Способ получения @ , @ -дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений Советский патент 1992 года по МПК C07D213/127 C07D213/24 C07D405/14 C07D409/14 C07D401/14 A61K31/44 C07D405/14 C07D213/30 C07D311/08 C07D409/14 C07D213/32 C07D335/10 C07D401/14 C07D213/53 C07D241/36 

зовано для лечения дефицитов умственных способностей и/или нейрологических функций и/или нарушений психологического состояния 1 табл.

Изобретение касается дизаме- щенных ароматических и гетероаро- матических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I: ( ХЧ CHf Helj CH2-Het2 где Het, и Het2 - 4-пиридил или 3 пири- дил; группу выбирают из: aUb $ ( н3с-о X 1° г) 3, Э8 ©Й® ©Ј© ЛМ4 П5 , о„ RI А где a) Q - Н,Х - фенил и а - двойная связь; о) а - простая связь и Q - hz или СН-0-С(0)-СН3, X - -СН-фенил или С-0-С(0)-СН3; в) А - СНг или (СНг)г ; r) Jj, J§, N4 и М5 (независимы) - N или СН; д) А - 0, S или связь, К, - Н, СНг С2Н5, Вг или ОСН, или их солей, оказывающих влияние на высвобождение ацетилхолина из нервной ткани, что может быть использовано в медицине Цель - создание более активных веществ указанного класса,, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II: , Х X хСН, при а - двойная связь с основанием в апротонном растворителе Основание выбирают из гидрида натрия, бутилли- тия, диизопропиламида лития или гек- саметилдисилазида с последующей обработкой соединением общей ф-лы III: D-CH -Het,, где D - галоид, основанием из вышеуказанной группы соединением ф-лы IV: D-CH -Het,, . Целевой продукт выделяют в виде основания или соли. При необходимости соединение ф-лы II при а - двойная связь восстанавливают (до одинарной связи) или окисляют и ацилируют до соответствующего диолдиацетата с последующим выделением целевого основания или соли о В сравнении с известным - 1-фенил-1-циклогексил-3- (Ы-пиперидино)пропанолом-1 новое вещество обладает способностью к выделению в коре головного мозга ацетилхолина, что может быть исполь(Л С Ч ел § ю ел CN

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных t, cxi -дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения Ы.,(-дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений, увеличивающих высвобождение ацетилхолина в нервной тканис

П р и м е р 1. Бис-метансульфо- нат 1,1-бис (4-пиридинилметил) нил-1Н-индена.

В охлажденный (-20°С)раствор 3 фенил-1Н-индена (5,0 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (70 мл) добавляли н-бутиллитий (1,1 эквивалента, 1,17 М, 28,6 ммоль), ,5 мл (по каплям). После перемешивания в течение 30 мин добавляли раствор 4- пиколилхлорида (1,5 эквивалента, 39 ммоль, 5,0 г) в ТГФ (70 мл)о Этот раствор нагревали до 0°С и поддерживали при этой температуре в течение 1 ч о Смесь снова охлаждали до -20°С и добавляли дополнительно н- бутиллитий и 4-пиколилхлорид, как описано Затем раствор нагревали до 0°С примерно 2 ч0 Реакционную смесь быстро охлаждали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляли простым эфиром. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом магния. В результате удаления растворителя с помощью роторного испарителя получали масло, которое подвергали очистке на колонне для хро- м атографии (силикагель, дихлорметан, метанол от 60:1 до 20:1), чтобы получить 1,1-бис (4-пиридинилметил)3 фенил-1Н-инден в виде твердого вещества, 5,8 г 15,5 ммоль, выход 60%.

ЯМР (200 МГц, CDC13)Ј: 3,18 (двойной дублет, 4Н); 6,23 (синглет, 1Н); 6,79 (дублет, 4Н, J 6 Гц); 7,12 (мультиплет, 4Н); 7,29 (мультиплет,

4Н); 7,51 (дублет, 1Н, J 7 Гц); . 8,28 (дублет, 4н, J 6 Гц).

Масс-спекто 374.

В раствор (4-пиридинилме- тил)-3 фенил-1Н-индена (1,0 г,

2,7 ммоль) в дихлорметане добавляли метан сульфокислоту (5,4 ммоль, 0,52 г, 0,35 мл). Растворитель выпаривали, а остаток подвергали перекристаллизации из смеси этилаце- тат:изопропанол, чтобы получить белые кристаллы, 0,8 г, т.пл. 250йС.

Пример2. Хлордигидрат 4- ,3-ДИгидро-3-фенил-1(4-пиридинил- метил)-1Н-инден-1-илметилД)пиридина.

В раствор 1f1-бис(4-пиридинилме- тил)-3-фенил-1Н-индена (5,8 г, 15,5 ммоль) в 95%-ном этаноле

(100 мл) добавляли 5%-ный палладий на углеродном катализаторе (1,45 г) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (3,5 кг/см2) при комнатной температуре в течение 2 ч. Катали5 затор удаляли фильтрацией, а растворитель удаляли на роторном испарителе. Масло подвергали очистке на колонне для хроматографии ( силикагель, 10%-ный метанолгдихлорметан),

0 чтобы получить чистый ,3-дигид- го-З-фенил-1 -(4-пиридинилметил) инден-1-илметилЛ пиридин

ЯМР (200 МГц, ГЛ)С13)Ј:2,05 (двойной дублет, 1Н); 2,38 (двойной дуб- лет, 1Н); 2,93 (двойной дублет, 2Н); 3,15 (двойной дублет, 2Н); 3,42 (мультиплет, 1Н); 6,67 (двойной дублет, 4Н) 7,00 (дублет, 2Н); 7,10 - 7,34 (мультиплет,7Н); 8,36 (дублет,

0 2Н, J 5 Гц); 8,42 (дублет, 2Н, -J 5Гц).

Масс спектр: 376, 1937, (рассчитано для , 376, 1951 (найде- но)о

Масло растворяли в метаноле и добавляли НС1 в простом эфире, чтобы осадить соль о После перекристаллизации из смеси изопропанол:этилацетат

-s1

получали белое твердое вещество, 6,2 г , т пл 210 - 225°С

П р и м е р 3 Хлордигидрат 3,3- бис(4 пиридинилметил)-2,3 дигидро-1- фенил-1Н-инден-1,2-диолдиацетата.

В раствор 1,1-бис (А-пиридинилме- тил)3-фенил-1Н-индена (1,0 г, 2,7 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли метырехокисьосмия (1,0 г 3,9 ммоль}, растворенную в простом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре и анализировали при помощи ТСХ. После завершения ре-акции добавляли бисульфит натрия (2,0 г), воду (20 мл) и пиридин (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и экстрагировали три раза смесью хлороформ: изопропанол (А:1). Соединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали, при этом- получали 3,3-бис(А-пиридинил-метил)- 2,3-дигидро-1-фенил-1Н-инден-1,2- диол в виде желтого твердого вещест- ва, 1,15 г ,

Сырой 3,(А-пиридинилметил)- 2,3-ДИГИдро-1-фенил-1Н-инден-1,2- диол снова растворяли в пиридине (20 мл) и добавляли уксусный ангид- рид (Ц мл). Смесь нагревали до 50°С на 2 дня. После охлаждения летучие материалы удаляли под вакуумом, а остаток снова растворяли в дихлорме- тане и воде. Водный слой превращали в слегка щелочной с помощью карбоната калия и экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Соединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали, чтобы полу- чить масло. Этот материал подвергали очистке на хроматографической колонне (силикагель, 10%-ный метанол:дих- лорметан), чтобы получить 3,(А- пиридинил-метил)-2,3 дигидро-Т-фенил ТН-инден-1,2-диолдиацетат в виде масла.

ЯМР (200 МГц, 2,06 (синглет, ЗН) 2,11 (синглет, ЗЮ; 3,05 - 3,9 (2 двойных дублета, АН) ; 5,28 (синглет, 1Н); 6,6А (двойной дублет, 1Н); 6,89 (мультиплет, 6Н); 7,26 (мультипл,ет, 5Н); 7,60 (двойной дублет, 1Н); 8,27 (дублет, 2Н, J 6 Гц 8.,51 (дублет, 2Н, J 6 Г4).

Масс-спектр: А92, (рассчитано для C3(H28N2Q,); (найдено

В раствор 3 ,(А-пиридинилме- тил)-2,З-ДИГИДРО-1-фенил-1Н-инден5Ь

1,2-диолдиацетата в дихлорметане добавляли избыточное количество НС 1 в дихлорметане. Растворитель удаляли, а остаток подвергали перекристаллизации из смеси этанол: этилацетат, чтобы получить белое твердое вещество, 0,42 г, т.пл. 300°С.

П р и м е р А. 1,1-Бис(А-пиридинил- метил)-3,А-дигидро- 7-метокси-2-(1Н)- нафталинон,

В суспензию гидрида натрия (60%- ная масляная дисперсия, 1,6 г, 0,ОА моль) в 30 мл сухого 1,2-диметокси- этана добавляли по каплям раствор 7 метокси-2-тетралона (3,6 г, 0,02 ммоль) в 30 мл сухого 1,2-диметокси- этана. Реакционная смесь становилась желтой и после того, как весь тетра- лон добавили, смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации в течение 15 мин. Раствор хлорида А-пи- колила получали с помощью растворения хлоргидрата 4-пиколилхлорида (6,56 г, 0,0 моль) в 100 мл воды, затем раствор подщелачивали бикарбонатом натрия и экстрагировали свободное основание в простом эфире (200 мл) . После сушки над сульфатом натрия смесь фильтровали, а простой эфир удаляли на роторном испарителе„ Остаток сразу же снова растворяли в 1,2-диметоксиэтане (30 мл). Этот раствор по каплям добавляли в горячую реакционную смесь и смесь нагре- ваг-t до дефлегмации 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли метанол (10 мл), чтобы разложить избыток гидрида натрия. Растворители выпаривали, а коричневый маслянистый остаток растворяли в 200 мл дихлормета- на Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и обработки на роторном испарителе сырой продукт подвергали очистке на хроматографической колонне (силикагель, 10%-ный этанол в этилацетате). Полученный таким образом продукт подвергали перекристаллизации из этилацетата, чтобы получить 1,1-бис(-пиридинилметил -3,k- игидро-7 метокси-2(1Н)-нафталинон в виде белого твердого вещества, 1,5 г, .пл. 125-127 С.

ЯМР (200 МГц, CDC13)Ј: 3,13 - 3,19 (дублет, АН); 3,6 - 3,52 (дублет, М); 3,92 (синглет, ЗЮ ; 6,66 - 6,67 (дублет, ); 8,27 - 8,30 (дулет, Н),

10

15

ИК, см-Ч 1707, 1599

Масс-спектр„С 77,06; Н 6,18; N 7,81 ; (рассчитано для С 77,21; Н 6,13; N 7,76 (найдено).

ПримерБ. Хлоргидрат 11,11- бис (Л-пиридинилметил) ЬН-дибензф, d циклогептен-10(11Н)-она„

В суспензию гидрида натрия (60%- ная масляная дисперсия, 1,6 г, 0,04 моль) в 30 мл сухого 1,2-диметокси4 этана добавляли по каплям раствор 5,11-дигидро-10Н-дибензо а,сГ цикло- гептен-10-она (4,16 г, 0,02 ммоль) в 30 мл сухого 1,2-диметоксиэтана. После того, как весь кетон был добавлен, смесь медленно нагревали до дефлегмации 1 чс Раствор 4-пиколил- хлорида получали растворением хлор- гидрата 4-пиколилхлорида (6,56 г, 0,04 моль) в 100 мл воды, подщелачивая раствор бикарбонатом натрия и экстрагируют свободное основание эфиром (200 мл). После сушки над сульфатом натрия смесь фильтровали, а простой эфир удаляли на роторном испарителе. Остаток сразу же снова растворяли в 1,2-диметоксиэтане (30 мл)о Этот раствор по каплям добавляли в горячую реакционную смесь и смесь нагревали до температуры дефлегмации 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли метанол (10 мл), чтобы разложить избыток гидрида натрия. Растворители выпаривали, а оста- 35 ток растворяли в 200 мл дихлорметана.

Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и обработки на роторлом испарителе сырой продукт подвергали очистке на хроматографической колонне 1силикагель, 10%-ный метанол: дихлорметан). Полученный таким образом продукт представлял собой вязкое масло„

ЯМР (200 МГц, CDC1 ) ; 3,43-3,49 Щуолет, Н); 3,/Ь - 3,«2 (дублет, 1Н); 4,16 - 4,19 (дублет, 1Н); 4,42 20

25

соль в виде аморфного гигроскопичн го твердого вещества, т„плс 300 С

Аналогично получено соединение, где А - -СН2СН2-, т.пло 300°С.

П р и м е р 6, 9,(4-пириди нилметил)ксантаНо

Растворяли 5,1 г (0,028 моль) ксантана в 50 мл сухого тетрагидро фурана и охлаждали до -30°С. Затем 3,11 г (0,029 моль) диизопропил- амида лития взвешивали в делительн воронку и растворяли в 30 мл тетра гидрофурана. Этот раствор по капл добавляли в течение 30 мин в ксант новый раствор при -30°С. После завершения добавления раствор нагревали до комнатной температуры и вы держивали при этой температуре 15 мин. Затем его снова охлаждали до -30°С и по каплям добавляли 5,05 г (0,01 моль) 4-пиколилхлори- да в 1Ь мл тетрагидрофурана в тече ние 30 мин при 30°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре 30 мин. Снова смесь охлаждали до -30°С, добавляли по каплям в течение 30 мин при -30 С еще одну порц 3,11 г (0,029 моль) диизопропилами да лития в 30 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин. После охлаждения снова до -30°С по каплям в течение 30 мин при -30°С добавляли еще одн порцию 4-пиколилхлорида (0,03 моль в 15 мл тетрагидрофурана„ После за вершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной темпе ратуры и выдерживали при ней до те пор, пока с помощью тонкослойной 45 хроматографии не будет установлено что реакция закончилась, примерно 10 ч о Избыточный анион аккуратно разрушали добавлением 50 мл насыще ного раствора хлорида аммония, а

30

40

4,49 (дублет, 1Н); 4,86 - 4,93 (муль- теТрагидрофУРан выпаривали под ватиплет, 2Н); 7,02 - 7,88 (мультиплет, 8Н);.8,52 (дублет, 2Н); 8,55 (дублет,

2Н)0

ИК-спектр, 1675, 1598, Это масло растворяли в простом эфире и обрабатывали раствором хлористого водорода в эфире, чтобы получить указанную хлордигидратную

куумом. Остаток переносили в метил хлорид и продукт экстрагировали мл 0,5 н.раствором хлористоводородной, кислоты. Соединенные по 55 ции хлористоводородной кислоты дел ли щелочными с помощью 50%-ного ра вора гидрата окиси натрия до рН 12 и продукт экстрагировали метиленхло ридом. Экстракты метиленхлорида сое

0

5

5

0

5

соль в виде аморфного гигроскопичного твердого вещества, т„плс 300 С„

Аналогично получено соединение, где А - -СН2СН2-, т.пло 300°С.

П р и м е р 6, 9,(4-пириди- нилметил)ксантаНо

Растворяли 5,1 г (0,028 моль) ксантана в 50 мл сухого тетрагидро- фурана и охлаждали до -30°С. Затем 3,11 г (0,029 моль) диизопропил- амида лития взвешивали в делительную воронку и растворяли в 30 мл тетра- гидрофурана. Этот раствор по каплям добавляли в течение 30 мин в ксанта- новый раствор при -30°С. После завершения добавления раствор нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре 15 мин. Затем его снова охлаждали до -30°С и по каплям добавляли 5,05 г (0,01 моль) 4-пиколилхлори- да в 1Ь мл тетрагидрофурана в течение 30 мин при 30°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре 30 мин. Снова смесь охлаждали до -30°С, добавляли по каплям в течение 30 мин при -30 С еще одну порцию 3,11 г (0,029 моль) диизопропилами- да лития в 30 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин. После охлаждения снова до -30°С по каплям в течение 30 мин при -30°С добавляли еще одну порцию 4-пиколилхлорида (0,03 моль) в 15 мл тетрагидрофурана„ После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при ней до тех пор, пока с помощью тонкослойной 5 хроматографии не будет установлено, что реакция закончилась, примерно 10 ч о Избыточный анион аккуратно разрушали добавлением 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония, а

0

0

теТрагидрофУРан выпаривали под ватеТрагидрофУРан выпаривали под вакуумом. Остаток переносили в метилен- хлорид и продукт экстрагировали мл 0,5 н.раствором хлористоводородной, кислоты. Соединенные пор- ции хлористоводородной кислоты делали щелочными с помощью 50%-ного раствора гидрата окиси натрия до рН 12 и продукт экстрагировали метиленхло- ридом. Экстракты метиленхлорида соединяли, промывали водой, сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали Сырой продукт растирали с эфиром, чтобы получить 2,0 г продукта, Этот материал подвергали хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси гексан: этилацетат (70:30). Фракции, содержащие продукт соединяли и выпаривали, чтобы полу- чить 1,7 г дизамещенного продукта. Его подвергали перекристаллизации из хлорбутана, чтобы получить 1,1 г диалкилированного ксантана, т г)л 212 - 213°С„,

П р и м е р 7. 9,9 Бис(-пириди нилметил)флуорен

Растворяли 3,0 г (1&,0 ммолъ) флуорена в 20 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -20°С в атмосфере азота По каплям в течение 15 мин добавляли н-бутиллитий (11,5 мл, 1,5/ М). После перемешивания в течение 30 мин его переносили в раство 18,0 ммоль А-пиколилхлорида в 20 мл ТГФ при -78°С. После того, как смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, ТСХ (простой эфир: гексан 1:1) подтвердила, что флуорен отсутствует. Смесь снова охлаждали до -20°I по каплям в течение 15 мин добавляли вторую порцию 11,5 мл н-бутиллития (1,57 М) . После перемешивания в течение 30 мин эту реакционную смесь переносили в раст- вор 18,0 ммоль 4-пиколилхлорида в 20 мл ТГФ при -78°С, Полученную в результате смесь выдерживали, чтобы она нагрелась до комнатной температуры, и затем ее перемешивали при окружающей температуре в течение 17 ч. Реакцию быстро прекращали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали простым эфиром. Неочищенные соединенные экстракты под- вергали хроматографии смесью метилен хлорид: метанол от (30:1) до (25:1), чтобы получить 2,9 г числого указанного диалкилированного флуорена.

Масс-спектр: , 1613 (м ), 256, 1131 (M-C6H6N).

П р и м е р 8. 9,(4-пириди- нилметил)тиоксантен„

9(4-Пиридинилметил)тиоксантен.

Растворяли 4,96 г (0,025 моль) тиоксантана в 25 мл ТГФ и охлаждали до -20°С. При перемешивании по каплям в течение 30 мин добавляли 18 мл

, s

0 5 0 5 0 5

0

5

1,А М раствора гексаметилдисилази- да калия. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин. Затем ее охлаждали до -20 С и по каплям в течение 30 мин при -20°С добавляли 4-пиколилхлорид (28,0 ммоль), основание, в 20 мл ТГФ, 4После добавления реакционную смесь ч нагревали до комнатной температуры и выдерживали в течение 1 ч. Реакцию быстро прекращали добавлением 50 мл насыщенного раствора хлорида аммоЯия и выпаривали Остаток экстрагировали метиленхлоридом, подвергали последовательной кислотной vi щелочной промывке 0,5 н раствором хлористоводородной кислоты и 50%ным гидратом окиси натрия. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали, чтобы получить 5,1 г указанного моноалкилированного продукта,

9,(4-пиридинилметил)тиоксан- тен

Медленно добавляли 0,38 г (8,0

ммоль) 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия в течение 15 мин в 20 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 5°С в течение 30 мин Ее охлаждали до 15°С и раствор 2,3 г (8,0 моль) 9(-пиридинил- метил)тиоксантена в 10 мл диметилсульфоксида по каплям добавляли в течение 15 мин при комнатной тем- тературе. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной тем- пературе0 Затем по каплям в течение 30 мин при окружающей температуре добавляли раствор 4-пиколилхлори- да (8,/5 ммоль) в 5 мл диметилсульфоксида. Затем смесь нагревали до 40°С 30 мин. Реакцию быстро прекращали добавлением воды (50 мл). В результате растирания осажденного масла получали кристаллическое твердое вещество, которое выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Рыжевато-коричневое твердое вещество растворяли в бензоле и обесцвечивали при перемешивании с 1 г Магнезола в течение 30 мин. После выпаривания и фильтрации получали

бесцветный продукт (2,0 г), который подвергали перекристаллизации из этилацетата, т.лл. 201,4 - 203, С.

П р и м е р 9. Аналогично примеру Ь получены следующие соединения.

Хлордигидрат у,9-Ьис(4 пиридинил- метил)-1-метилфлуорена (а), тспл, 300°С.

ЯМР (200 МГц, )ff: 2,82 (синг лет, ЗН); 3,60 (двойной дублет, 4Н); 6,39 (мультиплет, 4н); 7,0 - 7,5 (мультиплет, 7Н-аромат.); 8,0 (мультиплет, 4Н) о

Масс-спектр высокого разрежения: 362, 1783; рассчитано для ); 362, 1779 (найдено),

Хлордигидрат 959-бис(4 пиридинил- метил)-2-бромфлуорена (в), т.пл.. 300°С.

ЯМР (200 МГц, CDC13)Ј:3,39 (двойной дублет, 4Н) ; 6,48 (дублет, 4Н); 7,10 - 7,67 (мультиплет, 7Н-аромат.) 8,12 (дублет, J 5,7 Гц, Ц)„

Масс-спектр HRMS: 426,0758 (рас

считано, для C25HigBrN2), 426, 0758 (найдено).

9,(4-пиридинилметил)-2-ме- тилфлуорен (с):

ЯМР (CDClg, 200 МГц)Ј:2,4 (синг- лет, ЗН); 3,37 (синглет, 4Н); 6,49 (дублет, J 5,3 Гц, 4Н); 7,03 - 7,45 (аромат. Н); 8,09 (дублет, 4Н)„

Масс-спектр: 362, 1783 (рассчитано для C 6H22N2)j 362, 1778 (най- дено)о

9,9-Бис(4-пиридинилметил)-2-этил- флуорен (d)о

ЯМР (CDC13, 200 Мгц)У: 1,30 (триплет, J 7,8 Гц, ЗН) ; 2,74 ,(ква тет, J 7,6 Гц, 2Н); 3,37 (синглет 4Н); 6,49 (дублет, J 5,9 Гц, 4н); 7,04 - 7,48 (мультиплет, аромате 7Н) 8,09 (дублет, J 5, i Гц , М).

Масс-спектр: 376, (рассчитано для Сг Нг4Н2); 376, 1927 (найдено).

Хлордигидрйт 9,9-бис(4-пиридинил- метил)-2-метоксифлуорена (е)с

ЯМР,&: 3,37 (синглет, 4Н); 3,89 (синглет, ЗН); 6,52 (широкий, Н) ; 6,80 (мультиплет, 1Н); 7,01 (дублет

J 2,1 Гц, 1Н); 7,26 (мультиплет, 5Н); 7,5 (дублет, J 7,5 Гц, 1Н); 8,11 (широкий, 4н).

I

9,(3 пиридинилметил)флуорен

(1) т.пл. 137 - 138°С

5

0

5

0

5

0

5

50

55

ЯМР,8: 3.1 (синглет, Ж); 6,71 - 6,97 (мультиплет, kH); /,1/ - 7,33 (тройной триплет, 6н); 7,50 - 7,5 (дублет, J 6,9 Гц, 2Н); 7,91 (синглет, 2Н); 8,12 - 8,15 (дублет, I 5,4 Гц, 2Н).

Масс-спектр: ,1632 (рассчитан- но для С Н N ); , 1б2б (найдено) о

Пример 10. 5,(4-пириди- нилметил)5Н-циклопентар , 1-Ь: 3,41 J- дипиридин.

Соединение получали, следуя процедуре из примера 1, из 0,43 г (2,56 ммоль) 4,5-Диазафлуорена, 0,84 г хлоргидрата 4-пиколилхлори- да , 29,0 мг хлорида бензилтриэтил- аммония, 3 мл 50%-ного гидрата окиси натрия и 30 мл толуола в результате взаимодействия при 50°С в течение 6 ч. Сырой продукт подвергали хроматографии (этилацетат: метанол 99:1) и рекристаллизации из изопропилового спирта

ЯМР (CDC13, 200 МГц)Ј: 3,42 (синглет, 4Н); 6,52 (дублет, J 5,7 Гц,

4Н); 7,33 (двойной дублет, 2Н); 7,85 (дублет, 2Н); 8,16 (дублет, J 5,6 Гц, 4Н); 8,61 (дублет, 2Н)„

П р и м е р 11. 9,9-Бис(4-пири- динилметил)индено 2,1-b пиридин.

47,5 г (0,2б5 моль) 4-азафенан- трена растворяли в 750 мл ледяной уксусной кислоты При энергичном перемешивании добавляли 110 г (0,33 моль) пятиокиси йода. Смесь нагревали при спокойной дефлегмации и выдерживали в этом состоянии 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а избыток пятиокиси йода отделяли фильтрацией,, Раствор обрабатывали на роторном испарителе, а остаток переносили в бензол. Этот раствор.промывали тиосульфатом натрия, чтобы удалить избыток йода. Его затем сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, чтобы получить 20 г 4-фенантрен-5, 6-диона. После рекристаллизации из этанола получали 13,0 г чистого дио- на, ТРПЛ. 262 С,

Превращение 4-азафенантрен 5,6- диона в 1-азафлуорен-9 он

Раствор 4-азафенантрен-5,6-диона (10,76 г/51 ммоль) добавляли в 200 мл 10%-ного раствора гидрата окиси натрия в колбе Эрленмейера

Колбу помещали в ванну и нагревали до 70 - 80°С 2 ч Когда ТСХ показывали, что реакция завершилась, смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом Ее сушили сульфатом натрия и выпаривали чтобы получить рыжевато-коричневый продукт. После оперативной хроматографии этилацетатом получали 4,79 г чистого 1-азафлуорен-9-она, т пл. 129 - 130°С

Восстановление 1-азафлуорен-9-она в 1-азафлуорен,

4,6 г (25,4 ммоль) 1-азафлуорен- 9-она добавляли в раствор 9 мл (0,28 моль) гидразина и 50 мл диэ- тиленгликоля, Нагревание начинали и температуру поддерживали на уровне 100 С 15 мин, затем поднимали до 195°С и выдерживали при этой температуре 1 ч. При помощи ТСХ устанавливали, что реакция завершилась. Реакционный раствор охлаждали до температуры ниже 100°С и сливали в 300 мл ледяной воды. Водную фазу насыщали солью и экстрагировали мл простого эфира. Простой эфир сушили сульфатом натрия и выпаривали, чтобы получить г сырого продукта о Его растворяли в гексане и обрабатывали Магнезолом, фильтровали, выпаривали и подвергали рекристаллизации из гексана, чтобы получить 2,83 г чистого 1-азафлуорена,

Получение 9,(4-пиридинил- метил)индено 2,1-b пиридина.

2,0 г (42 ммоль) 50%-ного раствора гидрида натрия суспендировали 4-горлой колбе (250 мл) с круглым дном, снабженной входом для азота, холодильником, термометром, дополнительной воронкой, магнитной мешалкой и содержащей 25 мл высушенного натрием ТГФ и 2,5 г (15 ммоль)1- азафлуорена. Смеси давали возможност перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. 6,6 г ( ммоль)хлоргидрата 4-пиколилхлорида растворяли в минимальном количестве воды и охлаждали до 0 - 5 С. Тщательно поддерживая температуру ниже 5°L, его подщелачивали гидратом окиси аммония, быстро экстрагировали бензолом, сушили карбонатом калия и фильтровали. Бензоловый раствор 4- пиколилхлорида добавляли в реакционную смесь в течение 15 мин. После

0

5

0

5

0

5

0

5

завершения добавления смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока с помощью ТСХ не было установлено, что реакция завершилась (FtOAc-CHoOH; 90:10), R. 0,13. Реакционную смесь охлаждали и разлагали насыщенным раствором хлорида аммония. Слои разделяли и органическую фазу экстрагировали бензолом. Ее сушили карбонатом калия и выпаривали, чтобы получить 6,0 г сырого продукта В результате оперативной хроматографии (этил- ацетат) получали 4,0 г продукта, который подвергали рекристаллизации из бутилхлорида, чтобы получит-ь 2,49 г, т пл. 204,7 - 20Ь,0°С,

Масс-спектр: рассчитанная масса 349, 1528; разница 0,0004; С2,

ЯМР (20U МГц, CDCL)i : 3,394 - 3,718 (двойной дублет, 4Н, -СН2-пи- ридил); 6,437 (дублет, 4н,р-пири- дилы); 7,Ю7 - 7,635 (мультиплет, 6Н, аромат.); 8,027 - 8,057 (дублет, 4Н,Ы пиридилы); 8,589 - 8,621 (двойной дублет, 1Н,с -СНМ-азафлуорен) „

Пример 12. 5,5-Бис(4-пириди- нилметил)индено 1,2-ьТпиридин0

Получение 1-азафенантрен-5,6-дио- на.

Следуя процедуре, описанной в примере 11, 37,5 г (0,153 моль) 1- азафенантрена и 55 г (0,165 моль) пятиокиси йода в 600 мл ледяной уксусной кислоты дефлегмировали 2 ч. Идентичная обработка давала 8,4 г, т.пл. 215 - 216°С.

Превращение 1-азафенантрен-5,6- диона в 4-анафлуорен-9 он.

Следуя процедуре, описанной в примере 11, 8,2 г (0,04 моль) 1 -азафенантрен-5, 6-диона и 165 мл 10дного раствора гидрата окиси натрия нагревали в ванне при 80 - 90°С в течение 3 ч. Получали в результате идентичной обработки 3,88 г чистого 4-азафлуорен-9-она, , 140 - 142 i.

Восстановление 4-азафлуорен-9 она в 4-азафлуорен.

50

Следуя процедуре, описанной в примере 11, 3,45 г (19 ммоль) 4-азафлуо- рен-9-она, 6,8 г (0,213 моль) гидразина в 50 мл диэтиленгликоля соединяли и нагревали до 205 С 30 мин. ТСХ показала, что исходный материал отсутствует. Получали в результате идентичной обработки 2,33 г чистого

15

4-азафлуорена, Rj 0,46 (гексан:этил- ацетат :триэтиламин 29,75:69,46:0,79).

Получение 5,(4-лиридинилме- тил)индено 1 ,2-Ь пиридина0

Следуя процедуре, описанной в примере 11, алкилирование 2,1 г (12,6 ммоль) 4-азафлуорена в присутствии 1,51 г (31,45 ммоль) 50%-ного гидрида натрия с 5,0 г (30,4 ммоль) 4-пиколилхлорида давало 2,8 г. После оперативной хроматографии с использованием этилацетата получали 2,0 г материала, содержащего небольшое количество красящего вещества. После рекристаллизации из бутилхлорида получали 1,5 г чистого соединения, т.пл. 163 - 164°С.

Масс-спектр: 349,1579 (рассчитано для ) 349,1570 (найдено).

ЯМР (200 МГц, CDC13)Ј: 3,407 (синглет, 4Н, -СН -пиридил); 6,4у8 - 6,529 (двойной дублет, 4Н, Р -пириди- лы); 7,149 7,770 (мультиплет, 6Н, аромат.); 8,1)7 - 8,167 (дублет, 4Й, Oi-пиридилы); 8,437. - 8,469 (двойной дублет, 1Н, (Xf-CHN-озафлуорен).

Пример 13. 9,9-Бис(4-пири- динилметил) циклопента Ј1 , 2-b:3,4-blJди- пиpидин)

Получение 1,5 Диазафлуорен-9-она.

11,8 г (0,178 моль) гидрата окиси калия растворяли в 2000 мл воды в 5-литровой многогорлой колбе с круглым дном. В этот раствор добавляли 18,0 г (0,1 моль), 1,7-Диазафенант- ролина. Смесь нагревали до кипения, при этом 1,7-Диазафенантролин растворялся. В кипящий раствор по каплям при энергичном механическом перемешивании добавляли 50,6 г (0,32 моль) перманганата калия в 800 мл воды, при этом перемешивание осуществляли

175

40 лизации из бензола, используя древесный уголь для обеспечивания . Выход 2,4 г, т.пл. 139,8 - 140°С., RЈ 0,16 этилацетат:метанол 90:10,V ЯМР (200 МГц, CDC15)Ј: 3,397 с такой скоростью, чтобы капли пер-, -,1Й / - „ ,

манганата сразу же распадались. Для 453 7п V B°MHCHt Л -сн;Гпири

этого соединения добавление осуществ-%ИЛ) ь, 475 {дублет 4Н,

ляли 1 ч. Реакционную смесь подверга-Ё:пири лыЬ Г 1 типлет, 2Н, 3- и 7-Н 1,5-диазафлуорена, каждый в мета относительно одли дефлегмации еще 30 мин, затем горячую смесь фильтровали. Фильтрат охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом. Его сушили сульфатом натрия и хлороформ выпаривали на роторном испарителе. Сырой продукт подвергали рекристаллизации из воды, затем сушили в вакуумной сушилке над гидратом окиси калия. Выход чистого 1,5-диазофлуо- рен 9-она составил 3,3 г, т„пл.

10

15

5042516

158 - 159°С. Описанную реакцию повторяли и получали еще 3,3 г материала, который соединяли с первой порцией с,

Восстановление 1,5-диазафлуорен- в 1,5-диазафлуорен.

Следуя процедуре, описанной в примере 11, 6,0 г (33 ммоль) 1,5- диазафлуорен-9-она и 11,8 г (0,37 моль) гидразина соединяли с 100 мл диэтиленгликоля и быстро нагревали до 200°С. Реакцию поддерживали при этой температуре в течение 30 мин, затем в течение 3 ч при 180°С. Следуя описанной процедуре обработки получали 4,69 г, т.пл. 85°С. В результате рекристаллизации из цикло- гексана получали 4,0 г чистого 1,5- диазафлуорена, т0пл. 99 - 100°С.

Получение 9,(4-пиридинилметил)-циклопента 1,2-Ь :3,4чГдипири дина.

Следуя процедуре алкилирования, описанной в примере 11, 2,0 г (12 ммоль) 1,5-диа,зафлуорена, 4,68 г (29 ммоль) 4-пиколилхлоридз, 1,44 г (30 ммоль) 50%-ного раствора гидрида натрия нагревали до 55°С в 10 мл

30 тетрагидрофурана и 25 мл бензола до тех пор, пока ТСХ (этилацетат: метанол 90:10) не показывала появление продукта (R 0,065) и исчезновение исходного диазафлуорена (R 0,28)

35 Сырой продукт растирали с простым эфиром, чтобы получить 2,90 г, т.пл. 133 137°С, Его обрабатывали с помощью оперативной хроматографии этилацетатом и подвергали рекристал40 лизации из бензола, используя древесный уголь для обеспечивания . Выход 2,4 г, т.пл. 139,8 - 140°С., RЈ 0,16 этилацетат:метанол 90:10,V ЯМР (200 МГц, CDC15)Ј: 3,397 20

25

, -,1Й / - „ ,

453 7п V B°MHCHt Л -сн;Гпири

Ё:пири лыЬ Г 1 типлет, 2Н, 3- и 7-Н 1,5-диазафлуорена, каждый в мета относительно одного из атомов азота); 7,802 7,808 (дублет, 1Н, 8-Н диазафлуорена); 70879-7,885 (дублет, 1Н, 4-Н диазофлуорена); 8,097-8,122 (дублет, 4Н, -пиридилы).: 8,451-8,476 (дублет,

1H, 2-Н диазафлуорена); 8,741-8,763 (дублет, 1Н, 6-Н диазафлуорена).

Масс-спектр: 350, 1531 (рассчитан- но); 350, 1529 (найдено); разность 0,0003 для С23Н1ЙГ „

10

/1750it25

Биохимическая процедура испытаний.

Действие соединений на высвобождение ацетилхолина (ACh) из срезов коры головного мозга крысы испытывали с использованием процедуры суперфузии среза с

Исполъзовали самцов крыс Вистер (Чарлз Ривер) весом - 200 г. Их содержали в течение по крайней мере семи дней перед экспериментом в

клетке для животных с 12 - 12-часовым циклом день - ночь (свет включали в 6.00 ч, выключали в 18.00 ч) . Крысам давали избыток корма и деионизирован- 15 ную воду.

Крыс обезглавливали и сразу же отделяли головной мозг. Стандартным приемом приготавливали срезы (толщиной 0,3 мм) из теменной части коры 20 головного мозга и затем разрезали на квадраты 0,25х0 ,25 мм

Срезы (с влажным весом приблизительно 100 мг) инкубировали в 1C мл среды Кребса-Рингера (KR), содержащей, мМ: NaCl 116; КС1 3; CaCl г 1,3; МаС12 1,2; КН2Р04 1,2; NaiSO 1,2; НаНСОз 25; глюкоза 11, в которую предварительно добавляли 10jwCi Н-хо- лина с удельной активностью приблизительно 35 Ci/ммоль, NEN и Юнмоль немеченного холина , чтобы получить

конечную концентрацию М. Инкубирование осуществляли в течение

25

30

18

поглощение холина, образующегося в процессе суперфузии из фосфолипидов и высвобождающегося ACh, который бы превращался в немеченный ACh и высвобождался вместо образованного ранее меченого ACh. Среду доставляли с помощью 25-канального перистальтического насоса и нагревали до 37°С в термостатированном змеевике из нержавеющей стали перед введение суперфузионного столбика Каждый столбик снабжали -позиционным подвижным клапаном, которому давали во можность быстро переключаться с KR- среды с низким К на среду с высоким К , и двумя 10-канальными зиционными клапанами, которые использовали для переключения с KR- среды без лекарственного препарата на KR-среду, содержащую препарат, с низким и высоким К

Через 15 мин промывки от неспи- цифической связанной радиоактивности начали сбор -минутных фракций. Посл трех U-минутных отборов KR-среду, за меняли на KR-среду, в которой концентрация КС1 была увеличена до 25 мМ (KR-среда с высоким К) (S1 } . Раздражение, индуцирующее деполяризацию, высвобождения с помощью KR- среды с высоким К заканчивалось на -й минуте. Среду, не содержащую лекарственного препарата, с низким и

30 мин при 37°С в равновесном потоке 35 высоким К , затем заменяли на сре95% CCU При этих условиях часть поглощенного радиоактивного холина превращалась в радиоактивный ACh под действием холинергетических нервных окончаний, хранилась в си- наптических пузырьках и высвобождалась при деполяризации с использованием среды с высоким содержанием

К +

После введения метки в хранящийся ACh срезы промывали 3 раза нерадиоактивной KR-средой и переносили в устройство для, суперфузии для измерения действия препарата на выс- вобожденще ACh. Устройство для суперфузии содержало 10 термостатических стеклянных столбиков диаметром 5 мм, которые снабжали фильтрами из стеклянного волокна типа

40

45

50

ду с лекарственным препаратом или растворителем, содержащим KR-среду с низким и высоким К, и суперфузию продолжали в течение трех U-минутных промежутков, осуществляя отборы KR-среды с низким К , одного U-минутного отбора среды с высоким К (Sg.) и двух -минутных отборов среды KR с низким К+

Лекарственный препарат добавляли в среду с помощью 100-кратного разбавления соответствующих концентраций лекарственного препарата (в 0,У%-ной NaCl/%0) KR-средой либо с низким, либо с высоким К+.

Все фракции суперфузии собирали в ампулы4 для жидкостного счетчика сцинтилляций. После суперфузии среду удаляли из столбиков для суCF/F, чтобы поддерживать срезы (приблизительно 10 мг ткани/столбик). Су- 55 перфузии и экстрагировали в 1,0 мл перфузию осуществляли KR-средой (0,5 0,1 н.раствора НС1. В суперфузион- мл/мин), содержащей 1 0 К полухоли- ния-3 (НС-3). НС-3 предотвращает

ные фракции и экстракты затем добавляли 12 мл жидкости для счетчика

18

0

5

0

5

0

поглощение холина, образующегося в процессе суперфузии из фосфолипидов, и высвобождающегося ACh, который бы превращался в немеченный ACh и высвобождался вместо образованного ранее меченого ACh. Среду доставляли с помощью 25-канального перистальтического насоса и нагревали до 37°С в термостатированном змеевике из нержавеющей стали перед введением суперфузионного столбика Каждый столбик снабжали -позиционным подвижным клапаном, которому давали возможность быстро переключаться с KR- среды с низким К на среду с высоким К , и двумя 10-канальными зиционными клапанами, которые использовали для переключения с KR- среды без лекарственного препарата на KR-среду, содержащую препарат, с низким и высоким К

Через 15 мин промывки от неспи- цифической связанной радиоактивности начали сбор -минутных фракций. После трех U-минутных отборов KR-среду, заменяли на KR-среду, в которой концентрация КС1 была увеличена до 25 мМ (KR-среда с высоким К) (S1 } . Раздражение, индуцирующее деполяризацию, высвобождения с помощью KR- среды с высоким К заканчивалось на -й минуте. Среду, не содержащую лекарственного препарата, с низким и

5 высоким К , затем заменяли на сре

ду с лекарственным препаратом или растворителем, содержащим KR-среду с низким и высоким К, и суперфузию продолжали в течение трех U-минутных промежутков, осуществляя отборы KR-среды с низким К , одного U-минутного отбора среды с высоким К (Sg.) и двух -минутных отборов среды KR с низким К+

Лекарственный препарат добавляли в среду с помощью 100-кратного разбавления соответствующих концентраций лекарственного препарата (в 0,У%-ной NaCl/%0) KR-средой либо с низким, либо с высоким К+.

Все фракции суперфузии собирали в ампулы4 для жидкостного счетчика сцинтилляций. После суперфузии среду удаляли из столбиков для суперфузии и экстрагировали в 1,0 мл 0,1 н.раствора НС1. В суперфузион-

перфузии и экстрагировали в 1,0 мл 0,1 н.раствора НС1. В суперфузион-

ные фракции и экстракты затем добавляли 12 мл жидкости для счетчика

сцинтилляций, ликисцинт (ПЕП), и пробы исследовали на жидкостном счетчике сцинтилляций типа Паккард Трикарб. Никаких коррекций на добавление холодного продукта не делали

Отношение , (при сравнении с контрольными проОоМи, не содержащими лекарственный препарат в течение Ьл) служило мерой способности лекарственного препарата увеличивать или уменьшать стимулированное раздражением высвобождение ацетилхоли- на. Данные, полученные в лабораторных экспериментах по ACh-высвобож- дению, приведены в таблице

Увеличение, %, индуцированного раздражением высвобождения аце- тилхолииа в коре головного мозга крысы в лабораторных условиях при концентрации, М

ПГ.

10

,-4

+13 +3 - -1-105 +17

:

- +222

+345

+71

+288

+264

+ 167

+ 125

+0

+57

+22

+222

+0

+87

+ 111

+338

+50

+14

+340

+221

+233

+465

+259

+375

+460

+42у

+6у

+359

+ 185

+227

+90

Приведенные результаты испытаний показывают, что соединения, полученные предлагаемым способом,можно использовать при лечении дефицитов умственных способностей и/или дефицитов нейрологических функций и/ /или нарушений психологического состояния у пациентов, страдающих расстройствами нервной системы типа заболеваний Элзхоймора, заболевания Паркинсона, старческого слабоумия, слабоумия, вызванного многократными кровоизлияниями, заболевания Хан- тиннгтона„ задержки умственного раз

вития, миастении и т„д. В отличие от известного противопархинсонногс препарата 1-фенил-1-циклогексил-3 (1 -пиперидино)пропанола-1, который не способен к увеличению высвобождения ацетилхолина, данные соединения обладают таким преимуществом

Формула изобретения

Способ получения /Х-дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений общей формулы

X. ,

i

X

CH2-Het2

20 гАе Net,, и Het являются 4-пириди- лом или 3 пиридилом, а

Х

Ж

Y

выбирают из: а) группы

зоX

где Q, когда а - двойная связь, является Н, а X - С-фенилом, а когда а простая связь, Q является Нг или -СНОАс, а X 35 соответственно -СН-фенилом или -С-фенилом;

Ь) группы

СН50

(с) группы

ОАс

50

где А - СН2 или СН2СН: (d) группы

55 где А - О, S или связь; R1 - Н или СН3,

RZ - Н, СН3, С2Н, Вг или ОСН3; (е) группы

31

1 с

сой:)

Mi, Mb

где J,, Jg, M, M5 независимо друг от друга - N или СН, или их солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединений формулы

vy/CHj

где

. -х.

У

имеет указанные значения при условии что а - двойная связь, с основанием в апротонном растворителе, причем основание выбирают из гидрида натрия, бутиллития, диизопропиламида лития или гексаметилдисилазида, полученный при этом анионный продукт обрабатывают соединением формулы DCHjHe,

0

5

0

5

0

где D - галоген;

Hetj - имеет указанное значение, с получением монозамещенного соеди нения, которое вновь обрабатывают основанием, выбранным из указанной группы, полученную при этом соль обрабатывают соединением формулы

DCHzHet2,

где D и Het2 имеют указанные значения,

и выделяют целевой продукт в виде основания или в виде соли или, при необходимости, соединение, где а - двойная связь, восстанавливают до одинарной связи или окисляют и аци- лируют до соответствующего диолдиа- цетата с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Приоритет по признакам:

Ob.10.87 - способ получения соединения по подпункту о формулы изобретения, где J и Jg являются N, а М g-являются СН или один из Ми и МЈ является N, а другой - СН;

23,08.88 - способ получения всех остальных соединений по формуле изобретения,