Способ получения производных гидантоина Советский патент 1989 года по МПК C07D491/107 A61K31/4188 A61P9/06 

-им1адазолодин)2, 5 -диона и к раствору 10,1 г (50 мМ) 1,3-дибромпро- пана в 70 мл диметнлформамида при 15-30°С. Смесь перемешивают при ком- натной температуре в течение 5 ч. Реакционную жидкость вьшивают в лед/воду. После экстрагирования этилацета- том полученный в результате слой этилацетата промывают водой и высу- шивают затем над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при низком давлении. 12,7 остатка очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявитель: дихлорметан- -этанол) и получают 6,95 г (выход 72,2%) целевого продукта. Т.пл. 190 192°С.

Найдено, %: С 49,63; Н 4,59; N 7,15.

С ,бН,бВгЫ,Оз.

Вычислено, %: С 49,87; Н 4,71; N 7,27.

ЯМР-спектр (CDCU У : 1,31 (ЗН, с); 1,50 (ЗН, с); 2,02 (1Н, д, J 16 Гц); 2,24 (2П, к, J 8 Гц); 2,60 (1Н, д, J 16 Гц); 3,40 (2Н, т. J 8 Гц); 3,74 (2Н, т. J В Гц) 6,36 (1Н, с); 6,45-7,10 (ЗН, м).

2. 2,2-Диметил-6-фтор-1 -Сз-(4-. окисипиперидино) пропил (спиро) -хроман-4,4 -имидазолидинЗ-2 , 5 -ди он,

6,0 г (15,6 мМ) бромистого соединения, полученного в примере 1, 3,15 г (31,2 мМ) 4-оксипиперидина, 4,31 г (31,2 мМ) карбоната кальция и раствор небольшого количества йод да калия в 70 мл диметилформамида вводят во взаимодействие при 80 С в течение 5 ч. Реакционную жидкость выпивают в воду и экстрагируют этил ацетатом. Полученный в результате слой этилацетата промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этанол/этилацетата. Получают 5,85 г (92,6%) целевого продукта. Этот продукт затем преобра- зовывают в его хлористоводородную соль обычным способом.

Т.пл. 211-213 с (свободная форма 195-197°С (хлористоводородная соль)).

Найдено,%: С 61,92; Н 7,01;

N 10,25.

C,,H,6FN,04.

0

5

5

Вычислено, %: С 62,20; И 6,96; N, 10,36.

ЯМР-спектр .(CDClg) S : 1,32 (ЗН,с); 1,52 (ЗН, с); 1,60-300 (14Н, м); 3,62 (2Н-, т, J 8 Гц); 3,45-3,80 (1Н, м); 6,50-7,10 (ЗН, м).

Пример 2. 8-Хлор-1 -(3-ди- метпламинопропил) спиро(хроман-4,4 - -имидазолидин)-2 , 5 -дион.

240 мг (6 мМ) гидрида натрия (60%- ная суспензия в минеральном масле) добавляют к раствору 1,52 г (6 мМ) 8-хлор-спиро (хроман-4,4 -имидазоли- дин)-2 , 5 -диона в 30 мл диметилформамида при . Смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем к этому; раствору по каплям добавляют в течение 10 мин при комнатной температуре раствор 802 мг (6,6 ) 3-диме- тиламинопропилхлорида в 3 мл диметилформамида. Реакцию проводят при 80 - 90 С в течение 5 ч с Реакционную жидкость выливают в лед/воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный в результате слой этилацетата промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния. Раствор отгоняют при пониженном давлении. 2,65 г остатка очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявитель: дихлорметан-этаиол) и получают 1,60 г (выход, 79,0%) целевого продукта Этот продукт затем превращают в его хлористоводородную соль обычным способом. ТоПл. 158-159°С (свободная форма); 202-204°С (хлористоводородная соль).

Найдено, %: С 56,84; Н 5,93; N 12,39.

C eHMClNjOjC

Вычислено, %: С 56,89; Н5,97; N 12,44.

ЯМР-спектр (СВС1з) : 1,60-1,96 (2Н, м), 2,14 (6Н, с) 2,00-2,44 (4Н, м), 3,58 (2Н, т, J 8 Гц), 4,18 - 4,44 (1Н, м), 4,64-4,98 (1Н, м), 6,16 (1Н, с), 6,60-7,02 (2Н, м), 7,16-7,36 (1Н, м).

Примеры 3-77. 1. Промежуточные соединения, показйнные в табл. 1 и 2 получены так, как в примере 1.1.

2. Целевые соединения, показанные в табл.3 и 4, получены так, как в примере 1.2 или в примере 2.

Результаты следующих фармакологических испытаний показывают эффективность предлагаемых соединений.,,

Пример 78 (экспериментальный) .

1, Вызванная хлороформом аритмия (мыши).

При помощи описанного метода у мышей была вызвана желудочковая аримия .

Мьйией помещают в устройство, заполненное газообразным хлороформом. После смерти желудочковый пульс счи тяпт по записи электрокардиограммы. Антиаритмическую активность проверяемого соединения определяют на основе эффекта облегчения тахикардии. Летальную дозу, токсическую дозу и минимальную эффективную дозу каждог соединения определяют введением экспериментальных доз при обычном соотношении 2, Соединения испытывают введением двумя способами, т.е перорально и внутривенно. Из полученных результатов сделан вывод об относительном пероральном воздействии этих соединений. Время вьздержки получают из наблзодаемых медицинских эффектов, когда меняется временной интервал между введением соединения и обработкой мьппей хлороформом. В табл.5 приведены результаты (эффективная доза при аритмии и летальная доза) экспериментов, когда проверяемое соединение вводят мьшам перорально за 1 ч до обработки их хлороформом. В качестве сравнительных стандартных медицинских препаратов используют хинидин, дизопирамид и фенитоин.

Из табл.1 видно, что антиаритмическая активность предлагаемых соединений значительно превышает активность сравнительных соединений, а коэффициент безопасности предлагаемых соединений (отношение летальной дозы и эффективной дозы) вьшге коэффициента безопасности сравнительных соединений.

Воздействие этих предложенных соединений длится 3-6 ч после пе- рорального введения.

2. Вызванная аконитином аритмия (мыши).

Мьшшм вводят токсическую дозу аконитина и исследуют вызванную этой дозой желудочковую экстасис- телу. Если при помощи внутрибрюшно- го введения мышам вводят О,1 мкг/кг аконитина, то в общем случае желудочковая тахикардия возникает че0

5

0

5

рез 20 мин. Проверяемое соединение в таких же дозах, как в примере 78.1, вводят мьпиам перорально и после определенного промежутка времени вводят инъекцией аконитин. Исследуют появление аритмии и желудочковую экстрасистолу считают из электрокардиограммы для определения антиаритмической активности. В табл.6 приведены результаты испытаний, при которых проверяемое соединение или сравнительное стандартное лекарство (хинидин или дизопирамид) вводят перорально за 1 ч до внутрибрюшной инъекции О,1 мг/кг аконитина.

Эффективная доза, приведенная в табл.2, это та доза, которая необходима для лечения вызванной аконитином желудочковой тахикардии с тем, чтобы обеспечить отношение нормального синусового ритма к желудочковому пульсу 1:1. Большинство проверяемых соединений проявляют свое действие в количествах, значительно меньшргх чем количество хинидина или дизопирамида.

Когда эти соединения используют в количествах, больших чем эффективное количество, показанное в табл.2, то вызванная аконитином желудочковая аритмия нормализовалась до восстановления нормального синусового ритма. Этот эффект длится почти 6 ч после перорального введения.

3. Острая токсичность (крысы).

Испытания на острую токсичность на крысах (пероральное введение) проводят при использовании типичных предлагаемых соединений, т.е. 6-хлор-2,2-диметил-1 - f3-(4-oKCH- пиперидино) пропил(спиро)хроман-4,4 - -имидазолидин -2 , З -дион (соединение 1) и 2,2-диметил-6-фтор-Г- -р-(4-оксипиперидино) пропил (спи- ро)хроман-4,4 -имидазолидин 1-2 , 5 -дион (соединение 2).

Результаты испытаний сведены в табл.7.

Результаты описанных испытаний до- казьшают, что предлагаемые соединения имеют замечательную длину анти- аритмическую активность, низкую оксичность и большой коэффициент езопасности и они могут использоаться как предпочтительные антиаритические агентыо

Л4П нар1-гтмический мехатшзм пред- лагаемык .соединений исследуют на базе воздействий на потенциал действия и потенциал покоя извлеченного миокарда морских свинок п свиней при помощи микроэлектродов, В результате установлено, что предла.га- емые соединения снижают скорость нарастания потенциала действия, хотя они не оказывают никакого влияния на потенциал покоя. Б частности, когда электрическая стимуляция сильная, тормозящее действие на потенциал действия также сильное. Это свойство обычно для антиаритмических агентов к.пасса 2 (хинидин, дизопирамид). Этот факт указывает, что механизм и болезни, для которых предлагаемые соединения являются эффективными (т.е. наджелудочковая и желудочкова аритмия), одинаковы для этих соединений и антиаритмических агентов класса 2.

OC-N-(CH7)n-Z II

.

г О R

I V

где X( и X 2 - одинаковые или различные, каждый водор.од, галоген, низший алкил или нитрогруппа;

R, и R,j, - одинаковые или различные , каждый водород или низший алкил;

п - целое число от 2 до 7; Z - либо группа формулы

20

°сх,:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению производных гидан- тоина формулы 1 OC-N-(CH2)n- XbHN. 1 Изобретение относится к способу получения новых производных гидан- тоина, обладающих антиаритмической активностью. Цель изобретения - синтез новых соединений, по своей активности превосходящих антиаритмическую активность структурного аналога. Пример 1. 2,2-Диметил-6- -фтор-1 - Сз-(-4-оксипиперидино)прогде X и Ха - одинаковые или различные, каждый атом водорода,атом галогена., низший алкил или нитро-группа, R( иК -одинаковые или различные, каждый атом водорода или низший алкил, п - 2-7, Z - либо группа формулы - ,-C(R3)(R4)-CH2-CH2, где RJ и R4 - одинаковые или различные, каждый низшкий алкил, либо Zгруппа формулы - N-CHj-CHi-C(R5) х X (Rg)-CHJ,-CH4,гдe R и Rg - одинаковые или различные, и каждый атом водорода, атом фенила или группа формулы ОК, где R-J - атом водорода или низший алкил, обладающих антиаритмической активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений. Получение их ведут из соединения формулы 1, где Z - только атом галогена, а X,, Х, R,, R и п - указано выше и соединения формулы HZ,гдe Z - показано выше. 7 табл. пил (спиро) хроман-4,4 -имидазоли- , 5 -дион. 1 . 1. 2,2-Диметил-6-фтор-1 -(3-бром- пропил) спиро (хроман-4,4 -имидазо- лидин)-2 , 5 -дион. 1,0 г (25 мМ) гидрида натрия

Одним из фармакологических свойств 25 где R, и R - одинаковые или различ30

35

40

предлагаемых соединении является то, что они по существу не тормозят сокращение миокарда. Это свойство очень привлекательно при использовании этих соединений в качестве анти- . аритмических агентов. Более конкретно, хинидин и дизонирамид уменьшают способность сокращения миокарда в несколько раз большем того, iTO не-, обходимо для реализации антиаритмических воздействий. Однако предлагаемые соединения не оказывают влияния на способность сокращения миокарда даже в количестве, которое в 10 раз превышает эффективную дозу для антиаритмии.

Предлагаемые соединения эффективны для лечения и профилактики различных типов аритмии, таких как желудочковая аритмия и предсердная (наджелудочковая) аритмия

При использовании предлагаемых соединений в качестве антиаритмических агентов они вводятся перораль- ио или парентерально (внутримышечно, подкожно или внутривенно). Дози- 50 ровка меняется в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жестко не ограничивается. Однако дозировка должна быть 1-1000 мг/сут, предпочтительно 100-300 мг/сут для взрос- 55

лых.

Формула изобретения

Способ получения производных ги- дантоина общей формулы

ные, каждый низший алкил, либо Z-rpynna формулы

RS Нб

45

где Rg. и Rg - одинаковые или различные, каждый водород, фенил или группа формулы - ОК7;где R7 водород или низший алкил,

отличающийся тем, что

соединение общей формулы IV

OC-N-(CH2)n-Y HN.СО

где

к

1

Х(

Ri

, Хг , и п

имеют указанные значения;

У - галоген,

подвергают взаимодействию с соединением формулы HZ,гдe Z имеет указанные значения.

ные, каждый низший алкил, либо Z-rpynna формулы

30

RS Нб

где Rg. и Rg - одинаковые или различные, каждый водород, фенил или группа формулы - ОК7;где R7 водород или низший алкил,

отличающийся тем, что

соединение общей формулы IV

OC-N-(CH2)n-Y HN.СО

где

к

1

Х(

Ri

, Хг , и п

имеют указанные значения;

У - галоген,

подвергают взаимодействию с соединением формулы HZ,гдe Z имеет указанные значения.

ОС-N-lCHjlj -Br

Таблица 1

я)

. а н ч ю

«9 Н

t;

ю

г

t

О)

S Я 41

О « О

п с

Испытуемое соединение формулы 1

Таблица 5

OC--N-(CH2)n-N(}-OH

ОС-N- (СН2)з- н(3-РН

г ,

Соединение

80 5 10 40 40 40 5 5

10

X, 6-СН,, Хг Н 80 X, 6-С1,Х 8-С1 10

п 2

формула п 3 п 4

п 5

п 6

п 7

Х 6-F, Х -Н формула X, 6-С1 ,У. Н

X, 6-Вг,Х2 Н

Хинидинсульфат80

Дизопирамидфосфат 0

I Таблица 7

Соединение ЛД Эффективная доза, мг/кг

1О930 Q858

26860 9780

Составитель Г.Жукова Редактор С.Патрущева Техред Л.Сердюкова Корректор И.Муска

Заказ 2459Тираж 351Подписное

ВНИИПИ Государственного комитата по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Таблица 6

(А)

(В)

Эффективная доза, мг/кг