталитического гидрирования, когда П и/или П означают бензильную группу. Новые вещества малотоксичны и проявляют активность в дозах 1-7.0 мг/кг. 3 табл.

сл

со

00

00 Cj

О4

соединений, в частности производньк 1,4-дегидропиридина общей формулы

(I)

CH300C-YV 2) 5

CH

N H

СНз

где Y - группа -0-, -Nil-;

R - группа формулы A, или A, где A, - -CH,,-(CHOH)p-CH,OH;

A - -CH,,-CHfCH OlO5, где или 1; .

или 2,

ПРОЯВЛЛЮ1ЦИХ антигипертензивную активность, что может найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов crtoco ба получения соединений, проявляющих высокую антигипертензивную активность при низкой токсичности..;

Пример 1. Раствор 21 г 2,6-ди мeтил-3-мeтoкcикapбoнил-4-(3-нитpo- фeнил)-5-((2, 2-диметил-1 ,3-дио - са,пан-4-ил)метоксифенил Зэтокс икарбо- нилJ-1,4-дигидропиридина. в 150 мл ацетона и 50 мл воды обрабатывают 10 мл соляной кислоты, после чего смесь кипятят 6 ч. После добавления 500 мл воды смесь экстрагируют эфиром Эфирный слой высушивают над и после испарения растворителя полученное масло очищают хроматографией умеренного давления на силикагеле (90% этиладетата в гексане) с получением 12 г 2,6-диметил-3-метоксикарбонил-4- (3-нитрофенил)-5- 2-Г4-(2,3-дигидро- ксипропокси)фенил этоксикарбонил}-1,4 дигидропиридина (I) в виде густого масла, кристаллизующегося при промывании этилацетатом, т.пл. 117-118 С.

Найдено, %: С 61,42; Н 5,76; N 5,31.

C.,,,Oe. Вычислено, N5,32.

С 61,59; Н 5,74;

Пример 2. Аналогично примеру 1, но с использованием вместо 2,6- диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитро- фенил)(2,2-диметил-1,3-ди- оксалан-4-ил)метоксифенил}этоксикар- бонил -1,4-дигидропиридина соответствующих исходных соединений, получают следующие соединения:

1 - 2,6-д1-1метил-3-метоксикарбонил- 4-(3-нитрофенил)(3,4-дигидрокси пропокси)фенил метокс.икарбонил-1,45

0

5

0

5 дО

30

35

45

JQ .

дигидропиридин, ИК: 3600-3100, 1680, 1249

2- 2,6-диметил-З-метоксикарбонил- 4-(3-нитрофенил)-4-((2,3-дигидро- ксипропокси)-фенил пропоксикарбонил}- 1,4-дигидропиридин, т.пл. 121-124 С;

3- 2,6-диметш1-3-метоксикарбонил- 4-(3-нитрофенил)-5-С4-(1,3-дигидрокси- пропокси)фенил метоксикарбонш1-1,4- дигидропиридин, т.пл. 58-60°С;

4- 2,6-диметил-3-зтоксикарбонил-4- (3-нитрофенил)-5-{2- 4-(1,3-дигидpo- кcипpoпoкcи)фeнилJ этоксикарбонил J-1,4- дигидропиридин, Т..ПЛ. 56-58 С;

5- 2,6-диметил-З-метоксикарбонил - 4-(3-нитрофенил)-5- 2-{:4-(2-гидрокси- метил-З-гидроксипропокси)фенилЛэто- ксика.рбонил} -1,4-дигидропиридин, ШР (CDClj): 2,3 (синглет, ЗН), 2,34 (синглет, ЗН), 2,85 (мультиплет, 2Н), 2,65 (синглет, ЗН), 3,92 (дублет, 4Н) 4,1 (дублет, 2Н), 4,25 (триплет, -2Н),

6- (а+)-2,6-диметил-3-метоксикар- бонш1-4-(3-нитрофенил)-5-{2-С4-(2,3 дигидроксипропокси)фенил этоксикарбонил} -1,4-дигидропиридин (1а-, 0., -33,5);

7- (а-)-2,6-диметш1-3-метоксикар- бонил-4-(3-нитрофенил)-5-{2- 4-(2., 3- дигидроксипропокси)фенил этоксикар-бонш J.1,4-дигидропиридин (1 а-, о -28);

8- (Ъ+)-2,6-диметил-3-метокси- карбонил-4-(3-нитрофенил) (2,3-дигидpoкcипpoпoкcи)фeнIшЗэтoкcи- кapбoнил5 -1,4-дигидропиридин (1Ь+, с/.,2);

9- (Ь-)-2,6-диметил-3-метоксикар- бонил-4-(3-нитрофенил)-5-{2- 4-(2,3- дигидроксипропокси)фенил зтоксикарбо- нилЗ-1,4-дигидропиридин (1Ь-, / +34 «) .

ПримерЗ. В соединениях формулы (II), защищенных в виде бензиловых простых эфиров, защитную группу удаляют следующим образом.

Раствор 6,2 г 2,6-диметил-З-метог ксикарбонил-4-(3-нитрофенил) (2-бензш10ксиэтокси)фенил этоксикар- бонил -1,4-дигидропиридина в 100 мл этанола гидрируют 18 ч под давлением 50 фунт/дюйм (3,.5 ати) в присутствии, 0,5 г 10%-ного палладия на угле. Полученную смесь фильтруют и после ис 1598870

парения фильтрата получают 2,6-диме тил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофе- . нил)-5- 2-Г4-(2-гилроксиэтокси)фе- нил этоксикарбонш1-1,4-дигидропири- дина, т.пл. 133-135 С.

II р и м е р 4. Аналогично примеру 3, но с использованием вместо 2,6- диметил-3-метоксикарбон.ил-4-(3-нитро- фенш1)-5- 2-/4-(2-бензилоксиэтокси)- фенил этоксикарбонил -1,4-дигидррпи- ридина соответствую1гц1х исходных соединений получают следующие соединения

1 2,6-диметил-З-метоксикарбонил10

Систолическое кровяное давление (т.е. давление при появлении первого пульса) регистрируют с помощью фотоэлектрического датчика. Копчиковые артерии у 3 крыс (из группы, находящейся в горизонтальном положении) одновременно закрьтают с помощью хвостовых манжет, в которых автоматически насосом создают давление в 300 мм Hg, которое затем сбрасывают. Кривую давления и хвостовой пульс одновр-еменно регистрируют с помощью самописца-. Записывают четыре последовательных

4-(3-нитрофенил)-5- 2-С4-(2-гидрокси- ,5 сигнала (с интервалом в 30 с) для каж- зтиламино)феннп этоксикарбонил -1,4- дои крысы через 1,2,3 и 4 ч после вве- дигидропиридин, т.пл. 102-104°Cj

2 - 2,6-диметил-З-метоксикарбонил- 4-(3-нитрофенил)(2-гидро- ксиэтил)аминофеннлЗэтоксикарбонил - 20 1,4-дигидропиридин, Т..ПЛ. 90-92°С.

Биологические испытания.

I. Опыты на спонтанно гипертонических крысах. Двадцать четыре предварительно тренированные взрослые мужские особи спонтанно гипертонических крыс распределяют на 6 групп (4 зверька в группе) с примерно одинаковым средним систолитическим кровяным давлением.

25

дения соединения. Аналогично проводят испытания и для каждой последовательной группы в горизонтальном положении. Подсчитывают среднее систолическое кровяное давление (СКЛ) для каждой крысы в каждом наблюдаемом значении времени. Использованием одностороннего анализа с дисперсным критерием сравнивают СК,Ц зверьков в каждой дозировочной группе с СКЛ зверьков в контрольной группе (только носитель) в каждом наблюдаемом отрезке времени. Соединения, показывающие р ,05 в

- ----... J itv/n.ci.joi0ciiuL t: р V и J В

После этого 6 групп изучают в одновре-золюбом наблюдаемом отрезке времени

соёдинениГ опытах по отборусчитают проявляющими значительное про- Каждой группе произвольно назначативогипертоническое действие. Соединения, снижающие кровяное давление - - на 20 мм Hg или более от контрольных получают потенциально противогштерто- значений во всех четырех наблюдаемых нические средства и одна контрольная отрезках времени, рассматрив кГ группа получает только носитель (воду заслуживающие да ьнейшего исследования. в этих случаях измеряют сердцебиение и испытывают на значительные 40 изменения сердцебиения по сравнению с контрольными измерениями, используя для этого двухвостовой способ испытания. Давление также регистрируют

Лпг,мл7пк, т т, 7 через 1,2,3 и 4 ч после дозировки на

в я ««- 45 и второй день. Испытанные в 80 г UOM ° предлагаемые соединения прояв- 80 с помощью гомогенизатора в такой ляют противогипертоническую актив-.

ют испытуемые соединения. Пять групп

и твин).

Примерно за 17 ч перед первьм днем дозировки из клеток крыс удаляют пищу. В утро первого дня группе в 4 крысы перорально вводят (через желудочный зонд) 12,5 или 25 мг/кг соединения

ность (см. табл. 1).

концентрации, что О,1 мл раствора приходится на 10 г массы тела. Через 4,5 ч

после введения дозировки пищу возвра- 50 II. Эхокардиография в опытах на щают в клетки и оставляют на 2,5 ч, - - после чего пищу снова убирают. Утром второго дня крысам описанным способом снова вводят дозировку соединения.

собаках. Отбирают группу беспородных собак массой 18-25 кг для создания четких изображений, которые можно получить на них с помощью ультразвуко-р па ПИЛ li ПОМОЩЬЮ УЛ ЬТраЗВуКО -

Оразу же после введения дозировки крыс 55 вой эхокардиографии в двух измерениях

ЗЯКЛЮЧЯЮТ П тГЛГГ а г т гт«.хч.« / л....

заключают в фиксаторы и помещают в нагретую камеру () на 4 ч. Нормальное кормление возобновляют в конце опыта на второй день.

(2ИЭ). Из отобранной группы собак используют двумя способами с применением 2ИЭ. В первом случае собак анестезируют, во втором случае они нахог

0

Систолическое кровяное давление (т.е. давление при появлении первого пульса) регистрируют с помощью фотоэлектрического датчика. Копчиковые артерии у 3 крыс (из группы, находящейся в горизонтальном положении) одновременно закрьтают с помощью хвостовых манжет, в которых автоматически насосом создают давление в 300 мм Hg, которое затем сбрасывают. Кривую давления и хвостовой пульс одновр-еменно регистрируют с помощью самописца-. Записывают четыре последовательных

5 сигнала (с интервалом в 30 с) для каж- дои крысы через 1,2,3 и 4 ч после вве-

,5 сигнала (с интервалом в 30 с) для каж- дои крысы через 1,2,3 и 4 ч после вве-

20

25

дения соединения. Аналогично проводят испытания и для каждой последовательной группы в горизонтальном положении. Подсчитывают среднее систолическое кровяное давление (СКЛ) для каждой крысы в каждом наблюдаемом значении времени. Использованием одностороннего анализа с дисперсным критерием сравнивают СК,Ц зверьков в каждой дозировочной группе с СКЛ зверьков в контрольной группе (только носитель) в каждом наблюдаемом отрезке времени. Соединения, показывающие р ,05 в

---... J itv/n.ci.joi0ciiuL t: р V и J В

золюбом наблюдаемом отрезке времени

и второй день ° предлагаемые с ляют противогипертони

ность (см. табл. 1).

II. Эхокардиография в опытах на - -

собаках. Отбирают группу беспородных собак массой 18-25 кг для создания четких изображений, которые можно получить на них с помощью ультразвуко- J I o па ПИЛ li ПОМОЩЬЮ УЛ ЬТраЗВуКО -

вой эхокардиографии в двух измерениях

вой эхокардиографии в двух измерениях

/ л....

(2ИЭ). Из отобранной группы собак используют двумя способами с применением 2ИЭ. В первом случае собак анестезируют, во втором случае они нахог

дятся в сознании и не подвергаются действию успокаиваю1цих средств.

В обоих случаях в небольшое ответвление бедренной артерии через .разрез в артерии вводят канюлю в виде заполненной водой трубочки, связанной с датчиком давления. В случае собак, находящихся с сознании, разрез бедренной артерии анестезируют местно с помощью подкожной инъекции лидокаи- на. Такой датчик дает возможность регистриройать давление. Кровяное ... давление и ЭКГ регистрируют на двух- канальном самописце.

В правое подбрюшье в четвертом или пятом межреберном пространстве помещают ультразвуковое с канирующее устройство, связанное со специальным

15988708

I

дозировки в 5,2,1 и 0,75 мг/кг соединения в желатиновых капсулах. Перед каждой дозировкой получают контрольные значения. При внутривенном введе НИИ дополнительные измерения проводят в интервалы в 5,10,15,30,45 и 60 мин после введения каждой дозировки. При пероральном введении дополнительные

Q замеры получают в интервалах 10,20,30, 45,60,75,90,105,120 и 180 мин после введения каждой дозировки. В проведенном опыте предлагаемые соединения показали положительную активность.

J5 А. Опыты на анестезированных собаках. Беспородных собак массой 14- 21 кг анестезируют с помощью пента- барбитала натрия (35 мг/кг, внутривенно), после чего им вводят канюлю

преобразователем на 3 мкГц, создающим 20 вскрывают грудь в левом пятом межреберном пространстве. Животные имеют датчики для измерения следующих параметров: систолического, диастоличес- кого и среднего кровяного давления, 25 скорости сердцебиения, давления в левом желудочке, значения dp/dt max в левом желудочке, легочного капиллярного клиновидного давления, центрального венозного давления, минутного 30 объема сердца, соматического сосудистого сопротивления, силы сжатия и венечного кровяного потока.

2ИЭ-изображения. Такие изображения включают вид вдоль длинной оси левого желудочка, обозначенного в виде одновременной изображаемой верхушки, митрального клапана и.круглого левого предсердия, по короткой оси получают изображение сосочкового мышечного слоя. Дпя дальнейшего анализа все изображения записывают,. на видеопленку. Анализ проводят с помощью компьютиризованной графической программы, связанной с видеомагнитофоном и хранилищем информации.

В первом случае собак анестезируют с помощью барбитала натрия. Их помеща

ют на правый бок на станке, позволяю щем осуществлять доступ через разрез в правое подбрюшье. В ходе дневного опыта собакам внутривенно вводят дозировки в 50, 100, 200 и 500 мг/кг предлагаемого соединения. Со.единения растворяют в смеси дистиллированной воды с диметилацетамидом (2:1). Для каждой дозировки получают контрольные значения и измерения проводят через 3,5,10,15 и 30 мин после введения каждой дозировки.

Во втором случае собак обучают спокойно стоять несколько часов в станке Правое подбрюшье этих собак доступно через находяи пося-в станке кнопочную панель. Внутривенно вводят-дозировки 200 и 250 мг/кг предлагаемого соединения, растворенного в смеси дистиллированной воды с этанолом (7:1), а также дозировки 150 и 100 мг/кг соеди нения, растворенного в смеси дистил- 1лированной воды с диметилацетамидом (3:1). Кроме того, перорально вводят

вскрывают грудь в левом пятом меж5

О

реберном пространстве. Животные имеют датчики для измерения следующих параметров: систолического, диастоличес- кого и среднего кровяного давления, 5 скорости сердцебиения, давления в левом желудочке, значения dp/dt max в левом желудочке, легочного капиллярного клиновидного давления, центрального венозного давления, минутного 0 объема сердца, соматического сосудистого сопротивления, силы сжатия и венечного кровяного потока.

Давление в левом желудочке измеряют с помощью катетера Миллара с микронаконечником. Электронный разбаланс этого сигнала дает значения dp/dt гаах. Систолическое, диастолическое, усеред- ненное кровяное давление и центральное венозное давление получают с помощью заполненного жидкостью датчика давления Штатхэма. Минутньй объем сердца и легочное капиллярное клиновидное давление измеряют с помощью катетера Свона-Ганца, связанного с 45 датчиком давления Штатхэма-, заполненного жидкостью, и цифровым компьютером. Силу сжатия измеряют с помощью монометрической дуги Уолтона-Броуди, виштой в левьй желудочек. Соматическое сосудистое сопротивление подсчитывают на основе измерений минутного объема сердца и кровяного давления. Эпикардиальный кровяной поток замеряют с помощью электромагнитного датчика потока (производство компании Каролина Медикл Электронике). Миокар- диапьный кровя-ной поток замеряют с помощью микросфе,р с меченными атомами 5:«5Sr, , Sn, Сг, «Sc) .

50

55

Данные обрабатывают с помощью гамма- счетчика модели Паккард 3500 и многоканального микроаналиэатора модели Канберра и анализируют с помощью компьютера.

Предлагаемое соединение готовят для введения в диметилацетамиде (в качестве носителя) или солевом растворе для внутривенных инъекций, или в ди- метилацетамиде и воде для внутридуо- денального использования. Проводят соответствую1тие контрольные измерения.

Одной группе животных внутривенно вводят предлагаемое соединение в следующих дозировках: 25,50,10,200 и 500 мг/кг. Указанные параметры замеряют по меньшей мере через 30 мин после каяодой дозировки.

Другой группе животных предлагаемое соединение вводят в вену для выявления непосредственного местного действия соединения. Все указанные ... параметры замеряют через 10-15 мин после введения лекарства (за исключением радиоактивного метода для из- мерения миокардиального кровяного потока). Применяемые дозы составляют 1,2,5,10 и 20 мг/кг.

Полученные данные суммируют при усереденных значениях стандартное отклонение от среднего значения. Там, где указано, проведена статистическая обработка на основе парного и не- парного t-анализа Стьюдента. -.

В табл. 1 - 3 приведены результаты опытов.

Как видно из приведенного предлагаемые соединения активны.

Формула изоб.ретения

Способ получения производных 1,4- дигидропиридина общей формулы

CHjOOC

NiD2(I)

coo-(cH2)

СНз

Q

0

5 0

,

0

If

5

:где Y - группа -0-, -NH-;

R., - группа формулы А или А, где А - (СНОН-)

AiСН2-СН(СНгОН)2 ,

где р О или 1; п 1 или 2,

отличающийся тем, что в соединении общей формулы

юГ

CH30XyCcOO-(CH2)n42)-YRi СНз N СН.

н

где Y - группа -0-, -NH-;

R{ - группа формулы А , или А где А , - (CHOG,)-ClIiOG2; .. А - -CH.j-CH(CH,OG);

р имеет указанные значения; G и независимо друг от друга водород или бензил, при условии, что один из них обязательно отличен от водорода, или 0 и G .J вместе образуют группу формулы С(СН), ш:.и соседние Gj и 0 вместе образуют группу формулы С(СНз),г,

удаляют защитную группу обработкой разбавленной соляной кислотой в протонном растворителе, в случае, когда G и G или соседние G , и G образует группу .C(CHj) , либо в случае, когда G, и/или G - бензштьная группа, дез- алкилированием в условиях каталитического гидрирования.

О V-0

RsO Д JI O-fcH ln- НзС

н

О YO

5о;ис - п- @

НзС

10

25

50

100

200

10

25

TRi

Таблица 2

YRi

т а б л и ц а 3

2070 2205 1830 1860 1995 2565 2565 2580

13

Минутный объем сердца, Степень сжимаемости или изменения давления в левом

желудочке.

Соединение испытано в интервале 5-20 мг/кг, вводится собакам внутридуоденально, никакого токсич- . ного действия не отмечено. Все дозировки внутривенно.

Составитель Н.Банникова Редактор С,Пекарь Техред Л.Олийнык Корректор Н.Ревская

Заказ 3076

Тираж 322

ВНШПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

.i-«.,--.-...-.„,------- - -- - ..-в™. ...«. ..и«--.-. - ..-..

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

1598870

14 Продолжение табл.ЗПодписное