Способ получения производных гидантоина Советский патент 1990 года по МПК C07D491/107 A61K31/352 A61K31/4188 A61K31/4245 A61P9/06 

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, обладающих антиаритмическим действием, и может найти-применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных гидант1:ина, обладающих новой нехарактерной для этой структуры антиаритмической активностью.

Пример I, 8-Хлор-1 - З-ди- метиламинопропил(спиро)хрома н-4,4 -имидазолидинЗ-2 , 5 -дион.

(X

240 мг (6 мМ) гидрида натрия (60%) (суспензия в минеральном мас ле) добавляют к раствору 1,52 г (6 мМ) 8 -хлоро-сПиро(хроман- 4,4- имидазолидин)-2 ,5 -диона в 30 млди- метил ормамида при 5°С, Смесь пере мйшивают в течение 10 мин. Затем к этому раствору по каплям добавляют в течение 10 мин при комнатной тем пературе раствор 802 мг (6,6 мМ) 3-диметиламинопропилхлорида в 3 мл диметилформамида. Реакцию проводят при в течение 5:ч, Реакцион ную жидкость выливают в лед/воду и экстрагируют этилацетатом. Получен ный в результате слой этилацетата промьшают водой, а затем сушат над сульфатом магния. Раствор отгоняют при пониженном давлении, 2,65 г остатка очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (прояви тель: дихлорметан этанол) и получают 1,60 г (выход 79,0%) целевого про дуктав Этот.продукт затем превращают в его хлористоводородную соль.

Точка плавления: 158 159°С (сво бодная форма), 202 204°С (хлористо водородная соль).

Вычислено, %: с 56,89; Н 5,97; N 12.44.

C gH oClNjOjC

Найдено, %: с 56,84; Н 5,93; N 12,39.

ЯМР (CDCT,) d 1,,96 (2Н,м); 2,14 (6Н,с); 2,00-2,44(4Н,м); 3,58

(2Н,т, Гц); 4,,44 (Ш,м); 4,,98 (Н,м); 6,16 (Ш,с); 6,60 7,02 (2Н,м); 7,,36 (1Н,м).

Примеры Используя методику примера 1 получают соеди нения, приведенные в табл.:1,

Соединения формулы (I) обладают антиаритмическим действием при-очень низкой токсичности. Эти соединения полезны как антиаритмические при лечении аритмии различных типов,

Соединения формулы (I) имеют ту отличительную способность, что они не оказывают тормозящего действия на работу сердца. Это большое преиму ество-, когда эти соединения исполь зуются в качестве антиаритмических гентов. АнтнаритмиЧеское действие соединений формулы (I) сохраняется лительное вренк. Они характеризуют ся низкой токсичностью и большим Коэффициентом безопасности, следова

тельно, эти соединения полезны в ка честве предпочтительных антиаритми ческих агентов, .

Результаты следующих фармакологи ческих испытаний показывают эффектив ность соединений формулы (I). Экспериментальные примеры. 1) Вызванная хлороформом аритмия

0 (мьш1и).

При помощи описанного ниже метода у мышей была вызвана желудочковая аритмия.

Мыши помещались в устройство, за

5 полненное газообразным хлороформом. После смерти желудочковый пульс счи тали по записи электрокардиограммы. Антиаритмическую активность соедине ния формулы (I) определяли на основе

0 эффекта облегчения.тахикардии. Ле тальную, токсическую и минимальную эффективную дозы каждого соединения определяли введением эксперименталь ных доз при обычном соотношении:2. .

5 Соединения-испытывали введением дву мя способами,;Tie. перорально и внутривенно. Из полученных результа тов сделан вывод об относительном пероральном воздействии этих соеди

0 нений. Время вьщержки получили из наблюдаемых медицинских эффектов, когда менялся интервал между введе нием соединения, и обработкой мьплей хлороформом, В табл.2 приведены ре зультаты (эффективная доза при арит мии и летальная доза) экспериментов, когда проверяемое соединение вводили мьшам перорально за 1 ч до обработки их хлороформом, В качестве срав ни

д тельных стандартных медицинских пре паратов использовали хинидин, дизо пирами.ц и фенитоин.

Из табл.2 видно, что антиаритми 5 ческая активность соединений форму лы (I) значительно npeBbmiaeT актив ность сравнительных соединений, а коэффициент безопасности соединений формулы (I) (отношение летальной до Q зы и эффективной дозы) выше коэффи циента безопасности сравнительных соединений.

Воздействие этих соединений длит ся ч после перорального введения, 2) Вызванная аконитином аритмия (мыши).

Мышам вводили токсическую дозу ак онитина и исследовали вызванную , этой дозой желудочковую экстрасисто

5

лу. Если при помощи внутрибрюшинного введения мышам вводили 0,1 мкг/кг аконитина, то в общем случае желудоч ковая тахикардия возникала через 20 мин. В настоящем эксперименте проверяемое соединение в таких же дозах, как в примере 1, вводили мышам перорально и после определенного промежутка времени вводили инъекцией аконитин. Исследовалось появление аритмии и желудочковую экстрасистолу считали из электрокардиограммы для определения антиаритмической актив ности, В табл.З приведены результаты испытаний, при которых проверяемое соединение (А или В) или сравни тельное стандартное лекарство (хини дин или дизопирамид) вводили перорально за 1 ч до внутрибрюшинной иъекции 0,1 мг/кг аконитина.

Эффективная доза, приведенная в табл.З, это та доза, которая необхо дима для лечения вызванной аконити ном желудочковой тахикардии с тем, чтобы обеспечить отношение нормаль ного синусового ритма к желудочково му пульсу 1:1« Большинство проверяе мых соединений проявляют свое дейст вие в количествах, значительно меНЬ ших, чем количество хинидина или дизопирамида.

Когда эти соединения использова лись в количествах больших, чем эф фективное количество, показанное в табл.2, то вызванная аконитином же лудочковая аритмия нормализовалась до восстановления нормального сину сового ритма. Этот эффект длится поч ти 6 ч после перорального введения.

3) Острая токсичность (крысы).

Испытания на острую токсичность на крысах (пероральное введение) про водили при использовании типичных соединений формулы (I), Tie. 2,2 диметил 1 3(4 оксипиперидино) пропил(спиро)хроман 4,4 имидазоли , (соединение 1 ) и 2,2 диметил 6 фтор 1 3(4 оксипй перидино)пропил(спиро)хроман 4,4 имидазолидин1 2 , 5 дион (соедине ние 2) . .

Результаты испытаний сведены в табл. 4,

Результаты вышеописанных испыта

НИИ доказывают, что соединения фор

мулы (I) име с- замечательную длину,

антиаритмическую активность, низкую

токсичность и большой коэффициент

0

5

0

5

безопасности и они могут использо ваться как предпочтительные анти аритмические агенты.

Антиаритмический механизм соеди нений формулы (I) исследовался на ба зе воздействий на потенциал действия и потенциал покоя извлеченного мио карда морских свинок и свиней при помощи микроэлектродов. В результате установлено, что соединения форму лы (I) снижают скорость нарастания потенциала действия, хотя они не ока зывают никакого влияния на п отенциал покоя. В частности, когда электричес кая стимуляция была сильной, тормо зящее действие на потенциал действия также было сильное. Это свойство обыч но для антиаритмических агентов класса 2 (хинидин, дизопирамид).Этот факт указывает, что механизм и болез ни, для которых соединения формулы (I) являются эффективными (т.е. над желудочковая аритмия), одинаковы для этих соединений и антиаритмических агентов класса 2«

Одним из фармакологических свойств соединений формулы (I) явля ется то, что они не тормозят сокра 0 щение миокарда. Это свойство очень привлекательно при использовании этих соединений в качестве антиарит мических агентов. Более конкретно, хинидин и дизопирамид уменьшают спо собность сокращения миокарда в не сколько раз больше того, что необхо димо для реализации антиаритмичес ких воздействий. Однако соединения формулы (I) не оказывают влияния на способность сокращения миокарда даже .в количестве, которое в 10 раз пре вышает эффективную дозу для анти аритмии.

Соединения формулы (I) эффектна 5 ны для лечения и профилактики раз личных типов аритмии, таких как же лудочковая аритмия и .аритмия предсер дия (наджелудочковая).

При использовании соединений Q формулы (I) в качестве антиарит мических агентов они вводятся пе рорально или парентерально (внутри мышечно, подкожно или внутрпвенно), Дозировка меняется в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жестко не ограничивается. Однако в общем случае дозировка должна быть мг/сут, предпочтительно 100 300 мг/сут для взрослых.

5

0

5

Соединения формулы (I) можно по г- ещать в таблетки, гранулы, порошки, капсулы, инъекции и свечки, исполь зуя для этого способ, которым обычно применяют в данной области техники. При приготовлении вводим1)1х перо рально твердых - продуктов к основному компоненту добавляют воспринимающее средство, и, если необходимо, связы вающее вещество, дезинтегратор, сма зочный материал, краситель и коррек тор. Эту смесь формуют в виде табле ток, гранул, порошков или капсул обычным способом,

Воспринимающее вещество включает, например, лактозу, кукурузный крахг- мал, белый сахар, глюкозу, сорбит и кристаллическую целлюлозу. Связываю щие вещества включают, например, по ливиниловый спирт, поливинйлэфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, арн вийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, оксипропилце.ллюлозу, окси пропиловый крахмал и поливинилпирро- лидонв Дезинтеграторы включают, на пример, крахмал, агар, порошок жела тина, кристаллическую целлюлозу, кар бонат кальция, бикарбонат натрия, лимоннокислый кальций, декстрин и пектиНв Смазочный материал включает, например, стеарат магния, тальк, пО лизтиленгликоль, силиконовые и твер дые растительные масла Красители включают, например, красители, раз решенные для лекарств. Корректоры включают, например, порошок какао, ментол, ароматический порошок, эвка линтовое масло, борнеол и порошок корицыа Эти таблетки и гранулы могут покрываться сахаром, желатином или тому подобными веществами, если это необходимо.

При составлении рецептов инъекций к основному компоненту добавля1от не обходимые компоненты, такие как регу лирующий рН агент, буферньй агент, стабилизатор, растворитель и консер вант. Смесь используют для получения подкожных, внутримышечных и внутри венных инъекций обычным способом.

Примеры осуществления композиций соединений формулы (I), показаны на композициях 1 и:2, В качестве основ ного компонента использовалась хло ристоводородная соль 2,2 диметил 6 -фтор | ,4(4 оксипиперидино)бутил (спиро) хроман 4,4 имидазолидин 2 ,5 диона.

Композиция 1« Таблетка, состоя щая из следующих компонентов,:ч.:

Основной КОМ

понент10,0

Лактоза53,5

Микрокристал

лическая цел

люлоза18,0

Кукурузный

крахмал18,0

Стеарат каль

ция 0,5

Вьш1еуказанные компоненты переме шивают обычным способом и затем гра нулируют. Гранулы прессуют в таблет ки, каждая из которых имеет массу 100 мг.

Композиция;2, Капсула, состоящая из следующих компонентов,:ч.:

Основной КОМ

понент10,0

Лактоза70,0

Кукурузный

крахмал .20,0

В соответствии с вышеуказанным рецептом обычным способом готовят капсулы, каждая из которых имеет масу 100 мг.

Формула изобретени

Способ получения производных ги дантоина формулы

о((сн2)п-г. нн

Xi

где Х атом галогена;

X атом водорода или атом га

лог.ена; п. целое число, равное от 3

до 7,-.

Z 4 оксипиридш1, отличающийся тем, что соединение формулы

Xi

HN .

1609453 О

где Х( и Хд имеют указанные значения, где Z и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине 3 атом галогена,

нием формулы- в присутствии основания в среде ор

ганического растворителя при темпе Xj (СЕ) Z, ,5 ратуре от 5 до .

Изобретение касается производных гидантоина, в частности получения соединения общей ф-лы I @ где X₁-галоген

X₂ = H или галоген

N=3-7

Z=4-оксипиридил, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых с нехарактерной активностью веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II @ с соединением ф-лы III X₃-(CH₂)_N - Z, где X₃-галоген, в присутствии основания в среде органического растворителя при 5-90°С. Новые вещества малотоксичны (ЛД₅₀=780-930 мг/кг) и оказывают антиаритмический эффект без влияния на способность к сокращению миокарда даже при дозе, превышающей активную дозу для антиаритмии в 10 раз. 4 табл.

т а б л и ц И I

11

160945312

Таблица 3

(CH2)n-NQ-OH

HN CO

(A)