Способ получения N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата Советский патент 1989 года по МПК C07D321/10 C07D405/12 

Изобретение относитс я к получению N-(1-циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoлидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензо- диоксепан-6-карбоксамида формулы

to

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения N-(1-циклогексенилметил-2-пир- ролидинилметил)-8- этилсульфонил- ,5- бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового активного и малотоксичного вещества указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой 1,5-бензодиоксепан-6- карбоновой кислоты хлоргидрином серной кислоты, сульфитом с бикарбонатом натрия, йодистым этилом, тионил- хлоридом и 1-(1-циклoгeкceнилмeтил)- 2-aминoмeтилпиppoлидинoм . Вьщеление целевого вещества ведут в свободном или хлоргидратном виде. Выход 72%. Новое вещество проявляет высокое сродство к допаминергическим рецепторам D2, т.е. сильное антидопаминер- гическое действие на уровне центральной нервной системы при дозе 0,52 мг/кг с каталептическим эффектом, а при низких дозах 0,0001- 0,5 мг/кг отсутствует нейролептический эффект, но увеличивается двигательная активность. Токсичность LDsD 43-48 мг/кг (внутривенно) и 375-400 мг/кг (орально). в S (У) 4 СЛ о

CO-NH-CH2

Н5С 202$ЛЛо-/

обладающего нейролептической активностью.,п

Цель изобретения - разработка на основе известных приемов способа получения нового соединения, обладаю

см

щего ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример. Стадия I. 8-Хлор- сульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-кар- боновая кислота.

145

В трехлитровую колбу, снабженную герметичной мешалкой, обратным холодильником и термометром, вводят 1092 мл хлоргидрина серной кислоты (2 л на моль), затем частями вводят 106 г 1,5-бензодиоксепан-6-карбоно- вой кислоты (0,546 моль). Температуру поддерживают между 5 и путем внешнего охлаждения. Кажр.ая порция кислоты сразу же растворяется. Когда закончено введение реагентов, температуру повьш1ают и перемешивание продолжают еще 5 ч. Оставляют реакционную смевь на ночь при комнатной температуре. В шестилитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,5 кг льда и прикапывают раствор сульфо- хлорида. Реакционную среду охлаждают снаружи с помощью сухого льда, поддерживая температурой между О и 5 С.

Прикапывание продолжают в течение 35 мин. Сульфохлорид сразу же кристаллизуется. Полученный продукт осушают, промывают водой до исчезновения ионов СГ и сушат на воздухе.

Вес полученного продукта 146 г, выход 91%, т.пл. 114-115 С.

Стадия II. 8-Этш1сульфонил-1,5- бензодиоксепан-6-карбоновая кислота

Б колбу объемом Ю л, снабженную герметичной мешалкой, обратным холодильником с двойной рубашкой и термометром, вводят 1086 -см воды, 236 г сульфита натрия (1,25 моль + + 50% избытка).и 315 г бикарбоната натрия (1,25 моль 3) и нагревают до 65-70 С. Затем вводят порциями 365 г 8-хлорсульфонил-1,5-бензодиок сепан-6-карбоновой кислоты (1,25 мол Происходит сильное выделение углекилого газа. Введение реагента ведут 2 ч. Нагревание продолжают при 70- до окончания выделения газа. Наблюдается снижение веса до 152 г против 165 г теоретических.

После охлаждения реакционной смеси вводят 1296 см этанола, 585 г йодистого этила (1,25 моль О) и 80.см щелочи натрия концентрации 30% до тех пор, пока реакция средь на фенолфталеин не станет щелочной, и нагревают с обратным холодильником в течени;е 16 ч, добавляя снова щелочь натрия, как только реакционная среда перестает быть щелочной, и компенсируя потери йодистого эти

0

5

0

25

. ла, если они имеют место. В конце реакции нагревание ведут в щелочной среде с обратным холодильником в течение 4 ч. В целом реакция продолжается 20 ч. Отгоняют большую часть спирта и остаток разбавляют в 3 л воды, фильтруют полученный раствор через уголь, затем подкисляют 400 см концентрированной соляной кислоты. Выпавшую в оСадок кислоту осушают, промывают водой до изчезновения ионов С1 и сушат при 50 С.

Вес полученного продукта 311 г, выход-84%, т.пл. .

Стадия III. 8-Этилсульфонил-1,5- бензодиоксепан-6-карбонилхло(ид.

В колбу емкостью 500 см , снабженную обратным холодильником, вво- ; дят 200 г тионилхлорида (0,42 моль х х4), затем половину от общего необходимого количества 8-этилсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоновой кислоты (0,42 моль или 120 г) и нагревают в водяной бане при 40 С до тех пор, пока не растворится большая часть кислоты. Затем добавляют вто- рую половину кислоты и нагревают постепенно до 50 с, а затем с обратным холодильником - до полного растворения. Избыток тионилхлорида отгоняется под вакуумом до постоянного веса. В остатке получают кристаллический хлорид кислоты.

Вес полученного продукта 123 г, 35 выход 96%, т.пл. 125 С,

Стадия IV. (Т-Циклогексенилметил- 2-пирролидинилметил)-8-этилсульфо- нил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамид.

В двухлитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 78 г 1-(1-циклогек- сенилметил)-2-аминометилпирролидина (0,404 моль) и 600 см хлороформа и добавляют понемногу к полученному раствору 123 г 8-этилсульфонил-1,5- бензодиоксепан-6-карбонилхлорида (0,404 моль) в виде тонкого порошка, который растворяется по мере добавления. В конце добавления образующийся хлоргидрат кристаллизуется. Перемешивание продолжают еще 1 ч при , затем кристаллы осушают, промывают их метилэтилкетоном, потом простым эфиром и сушат на воздухе. Вес полученного продукта 144 г, выход 71,5%.

144 г хлоргидрата и 48 г хлоргид- рата, полученные на предыдущих стадиях (всего 192 г), растворяют в

30

40

45

50

55

800 см воды. Полученный раствор фильтруют на угле, затем подщелачивают 50 см щелочи натрия. Основание, выпавшее в осадок в пастообразном состоянии, извлекают хлористым метиленом. Хлорметиленовый раствор сушат над карбонатом калия, а хлорметилен отгоняют под вакуумом до постоянного веса. Остаток (173 г) снова растворяют в 520 см 95-градусного спирта. Начинается кристаллизация, которая медленно нарастает. По окончании 3 ч полученные кристаллы осушают, промывают 95-градусным спиртом, затем простым эфиром и сушат на воздухе.

Вес продукта 119 г, выход в расчете на хлоргидрат 67%, т.пл. .

Характеристика полученного продукта: белые кристаллы, растворим в разбавленных кислотах, хорошо растворим при нагревании в метаноле (2 объема), плохо растворим на холоду, хорошо растворим при нагревании в этилацетате (2 объема), растворим на холоду в 30 объемахj т.пл. (по Бюхи) 102-104 с.

Соединение согласно изобретению подвергалосъ фармакологическим исследованиям.

Получены следующие результаты.

Соединение имеет сильное сродство ин витро к допаминергическим рецепторам D,.,. Так, было обнаружено по отношению к этому классу рецепторов при использовании лиганда Н-спипе- рон, которьй их маркирует, что 01 50 (ингибирующая концентрация) составляет 3, М, тогда как связь с рецепторами D, слабее (С1 50 2,49 или 6,31 10 М) против Н-пифлю- |Тиксола. Эта сильная связь с рецеп- торами D оказывает сильное на них действие, и диффузия продукта на их уровне возможна при благоприятных условиях с коэффициентом разделения 3.3.

Соединение проявляет сильное анти- допаминергическое действие на уровне центральной нервной системы. Так, в тестах на стереотипах, вызванных апоморфином, допаминергическим аго- нистом у , соединение вызывает антагонистический ответ в поведении животного при очень низких дозах. Например, когда стереотипы вызваны введением под кожу 0,5 мг/кг апомор- фина, ингибирующая доза 50 соедине- . ния согласно изобретению составила

0,52 мг/кг, введенного интраперито- нальным путем. Соединение проявило себя более активным при подкожном

введении: D, 50 0,039 мг/кг. Когда дозу апоморфина увеличили до 1,25 мг/кг при внутривенном введении, то соединение, введенное подкожно, также проявило сильное антагонистическое действие: D, 50 0,092

или 0,082 мг/кг. Соединение вызывает сильную антагонистическую реакцию стереотипов, вызванных у мышей амфетамином, другим допаминергичесКИМ агонистом, при дозе 10 мг/кг,

введенной внутривенно. В этом случае ингибирующая доза также низка и составляет 0,062 мг/кг при подкожном введении соединения. В других условиях эксперимента, когда амфетамин вводился интраперитонально, Dt 50 соединения была 0,4 мг/кг. Эти результаты доказывают, что соединение эффективно противодействует действию на

центральную нервную систему допами- нергических агонистов апоморфина и амфетамина и, следовательно, проявляет на очень высоком уровне нейролептические свойства. В этом отношеНИИ оно значительно более эффективно, чем его химический аналог Н-(1-этил- 2-пирролидинметил)-8-этилсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамид, ингибирующая доза 50 которого намного выше, а нейролептическое действие

значительно ниже. Так, это соединение имеет значение D, 50 у мьш1И 156 мг/кг при подкожном введении против 1,25 мг/кг апоморфина, введенного внутривенно, и 36,4 мг/кг, введенных интраперитонально, против 0,5 мг/кг апоморфина, введенного подкожно. Кроме того, это соединение антагонизирует амфетамин только при высоких дозах D, 50 (39,4 мг/кг) при

подкожном введении.

Нейролептические свойства соединения доказываются также тем, что оно оказывает каталептигенный эффект (это другая нейтролептическая характеристика). Каталептигенная доза 50 составляет 5,3 мг/кг у мыши при подкожном введении, несколько более вы- сокое значение (8,5 мг/кг) получено при подкожном введении. У известного аналога каталептигенные свойства намного слабее, DE 50 (эффективная доза) составляет 59,5 мг/кг при подкожном введении, что доказывает

очень низкую активность известного соединения по сравнению с предлагаемым.

Соединение согласно изобретению проявляет нейролептические свойства быстро и имеет продолжительный эффект. Так, в тесте стереотипов с амфетамином на мышах антагонистическое действие при значении D, 50 0,4мг/кг д проявилось уже на 12-й минуте после подкожного введения соединения. В другом тесте D, 50 соединения опре- дедялась в случае его введения в разные моменты перед введением агонис- |g та, в данном случае апоморфина, в количестве 0,5 мг/кг при подкожном введении. В этих условиях можно судить о силе антагонистического воз- де ствия соединения в разные моменты Q И оценить таким образом продолжитель- ность его действия. Значение D, 50,- которое определялось спустя 15 мин после введения соединения подкожно, составило 0,066 мг/кг. В промежутке js 30 - 360 мин DI 50 составляло 0,035- 0,049 мг/кг подкожного введения, что свидетельствует о постоянстве высокого нейролептического действия. Кине- тика действия соединения, указываю5 ч. Затем действие смягчается, но его еще можно наблюдать спустя более 5 ч после введения, что подтверждает продолжительность каталептигенно- го эффекта.

Соединение проявляет также другое интересное и неожиданное свойство: при очень низких дозах, когда нейролептический эффект еще не проявляется, оно оказывает некоторое активирующее действие, выраженное в увеличении двигательной активности, измеряемой фотоэлектрическим способом. Это активирующее действие особенно заметно при дозах 0,0001- 0,5 мг/кг подкожного введения. С другой стороны, при верхних нейтролеп- тических дозах, которые снижают подвижность, животные, обработанные соединением, сохраняют некоторую живость, например держат глаза открытыми, что является необычным при приеме сильных нейролептических

средств.

Полученное соединение относится к соединению средней токсичности.

Летальные дозы 50 следующие: при внутривенном введении - 43-48 мг/кг-, при подкожном - 260-261 мг/кг при

тика действия соединения, указываю-при иидкилписч - uu i ч i-

щая на быстрое установление нейролеп-внутрибрюшинном - 180-190 мг/кг; при

тического действия, наблюдалась так-оральном - 375-400 мг/кг. же на каталептигенном эффекте. КатаФормула изобретения

Способ получения Н-(1-циклогексе- нилметил-2-пирролидинш1метил)-8- этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6- карбоксамида или его хлоргидрата,

отличающийся тем, что на

независимо от того, вве- 0 1 5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислепсия появилась спустя 11 мин после подкожного введения соединения и продолжалась 5-12 ч у крысы в услови- 35 ях эксперимента.

Как и все нейролептические агенты сильного действия, данное соединение уменьшает самопроизвольную подвижность у мыши

лоту действуют хлоргидрином серной кислоты, полученную 8-хлорсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту обрабатывают сульфитом и бикардано ли оно интраперитональным путем, где D, 50 составляет 0,58- 0,93 мг/кг, или оральным путем, когда Di 50 составляет 13,2-16,4 мг/кг. Кинетика ингибирующего действия соединения изучалась на мьше путем определения ингибирующей дозы 50 в разное время после интраперито- нального введения соединения. Спустя 5 мин значение D, 50, равное 0,69 мг/кг, показьюает, что ингиби- рующий эффект проявляет себя уже достаточно сильно. Последующие значения D. 50 0,55-0,9 указывают на

постоянство действия на протяжении 55

45

50

5 ч. Затем действие смягчается, но его еще можно наблюдать спустя более 5 ч после введения, что подтверждает продолжительность каталептигенно- го эффекта.

Соединение проявляет также другое интересное и неожиданное свойство: при очень низких дозах, когда нейролептический эффект еще не проявляется, оно оказывает некоторое активирующее действие, выраженное в увеличении двигательной активности, измеряемой фотоэлектрическим способом. Это активирующее действие особенно заметно при дозах 0,0001- 0,5 мг/кг подкожного введения. С другой стороны, при верхних нейтролеп- тических дозах, которые снижают подвижность, животные, обработанные соединением, сохраняют некоторую живость, например держат глаза открытыми, что является необычным при приеме сильных нейролептических

средств.

Полученное соединение относится к соединению средней токсичности.

Летальные дозы 50 следующие: при внутривенном введении - 43-48 мг/кг-, при подкожном - 260-261 мг/кг при

при иидкилписч - uu i ч i-

внутрибрюшинном - 180-190 мг/кг; при

1 5-бензодиоксепан-6-карбоновую кис

оту действуют хлоргидрином серной кислоты, полученную 8-хлорсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту обрабатывают сульфитом и бикарбонатом натрия и затем йодистым этилом, образовавшуюся 8-этилсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту обрабатывают тионилхлоридом с получением соответственно хлорида

кислоты, который подвергают взаимодействию с 1-(1-циклогексенилметил)- 2-аминометш1пирролидином, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлор- гидрата.