(54.) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДИНА
1
Изобретение относится к способу получения производных пирролидина общей формулы
W
y- cbX - CQOR где R - фенил или фёноксигруппа; водород, метил или этил; W - простая или цис Двойная связь , Z - простая или транс двойная связь; М - группа или , обладающих фармакологической активностью. Известен способ получения третичных аминов, заключающийся в том, что вторичный амин подвергают взаимодействию с органическим галогенидом I Цель изобретения - получение новы фармакологически активных производны пирролидина общей формулы I, основанное на использовании указанной из вестной реакции.
Цель достигается тем, что согласно способу получения производных пирролидина общей формулы I соединес ние общей формулы
иг
CHiOT, где Т - тетрагидропиранильная или диметил-трет-бутилсилильная группа, подвергаЮ1Т взаимодействию с соединет нием общей формулы I -1 I W С О О R где W R имеют вышеуказанные значения, а X - хлор, бром- или йод, удаляют защитную группу Т, окисляют полученный спирт в альдегид, который обрабатывают фосфонатом общей формулы IV (R,jO)2 Р (0)CH,COCHaR, где R имеет вышеуказанные значения, f( - алкил с 1-3 атомами углерода, с последующим восстановлением соединения общей формулы 1, где М - кислород, и в случае необходимости гидрированием
ля получения соединений общей форулы 1, где W - простая связь, с поледующим вьщелением целевого продука.
Алкилированию подвергают натриевую ли литиевую соль пиролидона общей ормулы II путем контакта раствора оединения общей формулы М в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтоксиэтан ли диоксан, с основанием, таким как н-бутиллитий, фениллитий или гидрид натрия при температуре окружающей среды до температуры кипения растворителя, предпочтительно, при температуре окружающей среды. Необходимо, чтобы все основание до начала алкилирования прореагировало, на что обычно уходит от 1 до 4 ч. Затем добавляют смесь алкилирующего агента в полярном апротонном органическом растворителе, таком как диметилформамид или диметилацетамид при температурах от температуры окружающей среды до температуры кипения.
Окисление в альдегид проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол, ксилол или бензол в смеси с диметилсульфоксидом, в присутствии слабой кислоты, например уксусной кислоты или трифторацетата пиридиния. В качестве окислителя используют растворимый в воде диимид, такой как диэтилкарбодиимид или диметиламинопропилэтилкарбодиимид, или, если необходимо, его хлоргидрат, при температуре от до температуры окружающей среды. В качестве окислителя можно применять также комплекс трехокиси хрома и пиридина.
Взаимодействие альдегида с фосфонатом проводят в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан, при температуре от 0°С до . В случае необходимости в качестве восстановителя используют триэтилборгидрид лития, а также другие восстановители селективного действия, которые вызывают восстановление кетона, не затрагивая других групп, например боргйдрид цинка или боргидрид натрия, Обычными растворителями служат соединения эфирной природы, такие как тетрагидрофуран и серный эфир. Выбор температуры определяется активностью восстановителя, причем в большинстве случаев целесообразно проводить процесс при охлаждении баней с ацетоном и сухим льдом.
Соединения общей формулы 1 проявляют сосудорасширяющее действие и могут использоваться для лечения гипертонии. Кроме того, эти соединения обладают противоязвенной активностью.
Пример 1. S-Ji-(Тетрагидропиран-2 -илоксиметил)-2-пирролидон.
В колбу, высушенную на пламени, в атмосфере азота загружают 2,54 г
(22,1 ммоль) 5-р1-оксиметилен-2-пирролидона и 50 мл хлористого метилена. К этому раствору при добавляют 3,72 г (44,2 ммоль) дважды перегнанного дигидропирана и 0,2 г п-толуолсульфокислоты. Раствор самопроизвольно нагревается до комнатной температуры и его перемешивают в течение 8 ч. После разбавления реакционной массы 20 МП этилацетата раствор дважды экстрагируют 5 мл насыщен0ного раствора бикарбоната натрия и один раз 10 мл насыщенного рассола. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют от осушителя и растворитель удаляют в вакууме, по5лучают 4,1 г желтого масла. Это масло хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля фирмы Мерк. Элюированием 1 л хлороформа удаляют незначительные количества полярных примесей. Путем злюирования 2%-ным раст0вором метилового спирта в хлороформе и сбора 10 мл фракций отделяют продукт, после удаления растворителя в вакууме получают 3,95 г целевого продукта в виде желтого масла. Вы5ход 90%.
Пример 2. Синтез 1-7- (этилгептанато)-5-/5- (тетрагидропиран-2 ило-ксиметил)-2-пирролидона.
В колбу, высушенную на пламени,
0 в атмосфере азота загружают 0,725 г (18,7 ммоль) 62% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 10 мл сухого тетрагидрофурана. К этой механически перемешиваемой смеси мед5ленно по каплям добавляют 3,74 г (18,7 ммоль) 5-0-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2-пирролидона в 10 мл сухого тетрагидрофурана, перемешивают 30 мин до полного прекращения
0 выделения водорода.
Далее к этой смеси при комнатной температуре добавляют по каплям 5,34 г (22,5 ммоль) этил-7-бромгептаноата в 15 мл сухого диметилформамида, перемешивают В ч, фильтруют и затем в вакууме из фильтрата удаляют растворитель. К остатку добавляют 100 МП этилацетата и полученный органический раствор экстрагируют дважды по 20 МП водой. После сушки сульфатом магния органического слоя и удаления из него осушителя, растворитель отгоняют из фильтрата в вакууме, получают желтое масло, которое подвергают хроматографированию на колонке, заполненной 120 г силикагеля марки Мерк в хлороформе. Последовательным элюировамием 250 мл хлороформа, 500 мл 5%-ного этилацетата в хлороформе, 1 л 10%-ного этилацетата в хлороформе и автоматическим сбором 10 мл фракций осуществляют разделение и очистку продукта. Фракции продукта объединяют и отгоняют растворитель, получают 3,9 г целевого продукта в виде бесцветного масла, вы.ход 51%.
Смесь 2,98 г (23,5 ммоль) 7-оксигептанитрила, 1,6 (30 ммоль) хлористого аммония, 0,032 г (0,76 ммоль) хлористого лития, 1,91 г(29,3 ммоль) азида натрия и 50 мл диметилформамида вьадерживают при 1200с в атмосфере азота при перемешивании в течение 18 ч. Затем в вакууме отгоняют диметилформамид, полученный остаток очищают хроматографией или экстракцией. Полученный 6-ОКСИ-1-(тетразол-5-нл)-гексан затем обрабатывают трехбромистым фосфором, получают б-бром-1- (тетразол-4-ил)-гексан,N-Тетрагиг опиран-2-ильную группу присоединяют в соответствии с методом, описанным в примере 1.
па может быть селективно удалена с помощью тетра-н-бутиламмонирфторида. При применении методики на основе уксусной кислоты к 1-(2,2-диэтоксиэ.тил) -5- (тетрагидропиран-2 -илоксиметил)-2-пирролидону примера 2 отщепление тетрагидропиранильной группы сопровождается расщеплением ацеталя и циклизацией. В результате в качестве продукта получают равновевную смесь открытой структуры и 4-аза-2-окси-1-окса-бицикло- 3,4,0 -нонан-5-она.
15
Пример 3. Синтез 1-(7 -метилгeптaнaтo)-5-/ -oкcимeтил-2-пйppoлидона.
К раствору 200 мл метилового спирта и 3,99 г тетрагидропиранпирролидона добавляют 79 мл п-толуолсульфокислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После этой обработки в ЯМР-спектре реакционной смеси обнаружено присутствие небольшого количества исходного этилового сложного эфира. Поэтому реакционную смесь повторно растворяют в 160 мл метилового спирта, добавляю 0,08 г п-толуолсульфокислоты и снова реакционную смесь кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. Удалением растворителя в вакууме из реакционной массы получают желтое масло, которое растворяют в этилацетате, экстрагируют 10 мл смеси 1:2 насыщенного раствора бикарбоната натрия и полунасыщенного солевого раствора Рошелье. Органическую фазу сушат сульфатом магния, фильтруют, растворитель испаряют, получают целевой продукт в виде прозрачного желтого масла. Выход 2,528 Г|(88%).
Тетрагидропиран-2-ильная группа может быть удалена гидролизом в смеси 65:35 ледяной уксусной кислоты и воды в течение примерно 18 ч в соответствии с методикой примера 14.
В этом случае этильная сложноэфирная группа пирролидона сохраняется нетронутой.
Указанная методика гидролиза в уксусной кислоте и воде также может использоваться для отщепления тетрагидропиранильной защитной группы из других пирролидоновых продуктов примера 2, которые будут давать соответствующие 1-(замещенные)-5-р-оксиметил-2-пирролидоны. Однако, если тетразол-5-ильной защитной группой служит тетрагидропиран-2-ил, тогда в качестве защитной группы Т целесооб- разно использовать диметил-трет-бутилсилильную группу. Эта силильная групЭту смесь превращают в 1-(замещенные) -5-|1)-оксиметил-2-пирролидоны в соответствии со следующей методикой.
К раствору 23,04 г (52,0 ммоль) бромида 5-трифенилфосфонилопентановой кислоты в 46 мл сухого диметилсульфоксида по каплям добавляют 49,3 мл (98,6 ммоль) двунормального раствора метилсульфинилметилата натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору в течение час добавляют 3,27 г (20,8 ммоль)-4-аза-2-окси-1-окса-бицикло- 3, 4,0 -нонан-5-она в сухом диметилсульфоксиде (63 мл). После перемешивания в течение получаса реакционную массу затем вливают в 600 мл ледяной воды и дважды экстрагируют 300 мл порциями этилацетата. К холодному водному слою добавляют этилацетат и подкисляют до рН 3 10%-ной соляной кислотой, после чего водный слой экстрагируют дважды по 200 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, затем рассолом и органический слой сушат безводными сульфатом натрия. Путем концентрации фильтрованного органического слоя получают сырой 1-(6 -карбоксигекс-2-еиил)-5-р-оксиметил-2-пирролидон, который хроматографируют. Затем кислоту этерифицируют диазометаном.
Пример 4. Синтез 1-(7 -метил гептанато)-5-р-формил-2-пирролидона.
В колбУг высушенную пламенем, в атмосфере азота вводят 0,1286 г (0,5 ммоль) 1(7-метилгептанато)-5-Э-оксиметил-2-пирролидона в 5 мл сухого бензола. К раствору добавляют 0,1286 г (1,5 ммоль) хлоргидрата диметиламинопропилэтилкарбодиимида(ДАНК) и Of 142 мл (2 ммоль) диметил- сульфоксида, а спустя пять минут добавляют 0,108 г (0,55 мгиоль) трифторацетата пиридиния. Реакционную массу перемешивгиот при комнатной температуре в течение 1,75 ч в атмосфере
азота, после чего декантируют бензол Обраэукяцуюся на дне колбы вязкую вторую фазу промывают бензолом трижды по 5 мл . Растворы в бензоле объединяют и растворитель удаляют в вакууме, получают 0,152 г целевого продукта в виде прозрачного желтого масла, который используют немедленно без дополнительной очистки в последующей реакции.
Пример 5. Синтез 1-(7-метилгептанато)-5-р|- (4 -фенилбут-1 -ен-З -онил)-2-пирролидона.
В колбу, прогретую пламенем, в атмосфере азота загружают 0,1168 г (2,97 ммоль) 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 5 мл тетрагидрофурана, добавляют раствор 0,7815 г (8,24 ммоль) диметил-(3-фенилпропан-2-онил)-фосфоната в 5 NUi тетрагидрофурана. После того как выделение водорода .прекращается, масса представляет собой белую суспензию, которую перемешивают в течение 15 мин. К этой суспензии добавляют 0,6894 г (2,70 ммоль) 1-(7 -метилгептанато)-5-р-формил-2-пирролидоиа в 10 мл тетрагидрофурана в течение 1 мин. в течение 5 мин реакционная масса превращается в Прозрачный желтый раствор, который перемешивают в течение 2 ч, затем доба.вляют ледяную уксусную кислоту до рН 5. Растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают со 100 мл этилацетата. Органический раствор экстрагируют дважды по 10 мл водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, трижды по 10 мл водой и насыщенным рассолом (один раз по 10 мл) Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, получают 1,141 г желтого масла., Этот сырой продукт подвергают хроматографированию на колонке с 35 г силикагеля марки Мерк заполненной этиладетатом. Элюировани этилацетатом и автоматический сбор 10 МП фракций позволяют осуществить очистку продукта, фракции продукта объединяют, растворитель удаляют в вакууме, получают 0,614 г целевого продукта в виде бесцветного масла, выход 61% из насыщенного спирта.
Пример 6. Синтез 1-(7-метилгептанато)-5-р-(з -окси-4 -фенилбут- -енил)-2-пирролидон.
В колбу, просушенную на пламени и снабженную магнитной мешалкой в атмосфере ,азота, вводят 0,5784 г (1,56 ммоль) 1-(7-метилгептанато)-j-jj - (4 -фенилбут-1 -ен-З -онил)-2-пирролидон в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Прозрачный бесцветный раствор охлаждают до -780с, и к нему через шприц по каплям добавляют в течение 15 мин 1,56 мл (1,56 ммоль) боргидрида триэтиллития. Спустя 1 ч методом тонкослойной жидкостной хроматографии показывают отсутствие исходного енона. Реакцию останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5 и затем в вакууме отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и этот органический раствор затем экстрагируют полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия ( мл), водой (4 мл) и насыщенным рассолом (1 х10 мл). Органический слой сушат
сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, получают 700 мг сырого продукта. Продукт хроматографируют на колонке с 9 г силикагеля в этилацетате. Элюирова5 нием этилацетатом и автоматическим сбором 5 мл фракций отделяют продукт от примесей. Фракции продукта объединяют, удаляют растворитель в вакууме,
получают 0,298 г целевого продукта
0 в виде бесцветного масла. Выход 51%.
Пример 7. Синтез 1-(6 -карбоксигексил)-5-р- (З -окси-4 -фенилбут-1 -енил)-2-пирролидона.
К раствору 69 мг (0,185 ммоль)
5 1(7-метилгептанато)-5-р-(3-окси-4-фенилбут-1-ения)-2-пирролидона в 3 мл метилового спирта добавляют 0,185 мл (0,185 мл-экв) однонормального раствора гидрата окиси натрия.
Q Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и затем нейтрализуют до рН 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 15 мл э.тилацетата. Органический раствор экстрагируют водой (дважды по 2 мл) и насыщенным рассолом (один раз по 2 мл), сушат сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, получают целевой .
0 продукт в виде желтого масла. Выход 59,4 мг (89%).
Пример 8. Синтез 1-(7-метилгептанато)-5-/3- (4 -феноксибут-1. ен-З -онил)-2-пирролидона.
5 В колбу, просушенную на пламени, в атмосфере азота загружают 22 мг (0,55 ммоль) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 5 мл тетрагидрофурана, добавляют раствор
Q 0,1549 г (0,6 ммоль) диметил-(3-феноксипропан-2-онил)-фосфоната в 5 мл тетрагидрофурана. После прекращения выделения водорода получают прозрачный бледно-желтый раствор, который перемешивают в течение 15 мин. К этому раствору добавляют 0,1277 г (0,5 ммоль) 1-(7 -метилгептанато)-5-|Ь-формил-2-пирролидона в 5 мл тетрагидрофурана в течение одной минуты. Полученный раствор перемешивают в течение последующих двух часов. Реакцию прекращают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток растворяют в 50-мл этилацетата. Органический раствор экстрагируют насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (дважды по 5 мл), водой (дважды по 5 мл) и насыщенным рассолом (один раз, 5 мл). Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получают 0,231 г желтого масла. Этот сырой продукт хроматографируют на колонке с 25 г силикагеля Мерка, заП071ненной циклогексаном. Очистку продукта осуществляют путем элюирования 50%-ным.хлороформом в циклогексане и автоматическим сбором 10 мл фракций, фракции продукта объединяют, растворитель отгоняют в вакууме, получают 53,6 мг целевого продукта. Выход 28%.
Пример 9.. Синтез 1-(7-ме.тилгептанато)-5-(- (З -окси-4 -феноксибут-1-енил)-2-пирролидона.
В колбу, высушенную на пламени и снабженную магнитной мешалкой и термометром, в атмосфере азота загружают 0,1046 г (0,27 ммоль) 1-(7--метилгептанато)-5-(4 -феноксибут-1 -ен-3 -онил)-2-пирролидона в 5 мл сухого тетрагидрофурана.. Прозрачный бесцветный раствор охлаждают до и в течение 15 мин по каплям через шприц вводят баргидрид триэтиллития. Спустя 1 ч реакцию прекращают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5, а затем отгоняют в вакууме растворитель. Остаток растворяют в 25 мл этилацетата и этот органический раствор затем экстрагирую полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (один раз по 5 мл), водой (один раз по 10 мп) и насыщенным рассолом (один раз по 10 мп). Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, получают 101 мг сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке с 25 г силикагеля в бензоле. Очистку продукта от примесей осуществляют элюированием этилацетатом и автоматическим сбором 5 мл фракций, однако при этом не достигается разделение на два эпимера. Фракции объединяют, удаляют растворитель в вакууме, получают 85,6 мг целевого продукта. Выход 82%
Пример 10. Синтез 1-(6 -карбоксигексил)-5-0-(3 -окси-4 -фенокси-бут-l -енил )-2-.пирролидона.
К раствору 50 мг (0,128 ммоль) 1-(7 -метилгептанато)(З -окси-4 -феноксибут-l -енил)-2-пирролидона в 8 мл метилового спирта добавля«т 0,128 мл (0,128 ммоль-) однонбрмального гидрата окиси натрия. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч после чего нейтрализую до рН 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Растворитель отгоняют в вакууме, и маслянистый остаток растворяют в 15 мл этилацетата. Органический раствор экстрагируют водой (дважды по 2 мл) и насыщенным рассолом (один раз, 2 мл), сушат сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают в вакууме, получают целевой продукт в виде желтого масла. Выход 48 мг (99%).
Пример 11. В высушенную на пламени колбу в атмосфере азота вводят 128 мг (0,612 ммоль) 1-(7 -метилгептанато) (4-окси-4 -фенилбут-1-анил)-2-пирролидона и 5 мл хлористого метилена. К этому раствору при добавляют 0,062 мл (0,684 ммоль) дважды перегнанного дигидропирана и 3 мг п-толуолсульфокислоты. Раствору затем дают возможность самопроизвольно принять комнатную температуру и перемешивают в течение 8 ч. Реакционную массу разбавляют 10 мл этилацетата кислоты, экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия (дважды по 2 мп) и насыщенным рассолом (один раз, 5 мл). Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме, получают 0,135 г желтого масла. Последнее хроматографируют на колонке с 15 г силикагеля Мерка в хлороформе. Элюирбванием 1 Л хлороформа удаляют незначительные полярные примеси; Отделение и очистку продукта осуществл яют элюированием 2%-ным метиловым спиртом в хлороформе и автоматическим сбором 10 м фракций. фракции продукта объединяют удаляют в вакууме растворитель, получают 0,1756 г целевого продукта в виде желтого масла.
Пример 12, Синтез 1-(7-метилгептанато)-5-р-(З -тетрагидропира-2 -илокси-4 -фенилбутил)-2-пирролидона.
К раствору 156,5 мг (0,342 ммоль) 1-(7 -метилгептанато)(3 -тетрагидропиран-2 -илокси-4 -фенилбут-1-енил)-2-пирролидона в 10 мл этилацетата добавляют 31 мг 10% палладия на древесном угле и всю смесь помещают в аппарат гидрирования типа Парр и встряхивают ее при давлении 51 фунт на KB.дюйм. Затем смесь фильтруют через целит для удаления катализатора и из фильтрата.отгоняют растворитель, получают 158,2 мг целевого продукта.
Пример 13. Синтез 1-(6 карбоксигексил)-5-|3- (3 -тетрагидропиран-2 -илокси-фенилбутил) -2 -пирролидона.
К раствору 1582 мг (0,342 ммоль) 1- (7 -метилгептанато)-5-/5- (3 -тетрагидропиран-2 -илокси-4 -фенилбутил )-2-пирролидона в 5 мл метилового спирта добавляют 0,342 мл (0,342 ммол однонормального гидрата окиси натрия Реакционную массу кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником и затем нейтрализуют до рН 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Растворитель
