Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Советский патент 1990 года по МПК C07C39/14 C07C39/38 C07C215/76 C07C43/295 

где Н

или СИ

з

RJ- Н, CHj или ОСНз; RJ-H или СН у

где R j- Н или ОН,

используемых в качестве ингибиторов

5-липоксигеназы.

Целью изобретения является разработка способа получения соединений

ы

10

15

с большей ингибирующей активностью в отношении 5-липоксигеназы,

Изобретение иллюстрируется примерами 1-50.

Пример 1. 2-(3-Пиридилметил)- 1-нафтол.

Раствор 1-тетралона (5,85 Г) 0,040 моль) и пиридин 3-карбоксаль- дегида (4,28 г, 0,40 моль) в трет- бутаноле (400 мл) обрабатывают трет- бутаиолятом калия (8,98 г, 0,080 моль), после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлазкдения смеси до комнатной температуры ее выливают в перемешанную 1,0 Но хлористоводородную кислоту, после чего рН полученной снеси доводят до 7,0 с помощью 10%- Ного водного раствора гидроокиси нат- JQ рия„

После выделения путем экстракции этилацетатом сырой продукт перекристал- Лизовывают из бензола,в результатече- го получают указанное соединение 25 (4,86 г, 52%) в виде желтовато-коричневого твердого веп;ества с т.пл 170- .

И р и м е -р 2. 2-(2-Оксифенилме- тил)-1-нафтол,

Раствор 1-тетралона (5,85 г, О,,040 .моль) и салицилальдегида (4,88 г, 0,040 моль) в трет-бутаноле (400 мл) обрабатывают трет-бутанолятом калия (17,6 г, 0,160 моль) и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливают в перемешанную 1,0 н. хлористоводородную кислоту. После выделения путем экст- ракдш- э тиладетатом сырой продукт хроматографируют с помощью смеси нет- ролейного эфира и дизтилового эфира (4:1) и получают желтовато-коричневое твердое вещество. Последнее перекрис- таллизовывают из смеси диклогексана и хлороформа с получением указанного соединения в виде белых игольчатых кристал-чов (5,24 г, 52% ) с т.пл. .

Соединения по примерам 1 и 2 и другие соединения, получаемые по методике примеров 1 и 2, приведены в табл.1 .

Спектральные данные (ПМР-спектры в дейтерохлороформе) подтверждают строения .полученных соединен1-1й.

Пример 1, Протонный ЯМР- спектр 9,00 (1Н, широкий

600627Л

синглет); 8,53 (1Н, синглет); 8,35 (Ш, мультиплет); 8,25 (1Н, мульти- плет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,53 (1П, мультиплет); 7,5-7,1 (511, мультиплет); 4,18 (2Н, синглет)..

ЙК-спектр, нуйол: 3000 (ОН). Масс-спектр, EI: 235 (100), 218 (8), 206 (7), 156 (19).

П р и м е р 2. Протонный JTMP- спектр, 60 МГд: 9,38 (2Н, широкий синглет); 8,27 (1К, мультиплет); 7,72 (1Н, мультиплет); 7,6-6,6 (8Н, мультиплет); 4,06 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3320 (ОН), 1605, 1590 ().

Масс-спектр, EI: 250 (100), 231 (26), 202 (15), 156 (70).

П р и м е р 3. Протонньй спектр, 200 МГц: 8,30 (IH, мульти- . плет); 7,77 (1Н, мультиплет); 7,43. (ЗН, мультиплет); 7,27 (1Н, дублет, ); 7,14 (2Н, дублет, ); 6,81 (2Н, дублет, ); 5,14 (1Н, синглет) 4,08 (2П, синглет); 3,74 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3520 (ОИ), 1610, 1580 (), 1240 (сое).

Масс-спектр, С1(СН.): 2.65 (89); 157 (100), 12 (98).

П р и м е р 4. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГд: 8,23 (Н, мультиплет); 7,71 (2Н, мультиплет + синглет); 7,42 (5Н, мультиплет ; 7,18 (1Н, мультиплет); 6,92 (2Н, мульти- 35 плет); 4,05 (2Н, синглет); 4,01 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3390 (ОН), 1600, 1575 ().

Масс-спектр, EI: 264 (100), 231(13), 156 (36), 108(4f).

П р и м е р 5. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,10 (Н, мультиплет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,40 (8П, мультиплет); 7,26 (111, дублет, 45 ); 7,16 (2Н, дублет, ); 6,90

(2К, дублет, ); 5,13 (Ш, синглет)J 5,00 (2Н, синглет);.,08 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3580 (ОН), 1610. 1580 (), 1240 (сое).

Масс-спектр, EI: 340 (26), 91 (100).

П р и м е р 6. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГд: 8,10 (1Н, мультиплет) 7,78 (IH, мультиплет);. 7,6-7,1 (5Н, мультиплет); 6,80 (ЗН, мультиплет) ; 5,20 (1н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 3,70 (ЗН, синглет).

30

40

50

55

S1

ИК-спектр, нуйол: 3460 (ОН), 1610

1580 ().

Масс-спектр, EI: 264 (100), 231 (20), 156 (33), 108 (50).

Пример. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,05 (Н, мульти- плет); 7,81 (1Н, мультиплет), 7,6- 7,3 (5Н); 7,25 (1Н, дублет,); 7,16 (2Н); 5,13 (1Н, синглет); 4,1 Г (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3280 (ОН), 1600 1580 ().

Масс-спектр, EI: 314 (95), 312 (100), 233 (35), 231 (32), 156 (90).

Масс-спектр, CI (СН ): 315 (35), 313 (37), 157 (100).

Пример 8. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,06 (1Н, мультиплет); 7,78 (1Н, мультиплет); 7,5- 7,1 (ЮН, мультиплет); 6,81 (ЗН, мультиплет); 5,08 (1Н, синглет), 4,93 (2Н, синглет); 4,07 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3460 (ОН), 1610, 1590 ().

Масс-спектр, EI: 340 (39), 249. (17), 91 (100).

П р и м е р 9. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,10 (1Н, мультиплет); 7,78 (1Н, мультиплет); 7,59 (1Н, дублет, ); 7,46 (2Н, мультиплет); 7,42 (Ш, дублет; ); 7,20 (1Н, дублет, ); 7,10 (ЗН, мультиплет); 5,21 (Ш, синглет); 4,20 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3450 (ОН), 1610 1590 () .

Масс-спектр, EI: 314 (8), 312 (9) 81 (100).

Пример 10. Протонный ЯМР- спектр, 200 КГц: 8,05 (Ш, мультиплет); 7,78 (Ш, мультиплет); 7,44 (ЗН, мультиплет); 7,23 (1Н, дублет, ); 7,00 (1Н, дублет, ); 6,87 (ЗН, триплет, ); 5,06 (Ш , синглет); 4,10 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3320 (ОН), 1600

().

Масс-спектр, EI: 252 (100), 233 (14), 156 (39).

Пример 11. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,07 (Ш, мультиплет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,46 (ЗН, мультиплет);7, 18 (Ш, дублет); 5,12 (1Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 2,45 (ЗН, синглет).

ик

:-спектр, нуйол: 3280 (ОН).

шектр, 200 МГц: 8,22 (Ш, мульти- тлет); 7,70 (1Н, мультиплет); 7,50 1Н, синглет).; 7,39 (2Н, мультиплет); 7,33 (2Н, синглет); 7,21 (1Н, мульти гт гг.4 А /1 л 914 . ГТЛГТТТОТ Q7

Масс-спектр, EI: 280 (65), 124 (100).

Пример 12. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,80 (1Н, мульти- плет) , 8,13 (1Н, мультиплет); 7,47 (ЗН, мультиппет); 7,27 (2Н, дублет, ); 6,47 (2Н, синглет); 5,34 (1П, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 3,84 Q (ЗН, синглет); 3,78 (6Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3440 (ОН), 1600 ().

Масс-спектр, EI: 324 (98), 293 (6), 168 (100).

с Пример13. Протонный спектр, 200 МГц: 8,22 (Ш, мультиплет, (

0 плет); 6,46 (2Н, {ультиплет); 3,97 (2Н, синглет); 3,95 (ЗН, синглет); 3,73 (ЗН, синглет).

ИК спектр, нуйол:- 3330 (ОН). Масс-спектр, EI: 294 (100), 138 5 (88).

Пример 14. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,04 (1Н, мультиплет); 7,77 (1Н, мультиплет); 7,57.1(14Н, мультиплет); 6,77 (ЗН, муль- 0 типлет); 5,10 (1Н, синглет); 5,09

(2Н, синглет); 5,02 (2Н, синглет);

4.02(2Н, синглет)о ИК-спектр, нуйол: 3340 (ОН). Масс-спектр, EI: 446 (16); 355 (5)|

91 (100).

П р и м е р 15. Протонньй ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,08 (1Н, мультиплет); 7,80 (Ш, мультиплет); 7,5- 6,7(13Н, мультиплет); 5,13 (1Н, синглет); 4,13 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН).

Масс-спектр: EI: 326 (100), 247, 170 (49); 156 (11).

П р и м е р 16. Протонньш д5 спектр. 200 МГц: 8,26 (1Н, мультиплет); 8,04 (1Н, синглет); 7,70 (1Н, мультиплет); 7,39 (2Н, мультиплет); 7,34 (2Н, синглет); 6,98 (2Н, мультиплет);. 6,75 (1Н, двойной 50 дублет, ,2); 4,99 (ЗН, синглет); 4,98 (2Н, синглет); 4,78 (ЗН, синг- лет) .

ИК-спектр, нуйол: 3310 (ОН), 1610, 1590 ().

Масс-спектр, EI: 294 (38), 261, 138 (100).

П р им е . р 17.

5

0

11 р и и с .JJ II, Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,10 (1Н, мультиплет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,43

- - j V jr iAJlt-A/ - ij4J

3,77 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3500 (ОН), 1250 (сое).

Масс-спектр, EI: 294 (36),138 (100).

П р и м е р 18. Протонный ЖР- спектр, 60 МГц: 8,28 (IH, мульти- плет); 7,90 (1Н, синглет); 7,8-7,2 (5Н, мультиплет); 6,12 (2К, синглет); 3,98 (2Н, синглет); 3,83 (6Н, синг- лет); 3,67 (ЗН, йинглет).

ИК-спектр, нуйол: 3420 (ОН), 1600 ()о

Масс-спектр, EI; 324 (1), 256 (3) 168 (19), .81 (100).

П р и м е р 19, Протонньш ЯНР- спектр, 8,13 (1Н, мультиплет) 7,80(1 И, мультиплет); -7,7-7,3 (4Н, мультиплетЪ 7,20 (1Н, двойной дублет, ,2); 6,93 (2Н, мультиплет); 5,30 (1Н, синглет); 4,32 (211, синглет) о

ИК-спектр, нуйол; 3320 (ОН).

Масс-спектр, EI: 240 (38), 156 (100), 128 (31).

П р и м е р 20. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,15 (Ш, мультиплет); 7,80 (1И, мультиплет); 7,43 (ЗН, мультиплет); 7,27 (1Н, дублет, ), 6,63 (Ш, широкий синглет); 6,15 (ЗН, широкий синглет); 4,12 (2Н синглет); 3,37 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3390 (ОН).

Масс-спектр, EI: 237 (89), 220,, 81 (100).

П р и.м е р 21. Протонньш ЯМ1 - спектр,, 200 МГц: 12,33 (Н, широкий синглет); 8,40 (2Н, мультиплет); 7,63 (2Н, мультиплет); 7,5-7,2 (5Н, нультиплет); 7,10 (1Н, мультиплет); 4,19 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3100-2700 (ОН) 1610, 1580 ().

Масс-спектр, EI: 235 (100), 218 (55).

П р и м е р 22. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,13 (1Н, мультиплет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,45 (ЗН, мультиплет); 7,31 (1Н, дублет, 7 14 С7Н плтрпрт . ft. 70

iH, мультнплет;; /,Ji и п, дуолет, 7); 7,14 (2Н, дублет, ); 6,70 Н, дублет, ); 5,32 (IH, синг- iT): 4.06 (2Н. синглет). 2.89 СбН.

J

(2Н, дуилет, j-ojy j,ji V , лет); 4,06 (2Н, синглет), 2,89 СбН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3560 (ОН).

,0

5

, 20

; 25

,

40

45

30

35

8

Масс-спектр: EI: 277 (100), 121 (62).

П р и м е р 23„ Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,03 (1Н,. мультиплет); 7,81 (1Н, мультиплет); 7,67.3(7Н); 7,25 (1Н, мультиплет); 5,14 (1Н, синглет); 4,21 (2Н, синглет) „

ИК-спектр, нуйол: 3460 (ОН).

Масс-спектр, EI: 302 (100), 282 (22), 233 (8), 231 (10), 156 (25).

П р и м е р 24. Протонный Я№- спектр, 60МГц: 9,10 (1Н, синглет); 8,5-6,8 (12Н, мультиплет); 4,65 (2Н, синглет);. 3,95 (1Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3280 (ОН).

Масс-спектр, EI: 314 (91), 281 (21) 252 (17), 158 (100).

Пример 25. Протон№1й Я№- спектр, 200 МГц: 8,02 (Ш, мультиплет); 7,83 (1Н, мультиплет); 7,67.4(ЗН); 7,33 (2Н, дублет + синглет); 7,23 (1Н, дублет); 7,06 (1Н, мультиплет); 5,11 (1Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет),

ИК-спектр, нуйол: 3360 (ОН).

Масс-спектр, EI: 306 (8), 304 (48), 302 (81), 285, 267 (20), 231 (22), 156 (100).

П р и м е р 26. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 9,33 (1Н, широкий синглет); 8,34 (ЗН, мультиплет); 7,73 (1Н, мультиплет); 7,40 (ЗН, мультиплет); 7,15 (ЗН, мультиплет); 4,16 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 2840 (ОН), 1610 ().

Масс-спектр, EI: 235 (100).

Пример27. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 7,7-7,0 (ЮН, мультиплет); 5,10 (1Н, синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,80 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3500 (ОН).

Масс-спектр, EI: 264 (100), 186 :(49), 115 (13).

П р и м е р 28. Протонньш ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,08 (1Н, мультиплет); 7,73 (1Н, мультиплет); 7,6- 7,2 (4Н, мультиплет); 7,10 (2Н, дублет, ); 6,79 (2Н, дублет, ), 5,20 (1Н, синглет); 4,03 (2Н, синглет), 3,95 (2Н, квартет, ); 1,33 (ЗН, триплет, ).

ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1250 (сое).

Масс-спектр, EI: 278 (87), 247 (9), 156 (32), 122 (100).

91600627-10

Пример 29. Протонный ЯМР- 4,03 (2Hj синглет); 1,50 (ЗН, трип- спектр, 60МГц: 8,10 (1Н, мульти- лят).

плат); 7,78 (1Н, мультиплет); 7,6- ИК-спектр, нуйол: 3500(ОН), 1650, 7,0 (8Н, мультиплет); 5,27 (1Н, синг- 1580 (). лет); А,20 (211, синглет). Масс-спектр, EI: 278 (100), 249(5).

ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН).

Масс-спектр, EI: 270 (32), 268 (100), 233 (18), 231 (22), 315 (14), 202 (19). 156 (8П.

спектр, EI: , , , . П р и м е р 36. Протонный ЯМР60 МГц: 8,13 (1К, мультиплет);

гтттттг -ггт яп1 7 f OTI

202 09), 156 (80.

е D 30. Протонный ЯМР10

спектр, bU МГц: 8,13 (IK, мультипле

7.77(IH, мультиплет); 7,6-7,0 (8Н, мультиплет); 5,19 (1Н, синглет); 4,04 (2Н, синглет); 2,30 (ЗН, синглет) .

синглет) (1Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН).

Масс-спектр, EI: 324 (15), 168 (100).

П р и м е р 31. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,2-6,8 (10Н, мультиплет); 5,17 (1Н, синглет); 4,20 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН).

Масс-спектр, EI: 360 (96), 233 (100), 215 (28), 202 (23), 156. Протонный ЯМР20

П р и м е р 32.

лет) .

:-спектр, нуйол: 3260 (ОН), 1690

30

Л: - f-- - - - ,

спектрj 60 МГц: 8,10 (Н, мультиплет); 7,9-7,0 (9Н, мультиплет); 5,37 (2Н, qинглeт); 4,16 (ЗН, синглет) . ИК

().

Масс-спектр, EI: 252 (100), 156 (61), 128 (40), 109 (16).

П р и м е р 33., Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,09 (1Н, мультиплет); 7,83 (1Н, мультиплет); 7,47 (ЗН); 7,23 (ЗН); 6,99 (2Н, триплет, ); 5,13 (1Н, синглет); 4,13 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3430 (ОН), 1610, 1585 ().

Масс-спектр,EI: 252 (100), 233 (13), 156 (72), 128 (24), 109 (15).

Пример 34. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,25 (1Н, мультиплет); 7,71 (1Н, мультиплет); 7,6- 7,0 (9Н, мультиплет); 4,14 (2Н, синг лет).

ИК-спектр, нуйол: 3320 (ОН).

, EI: 314(58), 312 (62), nnn

Масс-спектр, t... 231 (21), .156 (100).

П р и м е р 35. Протонный Я ГР Ч / ч

.

25

.

50 -

40

им ер J:. Протонньш спектр, 60 МГц: 8,30 (1Н, мультиплет)) 7,73 (1Н, синглет); 7,5-6,6 (8Н, мультиплет); 4,10 (2Н, квартет);

55

ИК-спектр, нуйол: 3500(ОН), 1650, - 1580 (). Масс-спектр, EI: 278 (100), 249(5).

спектр, EI: , , , . П р и м е р 36. Протонный ЯМР60 МГц: 8,13 (1К, мультиплет);

гтттттг -ггт яп1 7 f OTI

10

20

30

,

спектр, bU МГц: 8,13 (IK, мультипле

7.77(IH, мультиплет); 7,6-7,0 (8Н, мультиплет); 5,19 (1Н, синглет); 4,04 (2Н, синглет); 2,30 (ЗН, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3500 (ОН), 1610, 1580 ().

Масс-спектр, EI: 248 (96), 231 (7), 156 (100).

П р и м е р 37. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,10 (1Н, мультиплет); 7,76 (1Н, мультиплет); 7,6- 7,2 (4Н, мультиплет); 6,40 (ЗН, муль- . тиш1ет);.5,0 (IH, синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,67 (6Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3500-3300 (ОН), . 1610, 1600 ().

25 Масс-спектр, EI: 294 (100), 151 (22), 138 (53).

П р и м е р 38. Протонный спектр, 60 МГц: 8,13 (1Н, мультиплет

7.78(1Н, мультиплет); 7,6-7,0 (8Н,- мультиплет); 5,24 (1Н, синглет); 4,06 (2Н, синглет); 2,26 (311, синглет) ..

ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1620, . 1590 ().

Масс-спектр, EI: 248 (60) 231 (4), 156 (100), 128 (30), 105 (20). ;

П р и м е р 39. Протонньш ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,23 (1Н, мультиплет); 7,73 (IH, мультиплет); 7,6- 7,1 (4Н, мультиплет); 6,02 (1Н, синглет); 5,90 (2Н, мультиплет); 4,03 (2Н, синглет); 2,24 (ЗН,синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1610, 1590 ().

Масс-спектр, EI: 238 (94), 221 (14), 195 (19), 156 (100).

П р и м е р 40. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 4,65 (2Н, синглет); 4,20 (2Б, синглет).

50 ИК-спектр, нуйол: 3600-3000 (СООН), 1740 ().

Масс-спектр, EI: 308 (100), 290 (4), 262(19), 231 (49), 156 (64).

П р и м е р 4I. Протонный ЯМР40

)

55

1 и с; р ч 1 . при 1 иииыи nL iL-

спектр, 200 МГц: 9,30 (2Н, широкий синглет); 8,22 (2Н, мультиплет);, 7,70 (2Н, мультиплет); 7,37 (8Н, мультиплет); 4,23 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3470, 3330 (ОН).

: 3560, 3420 (ОН) 266 (78), 157 Протонный ЯМРМасс-спектр, EI: 300 (20), 281 (12), 156 (18), 144 (100).

П р и м е р 42. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,10 (Ш, мульти- плет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,46 (ЗН, мультиплет); 7,29 (1Ы, дублет, ); 7,12.(2Н, дублет, .); 6,77 (2Н, дублет ); 5,15 (Ш, синглет 4,68 (1Н, синглет); 4,08 (2Н, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3580, 3360 (ОН) 1610, 1580 ()о

Масс-спектр, EI: 250 (96), 156 (100).

П р и м е р 43. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,12 (1Н, мультиплет); 7,80 (1Н, мультгатлет); 7,42 (ЗН, мультиплет); 7,26 (1Н, дублет , ); 6,76 (ЗН, мультиплет); 5,18 (1Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет); 4,04 (2I-I, синглет);

ИК-спектр, нуйол 1610, 1580 ().

Масс-спектр, EI: (100), ПО (40).

Пример 44.

спектр,.200 КГц: 8,10 (1Н, мультиплет); 7,9-7,6 (5Н); 7,5-7,3 (7Н); 5,20 (1Н, синглет); 4,31 (2Н, синглет) .

ИК-спектр, нуйол

Масс-спектр, EI: (100).

П р и м е р 45. спектр, 200 МГц: 8,10 (2Н, мультиплет); 7,87 (1Н, мультиплет); 7,80 (2Н, мультиплет); 7,6-7,3 (6Ы); 7,23 ( 2Н, мультиплет))5,27 (1Н, синглет), 4,60 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3549, 3508 (ОН)

Масс-спектр, Elf 284 (51), 128 (100).

П р и м е р 46. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,13 (1Н, мультиплет); 7,90 (1Н, мультиплет); 7,46 (2Н, мультиплет); 7,23 (5Н, мультиплет); 7,10 (1Н, синглет); 4,97 (1Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 2,60 (ЗН, синглет).

ИК-спёктр, нуйол: 3450 (ОН), 1610 1590 (), . Масс-спектр, EI: 248 (100), 233(6

170 (40).

П р и м е р 47. Протонньш ЯМР- спектр, 60 МГц: 7,73 (1Н, широкий синглет); 7,50 (1Н, дублет, ); 7,23 (6Н, широкий синглет); 7,12 (1Н, широкий синглет); 5,05 (1Н, ши: 3380 (ОН). 284 (95), 128

Протонный ЯМР

5

0

5

0

5

0

5

0

5

3430 (ОН). 262 (100),..

184

Протонный ЯМРрокий синглет); 4,10 (2Н, синглет); 2,60 (ЗН, синглет); 2,43 (ЗН, синглет) .

ИК-спектр, нуйол:

Масс-спектр, EI: (40).

Пример 48. спектр, 60 МГц: 8,25 (Ш, синглет); 7,83 (2Н, мультиплет); 7,24 (7Н, мультиплет); 6,77 (1Н, дублет, )J 4,23 (2Н, синглет); 3,97 (ЗН, сийг- лет).

ИК-спектр, нуйол, 3300 (ОН), 1610, 1590 ().

Масс-спектр, EI: 264 (100), 249(5), 186 (40).

П р и м е р 49. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 7,7-7,0 (ЮН, мультиплет); 5,10 (1Н, синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,80 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, иуйол: 3500 (ОН).

Масс-спектр, EI: 264 (100), 186 (49), 115 (13).

П р и м е р 50. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 7,6-7,0 (9Н); 5,2 (1Н, синглет); 4,1 (2Н, синглет); 2,9 (ЗН, синглет); 2,6 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3600 (оН).

Масс-спектр, EI: 262.

В таблице 2 приведены данные биологических испытаний полученных соединений как ингибиторов 5-липоксигена- зы и как соединений, подавляющих отек уха, вызванный арахидоновой кислотой. I .

Методика и результаты испытаний.

Предлагаемые соединения способны ингибировать 5-липоксигеназу в пробирке При использовании базофильных клеток лейкемии крыс (RBl-,-1) в качестве источника названного энзима.

Согласно этому испытанию надоста- точную жидкость (10000 g), полученную в результате гомогенизации клеток RBL-I, инкубируют препаратом в течение 5 мин в фосфатном буфере (рН 7,0). Затем в целях индуцирования реакции добавляют С-арахидоно- вую кислоту и выдерживают еще 2 мин при З7 с. Затем ее приостанавливают путем замораживания во взвеси из сухого льда и этанола, после чего продукты 5-липоксигеназы отделяют от субстрата на силикагелевых колонках. Определяют количество отдельных вырабатываемых продуктов липоксигеназы и процент ингибирования.

13 1600627

5-Липоксигеназа катализует перйую еакцию биосинтеза сильно действующих иологических медиаторов лейкотриекал о ка ны ся Их чи ще не в ко ги Он но ра мы ме

нов (LTB4, LTC4, LTD 4, LIE из ара- хидоновой кислоты. LTC, LTD и LTE представляют собой вещества, которые первоначально были известны как медленно реагирующие вещества, вызывающие анафилаксию (SRS-A) и впоследствии удалось идентифицировать их как лейкотриены. Лейкотриены LTC . к LTD4 являются весьма сильными медиаторами анафилаксии и кажутся особенно эффективными в уменьшении потока воздуха в периферийных дыхательных путя В модели на животных было установлено, что понижение степени синтеза SRS-A приводит к уменьшению симптомов вследствие аллергической реакции LTB4 является сильньгм лейкоцитарным химотактическим фактором и агрегирующим агентом. Полиморфноядерные лейкоциты (PMN) оказываются особо чувствительными к активации за счет LIB , так что от понижения степени синтеза LTB путем блокировки 5-липоксигена- зы можно ожидать сокращение притока PMN на воспламененное место, т.е. на артритический сустав или псориати ческое повреждение.

В синовиальной жидкости у пациентов, страдающих ревмотоидным артритом и в области высьтания у пациентов, страдающих псориазом, обнаруживаются повышенные количества LTB/,. Поэтому ингибитор 5-липоксигеназы, подавляющий выработку наз-ванных сильных биологических медиаторов, может- оказаться пригодным для лечения процессов воспаления, таких хронических обструкционных заболеваний легких, как астма и бронхит и кожных заболеваний, например псориаза.

Некоторые из предлагаемых ингибиторов 5-липоксигеназы оказывались пригодными для подавления отека уха, вызываемого арахидоновой кислотой, что было доказано опытами на животных.

Соединения малотоксичны. Пероральмое введение крысам по 250 мг/кг в течение 14 дней не привело к появлению токсического действия.

Препаратирование.

Данные ингибиторы липоксигеназы могут быть введены для лечения процессов воспаления, включающих такие болезни, но не ограничиваясь ими.

14

10

5

0

5

0

5

0

5

0

5

как ревматоидный артрит, дерматозы, аллергии, псориаз, такие хронические обструкционные заболевания легких как астма и бронхит. Кроме того, данные соединения могут также оказаться пригодными в лечении остеоартрита. Их вводят любыми способами, обеспечивающими соприкосновение действующего начала с местом действия последнего в организме млекопитающих, либо в качестве отдельного терапевтического средства, либо в сочетании с другими терапевтическими средствами. Они могут быть введены в чистом виде, но, как правило, вводятся вместе с фармацевтическими носителями, выбираемыми в соответствии с применяемым способом введения и стандартными методами фармацевтической практики.

Вводимая доза зависит от таких известных факторов, как фармакодина- мические характеристики данных средств и метода и вида введения, возраста, состояния здоровья и веса па циента, природы и степени проявления симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и селаемого эффекта. Суточная доза действзтощего начала составляет около 0,1-100 мг, обычно 0,5-50 мг и предпочтительно 1-10 мг/кг веса тела в сутки, принимаемых 1-6 раз в сутки или в виде препарата с замедленным выделением действующего начала для достижения желаемого терапевтического эффекта. Дозовые формы (композиции), пригодные для внутреннего применения, содержат примерно 1-500 мг действующего начала на единицу. В этих фармацевтических композициях действующее начало находится обычно в количестве ок. 0,5-95 мас.% в пересчете на общий вес кo moзиции.

Действующее начало может быть введено орально в твердых дозовых формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в виде жидких дозовых форм, таких как эликсиры, сиропы н суспензии, а также парентерально в стерильных жидких дозовых формах путем ингаляции в нос и легкие в виде аэрозолей или местно в виде мази, крема или лосьона.

Желатиновые капсулы содер);;ат действующее начало и порошксюбрпзные косители: лактоза, сахароза, мапнит, крахмал, производные целлюлозы, сте- . арат магния, стеариновая кмсл.ота.

Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препарата с замедленным выделением действующего начала, обеспечивающего непрерывное выделение лекарства в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, мас1кирующей неприятный вкус и защи- ща14щей таблетку от воздействия атмос или обеспечивающей селективное разложение таблетки в желудочно- ки11|ечном тракте.

ЛСидкие дозовые )1 для оральнго введения могут содержать окрашивающие и ароматизирующие вещества для удобства применения со стороны пациента.

Подходящими носителями для па- реЧтеральных растворов являются, как пра|вило, вода, подходящее масло, фиг зио логический раствор поваренной сол|и, водная декстроза (глюкоза и род|ственные сахарные растворы и гли- , такие как пропиленгликоль и пол|иэтиленгликоль. Растворы для па- рен1терального введения содержат дей ствующее начало, подходяпдае ста- билизируюцие агенты и при необходимости буферы. Подходящими стабилизирующими агентами являются противооки лители, такие -как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота или их сочетания. Используются также Л11монная кислота и ее соли и Натриевая соль этилендиаминтетра- уксусной кислоты (ЭДТА). Кроме того, парентеральные растворы могут содержать предохранители, такие как хло- рвд: бензалкония, метил- или пропилпа рабеи и хлорбутанол.

Пригодные фармацевтические дозовые форм) для введения данных соединений приведены ниже.

Капсулы.

Большое число капсул получают заполнением стандартных капсул из твердой желатигш, состоящих из двух частей, 50 мг порошкообразного действующего начала, 175 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.

Капсулы из мягкой желатины.

Смесь действующего начала в соевом масле после ее приготовления нагнетают в желатину с помощью нагнетательного поршневого насоса, получают капсулы из мягкой желатины, содер

жащие 50 мг действующего начала. Капсулы промывают петролейным эфиром и высушивают.

Таблетки.

Большое количество таблеток подучают по стандартньм методам так, чтобы одна таблетка содержала 50 мг действующего начала, 6 мг стеарата магния, 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 225 мг лактозы. Для улучшения вкуса или уменьшения абсорбции могут быть применены соответствующие покрытия.

Раствор для инъекций.

Парентеральную композицию, пригодную для введения путем.инъекций, получают перемешиванием 1,5 мас.% действующего начала в 10 об.% про- пиленгликоля и воды. Раствор стерилизуют обычными приемами.

Взвесь. Воднзпо взвесь для орального введения готовят таким образом, чтобы каждые 5 мл содержали 25 мг тонкодисперсного действующего начала 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита и 0,025 мл ванилина.

Препарат для ингаляид и в нос.

Готовят водный раствор, каждый миллилитр которого содержит 10 мг действующего начала, 1,8 мг метил- парабена, 0,2 мг пропилпарабена и 10 мг метилцелл1алозы. Раствор разливают по флакончикам емкостью 1 мл.

Препарат для ингаляидш в легкие.

Приготавливают однородную смесь действующего начала в полисорбате 80. , чтобы конечная концентрация действующего начала составляла 10 мл на сосуд и конечная концентрация по- лисорбата 80 в сосуде - 1 мас.%. Смесь разливают по сосудам, после чего насаживают клапаны распылителя и под давлением вводят необходимое количество дихлортетрафторэтана.

Тазь для местного применения.

Мазь для местного применения получают путем добавления действующего начала к смеси белого вазелина (48 мас.%) ,. жидкого вазелина (10 мас.%), моностеарата глицерина (В мас.%), изопропилмиристата (3 мас.%) и ланолина (20 мас.%) при 70 С. После хорошего смешивания добавляют тепльш раствор метил- и пропилпарабена в воде, содержащий ацетон- бисульфит натрия, чтобы конечная концентрация каждого паребена составляла по 0,15%, воды 8%, ацетонбисуль- фита натрия 0,5%.

Полученную смесь перемешивают до достижения комнатной температуры.

Получаемые согласно предлагаемому способу замещенные нафтолы являются эффективными ингибиторами 5-липо|ссигена- зы при низкой токсичности.

Формула изобретения

Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов общей формулы

ОН

где R - Н или СНд;

RZ - Н,

СИ- или ОСН.

R - Н или СНз,

де R - Н или

Кл - ОН, ,SCH8, CFa, С|-С -алкш1, С,-С -алкокси, F, С1, Вг, J, ЬСН,СООН,

.NCCH.).;

R, -, Н, ОН, С1 или 5-OCHj, при

условии, что когда R -5-ОСНз, тогда К5--3-ОСНзИ R -A-OCHj , или К -пиридил, тиенил, N-ме- тилпиррол-2-ил, 5-мётилфуран- 2-ил,

или

О

где R g- Н или ОН,

J с

отличающийся тем, что смесь тетралона формулы

20

где R.,, RJ имеют указанные зна19

1600627

20 Продолжение табл.1

Изобретение относится к кислород-содержащим ароматическим соединениям, в частности к получению 2-замещенных 1-нафтолов ф-лы @ , где R₁ - H или CH₃

R₂ - H, CH₃ или OCH₃

R₃ - H или CH₃

R₄- -C₆H₃R₅R₆R₇, где R₅ - H или OCH₃

R₆ - OH, OC₆H₆, SCH₃, CF₃, OCH₂C₆H₅, C₁-C₄ - алкил, C₁-C₄-алкокси, F, СLю BR, I, OCH₂COOH, N(CH₃)₄

R₇ - H, OH, CL или 5-OCH₃, при условии, что когда R₇-5-OCH₃, тогда R₅ 3-OCH₃ и R₆-4-CH₃, или R₄-пиридил, тиенил, N-метилпиррол-2-ил, 5-метилфурон-2-ил, или @ , где R₂ - H или OH, используемых в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы. Цель -разработка способа получения соединений, проявляющих указанное действие. Получение ведут реакцией смеси соответствующего тетралона и альдегида ф-лы R₄CHO, где R₄ -указано выше, с трет-бутанолятом калия в трет-бутаноле. 2 табл.