6-N, 6-N-ДИБЕНЗОИЛ-9-(2,3-АНГИДРО- β -D-РИБОФУРАНОЗИЛ)АДЕНИН В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ДИНАТРИЕВОЙ СОЛИ АДЕНИЛИЛ(2` - 5`)АДЕНИЛИЛ(2` - 5`)-9-(2,3-АНГИДРО- b - D -РИБОФУРАНОЗИЛ)АДЕНИНА Советский патент 1995 года по МПК C07H19/167 C07H21/02 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому химическому соединению -6-N, 6-N-дибензоил-9-(2,3-ангидро-β-D-рибофуранозил)аденину формулы I

(I) где
BZ = который может быть использован в качестве промежуточного соединения и синтезе динатриевой соли аденилил(2' -5' )аденилил- (2'-5')-9-(2,3-ангидро-β-D-рибофуранозил) аденина формулы II
(II) где
_Ade= проявляющей высокую фиторостостимулирующую активность и являющейся представителем нового поколения экологически чистых стимуляторов роста растений.

Цель изобретения - новое производное аденозина, позволяющее получать биологически активный аденилил(2' -5') -аденилил-9-(2,3-ангидро-β-D-рибофура- нозил)аденин(динатриевую соль) из более доступного исходного сырья и с более высоким выходом по сравнению с известным многостадийным способом, использующим в качестве промежуточного соединения 6-N,6-N-дибензоил(2' -0-ацетил-3'-дезокси-3'-хлор-β-D-ксилофуранозил)аденин.

П р и м е р 1. 6-N,6-N-Дибензоил-9-(2,3-ангидро- β -D-рибофуранозил)аденин (I).

Смесь 1,6 г (6,42 ммоль) 2' ,3' -ангидро- -D-рибофуранозиладенина в 24 мл гексаметилдисилазана и 20 мг хлорида аммония кипятят 2 ч до полного растворения исходного соединения. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 10 мл пиридина, раствор охлаждают до 0-4^оС и добавляют к нему 1,6 мл (1,85 г, 13,45 ммоль) хлористого бензоила. Через 20 ч в реакционную смесь добавляют 10 мл метанола и раствор упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле Z 40/100 (200 см³), колонку элюируют хлороформом. Фракции, содержащие ангидропроизводное I, объединяют, упаривают, остаток кристаллизуют из этанола. Получают 2,43 г (82,7%) соединения I, т.пл. 116-117^оС.

УФ-спектр в метаноле, λ_макс, нм (lgε ): 251 (4,37), 275 (4,27).

ПМР-спектр в дейтеродиметилсульфоксиле, δ , м.д. от ТМС: 8,77 и 8,72 с по 1Н (Н-2, Н-8), 7,80-7,45 м (10Н, 2 OBz), 6,37 с (1Н, Н-1); 5,08 м (1Н, 5' -ОН), 4,58 д (1Н, Н-2' , J_2' ,_3'= =2,4 Гц), 4,24 м (2Н, Н-3, Н-4), 3,55 т (2Н, Н-5' , Н-5'').

Найдено, %: C 63,20; H 4,17; N 15,20.

C₂₄H₁₉N₅O₅
Вычислено, %: C 63,01; H 4,19; N 15,31.

Синтез биологически активного конечного продукта - динатриевой соли аденилил(2' -5')аденилил(2'-5')-9-(2,3-ангидро- β-D-рибофуранозил)аденина осуществляют по следующей схеме:

где R = O₂NC₂H₄-
П р и м е р 2. К смеси 0,25 г (0,55 ммоль) нуклеозида I и 0,71 г (0,66 ммоль) диэфира III в 5 мл пиридина добавляют 0,28 г (3,96 ммоль) тетразола и 0,40 г (1,32 ммоль) триизопропилбензолсульфохлорида. Реакционную смесь перемешивают 20 ч, разбавляют хлороформом до 100 мл и встряхивают с 0,05 М фосфатным буфером, рН 7,0 (2 х 30 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле Z 40/100 (100 см³). Колонку элюируют смесью гексан-этилацетат (1:2), затем этилацетатом. Фракции, содержащие продукт реакции, объединяют, упаривают досуха. Получают 0,58 г (75%) блокированного диаметра IV.

УФ-спектр в метаноле, λ_макс, нм (lg ε): 233 (4,74), 280 (4,63).

Растворяют 0,58 г (0,41 ммоль) соединения IV в 33 мл 2%-ного раствора n-толуолсульфокислоты в смеси хлористый метилен-метанол (7:3). Через 10 мин раствор разбавляют хлороформом до 100 мл и встряхивают с фосфатным буфером, рН 7,0 (2 х 100 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле L 40/100 (120 см³), колонку элюируют хлороформом, затем смесью хлороформ-метанол (20:1). Фракции, содержащие продукт реакции, объединяют, упаривают. Получают 0,38 г (81%) детритилированного димера V.

УФ-спектр в метаноле, λ_макс , нм (lgε): 230 (4,75), 277 (4,71).

Конденсируют 0,39 г (0,35 ммоль) димера V и 0,45 г (0,42 ммоль) диэфира III в 3,4 мл пиридина в присутствии 0,17 г (2,50 ммоль) тетразола и 0,25 г (0,83 ммоль) триизопропилбензолсульфохлорида в течение 20 ч. Реакционную смесь обрабатывают и хроматографируют, как описано для димера IV. Получают 0,50 г (70%) блокированного тримера VI.

УФ-спектр, в метаноле, λ_макс, нм (lgε ): 232 (5,05), 278 (4,83).

Растворяют 0,50 г (0,24 ммоль) соединения VI в 21 мл 2%-ного раствора n-толуолсульфокислоты в смеси хлористый метилен-метанол (7:3). Через 10 мин смесь разбавляют хлороформом до 80 мл и встряхивают с фосфатным буфером, рН 7,0 (2 х 30 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растворяют в 60 мл 0,5 М раствора 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена в пиридине и выдерживают 20 ч. К раствору добавляют 30 мл 1М раствора уксусной кислоты в пиридине, упаривают досуха. Остаток упаривают с пиридином (3 х 10 мл). Остаток растворяют в 30 мл насыщенного при 0^оС раствора аммиака в метаноле, выдерживают 20 ч и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на ДЕАЕ-целлюлозе в НСО₃-форме (150 см³). Колонку элюируют раствором триэтиламмонийбикарбоната в градиенте концентрации от 0,05 до 0,2 М. Фракции, содержащие тример, объединяют и лиофилизуют. Получают 0,135 г (62%) аденилил(2' -5' )аденилил(2' -5' )-9-(2'' ,3' -ангидро-β-D-рибофуранозил)аденина (II) в виде триэтиламмониевой соли. Для удобства в работе соединения переводят из триэтиламмониевой соли в натриевую действием на раствор триэтиламмониевой соли в метаноле раствором йодистого натрия в ацетоне.

УФ-спектр в воде, λ_макс, нм, (lgε): 259 (4,57).

ПМР-спектр в дейтероводе, δ, м.д., внутренний стандарт - трет-бутиловый спирт: 6,93; 6,86; 6,85; 6,61; 6,59; 6,46 - синглеты по 1Н (Н-2, Н-8), 4,68 с (1Н; Н-1' ), 4,68 д (1Н, Н-1'), J_1',2'=4,2 Гц), 4,50 д (1Н, Н-1', J_1',2'= 2,4 Гц).

Таким образом, данное изобретение позволяет увеличить выход целевого продукта до 17,7%, т.е. в 2,6 раза, в расчете на исходный коммерческий аденозин и сократить схему синтеза целевого продукта на четыре стадии.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 6-N, 6-N-дибензоил-9-(2-3-ангидро- b -D-рибофуранозил)аденина в качестве промежуточного соединения для синтеза динатриевой соли аденилил( (2′-5′) )аденилил- (2′-5′) -9-(2,3-ангидро- β -D-рибофуранозил)аденина, проявляющего фиторостостимулирующую активность. Цель - создание нового промежуточного вещества указанного назначения. Синтез ведут обработкой 2′,3′ -ангидро- β -D-рибофуранозиладенина гексаметилдисилазаном в присутствии NH₄Cl с последующим упариванием и бензоилированием хлористым бензоилом в среде пиридина. Выход 82,7% , т. пл. 116 - 117°С, брутто-ф-ла C₂₄H₁₉N₅O₅ Новый полупродукт позволяет увеличить выход фиторостостимулирующего вещества до 17,7%, т.е. в 2,6 раза, в расчете на исходный аденозин при сокращении процесса на четыре стадии.

6-N, 6-N-ДИБЕНЗОИЛ-9-(2,3-АНГИДРО- β -D-РИБОФУРАНОЗИЛ)АДЕНИН В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ДИНАТРИЕВОЙ СОЛИ АДЕНИЛИЛ(2' - 5')АДЕНИЛИЛ(2' - 5')-9-(2,3-АНГИДРО- b - D -РИБОФУРАНОЗИЛ)АДЕНИНА.

6-N,6-N-Дибензоил-9-(2,3-ангидро- b -D -рибофуранозил)аденин формулы


в качестве промежуточного соединения в синтезе динатриевой соли аденилил(2'-5')аденилил(2'-5')-9-(2,3-ангидро- β -D -рибофурнозил)аденина.