Способ получения производных гидантоина Советский патент 1988 года по МПК C07D491/06 A61K31/4188 A61P9/04 

ы

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантои на, обладающих антиаритмическим действием при очень-низкой токсичности.

Цель изобретения - получение новы производных гидантоина, обладающих о активностью,не характерной для этого ряда соединений.

Пример 1, 2,2-Диметил-6-фтор (4-оксипипе ридино)-пропил (спи ро)хроман-4,4 -имидазолидинЗ-2 ,5 - дион. .

а. 2,2-Диметил-6-фтор-1 - З-бром- пропил(спиро)хроман-4,4 -имидазоли- ,5 -дион.

1,0 г (25 мМ) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) добавили в раствор 6,6 г (25 мМ) 2,2-диметил-6-фторспиро(хроман-4,4 - имидазолидин)-2 ,5 -диона и к раствору 10,1 г (50 мМ) 1,3-дибромпропа- на 5 70 мл диметилформамида при 15- 30 С. Смесь 5 ч перемешивали при комнатной температуре. Реакционную жидкость вылили в лед/воду. После экстрагирования этилацетатом полученный в результате слой этилацетата промьши водой-и высушили затем над сульфатом магния. Растворитель ото- гнали при низком давлении, 12,7 г остатка очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявитель, дихлорметан / этанол) и получили 6,95 г (72,2%) целевого продукта. Т.пл. 190-192°С.

Вычислено, %: С 49,87; Н 4,71; N 7,27.

C fiH eBrFNjOj.

Найдено, %: С 49,63; Н 4,59; N 7,15.

ЯМР (CDClj)5 : 1,32(ЗН, с); 1,50 (ЗН, с); 2,02(1Н, д Гц); 2,24 (2Н,к, Гц); 2,60 (1Н,д Гц) 3,40 (2Н, т. Гц); 3,74 (2И,т, Гц); 6,36 (1Н, с); 6,45-7,10 (ЗН, м).

Ь. 2,2-Диметил-6-фтор-1 (4- оксипиперидино)пропил(спиро)хроман-4 4 -имидазолидин -2 ,5 -дион,

6,0 г (15,6 мМ) бромистого соеди- нения, полученного в примере 1а, 3,15 г (31,2 мМ) 4-оксипиперидина, 4,31 г (31,2 мМ) карбоната кальция и раствор небольшого количества Йодида калия в 70 мл диметилформа- МИДа перемешивали 5 ч при 90 С, Реакционную жидкость вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Полу

5

0

о о

50 55

35

45

ченный слой этилацетата промыли водой, а затем высушили над сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из зтанолэтилацетата. Получили 5,85 г (92,6%) целевого продукта, который затем преобразовали в его хлористоводородную соль обычным способом. Т.пл. хлористоводородной соли 211-2J3 С (свободная форма 195-197 С).

Вычислено, %: С 62,20; Н 6,96;

N 10,36.

C2,H,gFN,04.

Найдено, %: С 61,92; Н 7,01; N 10,25,

ЯМР (CDCl,) : 1,32(ЗН,с); 1,52 (ЗН, с); 1,60-300 (14Н, м); 3,62 (2Н, т, Гц); 3,45-3,80 (1Н, м); 6,50- 7,10 (ЗН, м).

П р и м е ры 2-76. Используя методику примера 1 (а-Ь), бьШи получены целевые соединения I, приведенные в - т-абл. 3 и 4.

Промежуточные соединения, полученные на стадии примера la, показаны в табл. 1 и 2.

Результаты следующих фармакологи- ческих испытаний показывают эффективность предложенных соединений.

Экспериментальный пример.

1. Вызванная хлороформом аритмия (мыши).

Мыши помещались в устройство, заполненное газообразным хлороформом. После смерти желудочковый пульс считали по записи электрокардиограммы. Антиаритмическую активность проверяемого соединения определяли на основе эффекта облегчения тахикардии. Летальную, токсическую и минимальную эффективную дозы каждого соединения определяли введением экспериментальных доз при обычном соотношений 2. Соединения испытывали введением двумя способами, т.е. перорально и внутривенно. Из полученных результатов сделан вывод об относительном перо- ральном воздействии этих соединений. Время выдержки получали из наблюдаемых медицинских эффектов, когда менялся временной интервал между введением соединения и обработкой мышей хлороформом.

В табл. 6 приведены результаты (эффективная доза при аритмии и летальная доза) экспериментов, когда проверяемое соединение вводили мьш1ам

31445559

перорально за час до обработки их3, Острая токсичность (крысы),

хлороформом (в качестве сравни-Испытания на острую токсичность

тельных стандартных медицинских пре- на крысах (пероральное введение) препаратов использовали хинидин, дизо- водили при использовании типичных пирамид и фенитоин).соединений по изобретению, ,- 6Из табл. 6 видно, что антиаритми- хлор-2,2-диметил-1 - з-(4-оксипипери-. ческая активность соединений по изоб- дино)пропил(спиро)хроман-А-А -имида- ретению значительно превышает актив- золидин -2 -3 -дион (соединение I) ность сравнительных соединений, а ко- и 2,2-диметил-6-фтор-1 - 3-(4-окси- эффициент безопасности предлагаемых пиперидине)пропил(спиро)хроман-4-4 - соединений (отношение летальной и эф- имидазолидин)-2 ,5 -дион (соедине- фективной доз) выше коэффициента бе- ние 2) .

зопасности сравнительных соединений. Результаты испытаний сведены в Воздействие предложенных соединений g табл, 5.

длится от 3 до 6 ч после перорально- Результаты описанных испытаний го введения,доказывают, что предложенные соедине2, Вызванная аконитином аритмия ния имеют замечательную длину антиа- (мыши).ритмической активности, низкую токI-IbiraaM вводили токсическую дозу „ сичность и большой коэффициент безе- аконитина и исследовали вызванную этой паснести и они мегут использоваться дозей желудочковую экстасистолу. Ее- как предпочтительные антиаритмичес- ли при помощи внутрибрюшного введения кие агенты.

вводили 0,1 мкг/кг аконитина, Антиаритмический механизм соеди- то в общем случае желудочковая тахи- 25 изобретения исследовался на кардия возникала через 20 мин. В на- базе воздействий на потенциал дейст- стсящем эксперименте проверяемое сое- вия и потенциал покоя извлеченного динение в дозах по примеру 1 вводили миокарда морских свинок и свиней при мьшам перорально и после определенно- помощи микроэлектр одев. Установлено, го времени вводили инъекцией аконитин,-п что предложенные соединения снижают Использовалось появление аритмии и скорость нарастания петенциала дейст- желудечковую экстрасистелу считали из вия, хотя они не оказывают никакого электрокардиограммы для определения влияния на потенциал пекоя. В част- антиаритмической активности.ности, когда электрическая стимуляция сильная, тормозящее действие на

В табл. 7 приведены результаты ис- петенциал действия также сильнее. пытаний, при которых проверяемое сое- Это свойство ебычне для антиаритми- динение или сравнительное стандартное ческих агентов класса 2 (хинидин,. лекарство (хинидин i-ши дизопирамид) дизопирамид). Этот факт указывает, вводили перорально за час до внутри- что механизм и болезни, для которых брюшной инъекции 0,1 мг/кг аконитина. соединения изобретения являются эфЭффективная доза приведенная в фективными (т.е. наджелудечковая табл. 7 это та доза, которая неебхеди- и желудочковая аритмия), единаковы ма для лечения вызванной аконитином Для этих соединений и антиаритмичес- желудочковой тахикардии с тем, чтобы ких агентов класса 2. обеспечить отношение нормального сину- Одним из фармакологических свойств совоге ритма к желудочковому пульсу соединений изобретения является то, 1:1, Большинство проверяемых сеедине- что они по существу не термезят се- ний проявляет свое действие в коли- кращецие миокарда. Это свейство чествах, значительно меньших, чем ке- применяют при использовании этих личество хинидина или дизепирамида. ®° соединений в качестве антиаритмичесКогда эти соединения испельзова- ких агентов. Например, хинидин и ди- лись в количествах больших, чем эф- зепирамид уменьшают способность со- фективное количество (см, табл. 2), кращения миокарда в несколько раз то вызванная аконитином желудочковая больше того, что необходимо для реа- аритмия нормализовалась до восстанев- лизации антиаритмических вездейст- ления нормального синусового ритма. вий. Однако указанные соединения не Этот эффект длится почти 6 ч после оказывают влияния на способность со- перорального введения..кращения миекарда даже в количестве,

которое в 10 раз превышает эффектив- ную дозу для антиаритмии.

Описанные соединения эффективны для лечения и профилактики различных типов аритмии, таких как желудочковая аритмия и предсердная (над- желудочковая) аритмия. При их использовании в качестве антиаритмических агентов они вводятся перорально или парентерально (внутримышечно, подкожно или внутривенно). Дозировка меняется в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жёстко не ограничивается. В общем случае дозировка должна быть 1-1000 мг/сут,предпочтительно 100-300 мг/сут, для взрослых. Эффективные дозы полученных соединений приведены в табл. 6 и 7.

Формула изобретения

Способ получения производных дантоина общей формулы

ОС--N-CCH V HN.

Г .СО

Ri ,

де Х и Xj различны и каждый - водо

род или галоген;

R 4 и Rj - одинаковые или различные и каждьш - атом водорода или низшая алкильная группа,

п - целое число от 2. до 7; Z - либо группа формулы

-NC

Из R

где R и R; одинаковы и означают низший алкил.

либо вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, формулы

где iij- - фенил или группа формулы

ORg.

где Rg - водород или низший алкил, отличающийся тем, что соединение формулы

Xj го со

20

25

30

.RI

где X,, Х, R, имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с соеди-. нением формулы

y-(CH2)f,-y, где У.- галоген;

п - имеет указанные значения, в присутствии гидрида щелочного металла в среде органического растворителя и полученное соединение формулы

ОС-N-tCHx n-Y

где X

1

R« Ri

2 н У имеют указанные значения,

вводят в реакцию с соединением форму 0 лы HZ, где Z имеет указанные значения,;

в присутствии карбоната кальция в ,среде органического растворителя с вьщелением целевого продукта.

Т а б л и ц а 1

10

Таблица2

Изобретение касается замещенных гетероциклической системы, в частное ти производных гидантоина-Общей формулы : ОС-TSl-CCHo ln- Z II . RZ где X и . и R п Z различны и каждьй - водород или галоген;, одинаковы или различны и каждый - Н или низший алкил; 2-7; группа: NRjR при Rj R -низший алкил, или NR R -i- N R npH Rj-CgHj., или ОН-группа, или низшая алкоксигрупnHj которые обладают антиаритмическим действием. Цель - создание новых веществ ук азз-нного класса с другим видом активности. Их синтез ведут введением группы: -(CE)-Z в соответствующее замещенное гидантоина с помощью реакции последнего сначала с галоидуглеводородом: У-(СЦг)ц -У,: где У - галоид, в присутствий гидрида щелочного металла в среде органического растворителя, а затем с соответствующим амином: HZ, где Z - см. вьше, в присутствии карбоната кальция в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта. Токсичность последних 200-400 мг/кг, активная доза 12,5- 50 мг/kr. 7 табл. i (Л Ji СП ел О

Вёрхний столбец - вычислено, нижний - найдено.

«о

« а .я ч ю «1 н

c

OJ

g

(

g

g

6

I

X

Ш

Ш

tt,

i

Cx I

vO

S

o«

i

о м

сч «ч

6

ее

g

в

n

Bt

nu

J,

и

A

о

J

1-4r«S

о «ч

S

я

SIt

Cf

« Ч О

м н

Соединение I

OC-N(CH2)n-7

.Ri X,

6-F - Н . С,Н

CjH,

ЛД

50

мг/кг

930 858 860 780

Таблицаб

25

400

6-F

Н

СН.

сн.

Хинидинсуль- фонат

Дизопирамид- фосфат

Фенитоин- натрий

ОС-К-(СНо)и-ЪгО ОН IIi

-Шз

о снз

ОС-Y №2)3-(3}HNv CO

{ о Шз

Общая формула (А)

2 3 4 5 6 7

Общая формула (В)

-NQ-ОСНз

25

400

200

800

50

600

Таблица

(А)

(В)

,

Н Н Н Н

80 5

10

40

40

40

5

5

10 80

Хинцдинсульфат Дизопирамидфосфат

6-С1

8-С1

10 80 40