Способ получения производных 1,4-дигидропиридина Советский патент 1990 года по МПК C07D401/12 A61K31/4422 A61P9/04 C07D211/90 C07D295/33 

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, в частности производных 1,4-дигидропиридина, проявляющих положительный ионотропный эффект и активность в качестве «i -антагонистов, и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа, получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример. Получение 1,4-дигидро-2.6- диметил-5- нитрр-4- 3-(трифторметил)фенил -2-хлорзтилового зфира 3-пиридинкарбоно- вой кислоты.

Смесь 11,2 г (62,4 ммоль) 3-трифторме- тилбензальдегида, 6,5 г (62,4 ммоль) нитро- ацетона и 10 г (62.4 ммоль) 3-амино- хлорэтилацетоацетата в 200 мл абсолютированного зтилового спирта перемешивают при комнатной температуре под азотом в течение 36 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и неочищенный твердый остаток подвергают очистке посредством хроматог- рафирования на колонке (силикагель 230- 440 меш, злюент: 70% эфира в пет релейном

о о ю

4i

сл

ю

со

эфире- 100% эфира), получая 11,1 г (выход 43%) чистого продукта в виде желтого кристаллического соединения.

Спектр (CDCIa) д: 2,37 (синглет. ЗН); 2,51 (синглет, ЗН); 3,62 (триплет, 2Н): 4,30 (мультиплет, 2Н); 5,45 (синглет, 1Н); 7,01 (широкий синглет, 1Н); 7,36 (триплет 1Н); 7,45 (дублет, 1Н); 7,56 (дублет, 1Н); 7,59 (синглет, 1Н).

Масс-спектр: т/е 404,0737 (М из рас- чета на Ci6Hi6N204F3CI 404,0750).

Получение 1.4-дигидро-2,6-диметил-5- нитро-4- 3-(трифторметил)фенил -2- 4-(2-ме- токсифенил)-1-пиперазинил этилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты. К смеси 3,38 г (8,3 ммоль) указанного выше хлорида, 700 мг (8,3 ммоль) бикарбоната натрия и 50 мг иодида калия в 75 мл н-бутанола при комнатной температуре добавляют под азотом 1,93 г (10,0 ммоль) 1-(о- метоксифенил)пиперазина. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 50 мл насыщенного водного раствора NaCI и экстрагируют реакционную смесь этила- цетатом(4 порции по 50 мл EtOAc). Объединенные экстракты в органическом растворителе сушат над сульфатом магния (MgSO) и концентрируют, получая 7,2 г светло-желтого твердого вещества, которое подвергают очистке посредством испарительной хроматографии (элюент; от 70% эфира в петролейном эфире до чистого эфира), получая в результате 3,42 г (выход 74%) желтого кристаллического продукта, имеющего т.пл. 180-183°С.

Спектр. (CDCI3) (5 : 2,36 (синглет, ЗН); 2,51 (синглет, ЗН);2,64(мультиплет,6Н); 3,05 (мультиплет, 4Н); 3,86 (синглет, ЗН); 4,21 (триплет, 2Н); 5,47 (синглет, 1Н); 6,78- 6,99 (мультиплет, 5Н); 7,26-7,55 (мультиплет, 4Н)..

Масс-спектр: m /е 560,2217 ( из расчета на C28H3iN405F3 560,2246). ,

Соединения, полученные по методике данного примера, перечислены в табл.1.

Биологические испытания.

Обнаружено, что предлагаемые соединения обладают как положительной актив- ностью в отношении/ каналов подачи ионов кальция Са предпочтительно s качестве средст8,способствующих притоку ионов Са (Са -агонистов), так и активностью в качестве а-антагонистов. Фармакологиче- ские свойства предлагаемых соединений определяют экспериментально.

I, Определение средства по отношению к с21-адренорецепторам.

Опыт По связыванию Н -празозина проводят в соответствии со способом, описанным Тиммермансом, Шоопом и Ван- Цвейтеном. Реакционная смесь содержала, частично очищенные мембраны мозга крыс (источник ai-адренорецепторов), 0,2 нмоль Н -празозина при наличии или в отсутствие потенциального заместителя в трис-бу- фере. Реакционную смесь выдерживают в течение 60 мин при 25°С, после чего взаимодействие прекращают посредством быстрого фильтрования через стеклянный фильтр. Связанный с рецепторами Hj-npa- зозин захватывается фильтром, и количество его оценивается посредством сцинтилляционного счетчика. В качестве количественной характеристики сродства соединения по отношению к ai-адреноре- цепторам используют 50%-ную ингибирую- щую концентрацию (ICso. ИКзо), которая соответствует 50% замещения от общего количества особо связанного Н празози- на.

,11. Определение сродства по отношению к каналам подачи кальция.

Опыт по связыванию Н -нитрендипи- на проводят в соответствии с известным способом.

Реакционная смесь содержала микросомы сердечных клеток крыс (источник кана- прдачи ), 0,5 нмоль Н -нитрендипина при наличии или в отсут- ствие потенциального заместителя в трис- буфере. Реакционную смесь выдерживают в течение 60 мин при 25°С, после чего взаимодействие прекращают в результате быстрого фильтрования через стеклянный фильтр, Связанный с мембранами Н -нит- рендипин захватывается фильтром, и количество его определяется посредством сцинтилляционного счетчика.

В качестве количественной характеристики сродства соединения по отношению к каналам подачи ионов принимается 50%-ная ингибирующая концентрация (ICso, ИКбо), соответствующая замещению потенциальным заместителем 50% особо связанного Н -нитрендипина.

Результаты описанных опытов In vitro приведены в табл.2.

III. Протокол испытаний в отношении положительного ионотропного эффекта в левом предсердии морских свинок.

Морских свинок умерщвляют в результате сдвига шейных позвонков. Левое предсердие извлекают и помещают под остаточным натяжением 1 г в сосуд для тканей, содержащий обогащенный кислородом раствор бикарбоната натрия по Кребсу, при

этом поддерживается температура 37°С. Левое предсердие подвергают электростимулированию с частотой 2 Гц при импульсах прямоугольной формы продолжительностью 1 мс. Напряжение поддерживают на уровне; пороговое напряжение х 1,5.

По истечении периода уравновешивания 1 ч регистрируют контрольные значения по развиваемому натяжению (ДТ, в граммах). Затем в сосуды для ткани добавляют испытуемые соединения, постепенно наращивая их концентрацию до максимального значения, равного 10, получая в результате кривую в координатах концентрация - отзыв, Значения развиваемого напряжения ДТ получают после того, как воздействие лекарственного средства достигнет участка плато кривой, при времени выдерживания для каждой концентрации 5-8 мин, Для каждой концентрации испытуемого соединения рассчитывают процент изменения по отношению к контрольному значению.

Полученные результаты приведены в табл.3.

Концентрация, при которой значение ДТ увеличивается на 50% по сравнению с контрольным.

Отношение максимального воздействия испытуемого соединения к воздействию Бай К 8644, %.

Бэй К 8644 - аналог по структуре и действию:

Го

Таким образом, преимущество предла- 40 гаемых соединений заключается в том, что они проявляют инотропную активность, но не оказывают токсичного сосудосуживающего действия, которое оказывают известные соединения (такие как Бэй К-8644). 45

Сочетание активности Са-агониста и ai -антагониста в одной молекуле открывает новые возможности для лечения сердечной недостаточности, сопровождаемой застойными явлениями.

Формула изобретения Способ получения производных 1,4-ди- гидропиридина общей формулы

RI 02МХП,

сн

СНп

где RI может быть С1 или СРз,

R2 - группа формулbi-COi-teH VNO -Ar

где п 2-4; Аг - фенил, замещенный метоксигруппой, отличающийся тем, что соединение общей формулы

:Rl

OjN СН

.0

O-CCHi n-Cl

3 N ТНз

н

где Аг имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

35

™о

где Аг имеет указанное значение.

Приоритет попризнакам:

04.08.86при RI - С1, СРз;

R2-C02-{CH2 )ti-NQN Ar,

п 2, 3; Аг - метоксифенил.

30.06.87при п 4,

О

со

со D

s§g

ю CL Н

Ф о

Изобретение касается получения производных 1,4-дигидропиридина, в частности соединений общей формулы I: R₁C₆H₄ -CH-C(NO₂)=C(CH₃)-NH-C(CH₃)=CR₂, где R₁ - CL, CH₃

R₂- -C(O)-O-(CH₂)_N- @ -AR при N=2-4 и AR - метоксифенил, проявляющих положительный инотропный эффект и активность в качестве α₁-антагонистов, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения формулы I, где вместо R₂ имеется группа: -C(O)-O(CH₂)_NCL, которое обрабатывают соединением формулы @ -AR, где N и AR -см.выше. Новые вещества не оказывают токсичного сосудосуживающего действия в противоположность известному и могут быть использованы для лечения сердечной недостаточности. 3 табл.

п X (

з: о

:г:-з:

п

и

« I о

Р4 О

2

см О

ll

о

с

СМ

ГЗ

О

со

о

п I О

C-J

X О

п I О

о U.

U

I

ем

о I

см

00

.

ю

ю пз

D

I

а

о

CI О

О.

с

Таблица 2

Таблица 3