Способ получения 3-[1-(1Н-имидазол-4-ил)алкил]-оксибензолметанолов Советский патент 1991 года по МПК C07D233/58 A61K31/415 

Изобретение относится к способу получения новых 3-Ј1-(1Н-имидазол- 4-ил)алкшГ -оксибензолметанолов или , их солям, которые могут найти применение в области терапии.

Дель иэооретения - синтез новых соединений ряда бензил-1Н-имидазолов, проявляющих помимо тех видов активности, которые характерны для данного ряда соединений, еще и антиишемичес- кие свойства.

Примеры даны без ограничения, для получения зГ1-(1Н-имидазол-4-ил)алккгГ -оксибензолметанолов по изобретению и их промежуточных соединений. В этих примерах спектры ядерного магнитного резонанса (КШ) определены при помощи прибора Перкина-Элмера при 60 мГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего эталона, химические замещения указаны в дельта (ппм).

Пример 1. Получение имидазо- ловых соединений;,

А. Получение бромированных производных, прототипов металлоорганичес- ких производных.

оэ

1чЭ

00 00 СП

сх

1. 8-Бромо-6-хлоро-2,2-диметил- 4Н-1,3-бензодиоксин.

1а. 3-Бромо-5-хлоро-2-оксибензолме танол.

Растворяют 830 г (А,241 моль) 2- бромо-4-хлорофенола в 8,2 л водного раствора формальдегида с 38% (приблизительно 100 моль). Охлаждают на ледяной бане, затем добавляют частями по 100 г одновременно 1,380 г (24 моль) гидроокиси калия. Присоединение производят в течение 150 мин при 18 - 23°С. Поддерживают еще перемегаивание в течение 2 ч при комнатной темпера- туре, затем нагревают постепенно до 40°С на водяной бане. Реакция слегка экзотермическая и температура среды стабилизируется около 45 С. Продолжают перемешивание в течение 178 ч при 40°С. Затем реакционную среду охлаждают. Добавляют к ней 2 л воды и подкисляют до рН 3 при помощи 1420 мл концентрированной соляной кислоты. Экстрагируют 2 л дихпорметана, потом еще 6 раз t л дихпорметана. Промывают органическую фазу 2 л воды, сушат ее на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении.

Полученный сырой остаток (1490 г) содержит приблизительно 68,8% 3-бромо 5-хлоро-2-оксибензолметанола и приблизительно 23,8% непрореагировавшего исходного 2-бромо-4-хлорофенола. Эту смесь используют в таком же виде в следующей стадии.

1б. 8-Бромо-6-хпоро-2,2-диметил- 4Н-1,3-бензодиоксин.

Сырой остаток (1490 г), выделенный на предыдущей стадии, растворяют в 20 л толуола и 4,68 л 2,2-диметокси- пропана в присутствии 296 г монтмориллонита К10 (свежедегидратированного азеотропной перегонкой с толуолом). Температура смеси сама повышается до 30°С, поддерживают перемешивание при этой температуре в течение 115 ч. Фильтруют реакционную среду и удаляют толуол при пониженном давлении. Очищают полученный остаток перегонкой при пониженном давлении.

Получают 527 г 90%-ного чистого 8-бромо-6-хпоро-2,2-диметил-4Н-1,3- бейзодиоксина (анализ хроматографией HPLC). Т.кип. 100-112°С/0,026 мбар. Общий выход 75% (вычисленный по отношению к применяемому -бромо-4-хло рофенолу).

Спектр ЯМР (СПСЦ),Ј: 1,55 (6Н, S C(CH3)z.); 4,78 (2Н, S, СНг); 6,9 (1Н m, Ar H); 7,4 (Щ, т, Ar H).

2. 6-Бромо-2,2-диметил-4Н-1,3-бен эодиоксин.

2а. 5-Бромо-2-оксибензолметанол.

Это соединение получают, как указано в 1а, из 4-бромофенола.

После выпаривания дихлорметана, служившего для экстракции, отбирают 709 г остатка, который хроматогра- фируют на 1,2 кг двуокиси кремния (растворитель дихлорметан). После выпаривания растворителя получают 602 г остатка, содержащего приблизительно 50% 5-бромо-2-оксибензолме- танола (анализ хроматографией HPLC). Этот остаток используют в таком же виде в следующей стадии.

26. 6-Бромо-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин.

Растворяют 572 г остатка, полученного в предыдущей стадии, в 12,5 л сухого толуола и 2,94 л 2,2-димето - ксипропана. Добавляют 1к раствору 186 г монтмориллонита К10 и перемешивают смесь в течение 25 ч при комнатной температуре.

Фильтруют, перегоняют органическую фазу при пониженном давлении и повторно растворяют остаток в 600 мл толуола. Этот раствор пропускают через колонну, содержащую 3 кг окиси алюминия (растворитель 6 л толуола). Элюат выпаривают при пониженном давлении и оставляют 180 г остатка, который перегоняют при пониженном давлении. Получают 60 г 6-бромо-2,2-ди- метил-4Н-1,3-бензодиоксина. Т.кип. 110-ПО°С/0,027 мбар. Выход, вычисленный по отношению к применяемому 4-бромофенолу. приблизительно1 10%.

Спектр ЯМР (CDCl,),: 1,52 (6Н, S, С(СН5)2); 4,80 (2Н, S, СН4); 6,71 (1Н, d, ,9 Гц, АгН); 7,07 - 7,5 (2Н, т, АгН).

3. 8-Бромо-2,2,6-триметил-4Н-1,3- бензодиоксин.

Это соединение получают по методу H.E.KATZ и D.I.CRAM. Его выделяют в форме остатка, который используют в том же виде в следующей стадии.

В. Получение 4-(Ка-СО)-1Н-имидазо лов.

1. 1-Т.рифеншшетил-1Н-«мидазол-4- карбоксальдегид.

la. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4- метанол.

Это соединение получают по методу I.L.Kelley и др. Выход 71,3%. Т.пл. 236аС.

16. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4- карбоксальдегид.

Это соединение также получают по методу I.L.Kelley и др. с выходом 87,5%. Т.пл. 190-198°С.

2.1-Метил-1Н-имидазол-4-карбо- ксальдегид.

Этот продукт получают по способу G. Lindgren и сотр.

3.5-Метил-1-трифенилметкл-1Н- имидазол-4-карбоксальдегид.

За . 5-Метил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают по известному методу. Выход 59,3%.

36. 5-Метил-1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-метанол.

К раствору 100 г (0,673 моль) 5-ме тил-1Н-имидазол-4-метанола в 1,5 л диметилформамида, поддерживаемому между 10 и 14°С, добавляют за 15 мин 230 мл (1,659 моль) триэтиламина. Затем вводят между 8 и 11°С раствор, содержащий 192 г (0,69 моль) хлористого трифенилметила в 2 л диметилЛорма- мида.

Реакционную среду перемешивают в течение 2ч, затем выливают ее в 14 л льда. Продолжают перемешивание в течение 1 ч, затем фильтруют осадок, ко- торый промывают 6 л воды и осушают. Этот осадок поглощают затем в 4 л этанола при кипении и нерастворяемую фракцию отделяют фильтрованием при высокой температуре. Таким путем отбирают первый поток (19 г, т.пл. 255-260°С) желаемого продукта. Спиртовой фильтрат фильтруют при высокой температуре на норите, затем концентрируют и охлаждают при перемешивании. Второй поток продукта кристаллизуется, его отделяют фильтрованием: 28,3 (т.пл. 255-2б2°С). Наконец, перегоняют фильтрат при пониженном давлении и растворяют остаток в 1 л смеси ди- хлорметана-метанола 95:5 и полученный раствор очищают пропусканием через колонку с 1,8 кг двуокиси кремния (0,2-0,5 мм) (растворитель смесь ди- хлорметана-метанола 80:20). Отбирают

еще 72,1 г продукта. I

В целом получают 119,4 г, содержащих практически один из двух возмож

0

5

0

5

0

5

0

ных изомеров 4- и 5-положения, а именно 5-метил-1-трифечилметил-1Н-имида- зол-4-метанол. Выход 50,1%.

Полученный продукт используют в том же виде в следующей стадии.

Зс. 5-Метил-1 трифенилметил-1Н- имидазол-4-карбоксальдегид.

Нагревают при флегме в течение 85 мин в присутствии 32,65 г (0,375 моль) МпОд, раствор 19 г (0,0536 моль) продукта, полученного в предыдущей стадии, в 400 мл. хлороформа. Удаляют соли марганца фильтрованием на дикалите и перегоняют фильтрат. Перекристаллиэовывают остаток из 200 мл этилацетата. Получают первый поток 4,37 г продукта. Второй поток 9,43 г получают еще после концентрирования маточных раствог ров до объема 60 мл и кристаллизации, Выход 73,5%. Т.пл. 195-t96°C.

t

Полученный продукт содержит один изомер положения.

Найдено, %: С 81,37; Н 6,25; N 7,95.

С24Н20 г°

Вычислено, %: С 81,18; Н 5,68; N 7,95.

4. 1(1-Трифенилметил-1Н-имидазол- 4-ил)-1 -этанол.

4а. Альфа-метил-1-трифенилметил- 1 Н-имидазол- 4 -метанол.

Это соединение получают по методу I.L.Kelley и др.

4б. 1(1-Трифенилметил-1Н-имндазол- 4-ил)-1-этанол.

Нагревают при флегме в течение 90 мин смесь 221,3 г (2,544 моль) двуокиси марганца и 56, 9 г (0,161 моль) альфаметил-1-трифенилметил-1Н-имзд-;- азол-4-метанола,растворенного в 2,5л хлороформа. Затем охлаждают раствор приблизительно до 50°С, фильтруют и удаляют хлороформ перегонкой. Растворяют остаток в 400 мл иэопропи- лового спирта и фильтруют раствор при высокой температуре на норите. Продукт кристаллизуют охлаждением. Получают 32,8 г (1-(1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-ил)-1-этанола.

N

Выход 58%. Т.пл. 158-160°С. Найдено, %: С 81,89; Н 5,65; 7,90.

C 4H20N20.

Вычислено, %: С 81,82; Н 5,68; N 7,95.

5. 1-( 1 -Трифенилметил-1Н-имидазол- 4-ил)-1-пентанон.

5а. Альфа-п-бутил-1-трифенилме- тил-1П-имидазол- 4-метанол.

В атмосфере аргона медленно добавляют раствор 0,22 моль бромистого u-бутшшагния в 75 мл тетрагидрофура- на к 67,6 г (.0,2 моль) 1-трифенилме- тил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида, полученного, как указано в 16, в 500 мл тетрагидрофурана. Температуру смеси поддерживают приблизительно при 20°С охлаждением на ледяной бане. Когда присоединение заканчивают, перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют последо- вательно 11 г хлористого аммония и 100 мл воды. Экстрагируют дихлорме- таном. Органические фазы сушат на сульфате натрия, затем выпаривают при пониженном давлении. Перекристал- лизовывают остаток из смеси этилаце- тата-простого диэтилового эфира 2:1. Получают 45,8 г альфа-п-бутил-1-три- фенилметил-1Н-имидазол-4-метанола.

Выход 58%. Т.пл. 119-120°С.

Найдено, %: С 79,13; Н 6,82; N 6,65..

C2TH2gN20.

Вычислено, %: С 81,82; Н 7,07; N 7,07.

56. 1(1-Трифенилметил-1Н-имидазол- 4-ил)-1-пентанон.

Это соединение получают, как указано в 4бг из альфа-п-бутил-1-трифенил- метил-1Н-имидазол-4-метанола, полу- ченного в предыдущей стадии.1

Маслянистый остаток, полученный после выпаривания хлороформа, очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель дихлорметан). Получают 39 г 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол- 4-ил)-1-пентанона,

Выход 85,3%. т.пл. 115-118°С. Найдено, %: С 82,18; Н 6,61; N 7,14.

C27HZ6N20.

Вычислено, %: С 82,23; Н 6,60; N 7,11.

С. Реакция металлоорганического производного с 4-(Кя-СО)-1Н-имидазо- лами.

1. Альфа-(6-хлоро-2,2-диметил-4Н- 1, З-бензодиоксин-В-ш Н-трифенил- метил-1Н-имидаэоч-4-метанол.

К суспензии 26,73 г (1 моль+10% избытка) магния в 250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 2 мл ди- бромметана и нагревают приблизительно до 30°С, чтобы начать реакцию. Затем добавляют капля по капле 277,5 г (1 моль) 8-бромо-6-хлоро-2,2-диметил- 4Н-1,3-бензодиоксина, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, чтобы температура среды не превышала 40°С.

Присоединение продолжается приблизительно 150мин. Охлаждают магнийорга- ническое соединение приблизительно до 10°С (частичное осаждение) и добавляют к раствору 338 г (1 моль) 1-три- фенилметил-Ш-имидазол-4-карбоксальде- гида в 2,8 л тетрагидрофурана, предварительно охлажденного до 0°С. Во время присоединения температура смеси постепенно повышается до 20°С. Продолжают перемешивание еще в течение 1ч- при этой температуре, затем добавляют 53,5 г (1 моль) хлористого аммония.

Перемешивают в течение 1 ч,.добавляют еще 18 мл воды и поддерживают перемешивание в течение дополнительного часа.

Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Поглощают остаток в 5 л дихлорметана и промывают 2 л воды, содержащей 30 г бисульфита натрия . Отделяют водную фазу и промывают ее 1 л дихлорметана. Органические фазы промывают еще водой, затем сушат на сульфате натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают приблизительно из 4 л толуола при 80°С и фильтруют при высокой температуре на норите. Таким путем получают 335,6 г альфа- (6-хлоро-2,2-диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имида- зол-4-метанола, который содержит одну молекулу толуола.

т.пл. 120°С до 188°С.

Найдено, %: С 74,78; Н 5,24; N 4,73.

C H29C1N2°3+C7HS.

Вычислено, %: С 76,81; Н 5,78; N 4,37.

Получают следующие соединения по методу, указанному в 1.

2. Альфа-(6-хлоро-2,2-диметил-4Н- 1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н- имидазол-4-метанол.

Из 8-бромо-6-хлоро-2,2-диметил- 4Н-1,3-бензодиоксина и 1-метил-1Нимидазол-4-карбоксальдегида. Присоединение магнийорганического соединения осуществляют при 0°С.Выход 63,5%. Т.пл. 131-136°С (этилацетат).

Найдено, %: С 58,47; Н 5,54;

N 8,97; С1 11.49. C TH 7C1N203.

Вычислено, %: С 58,35; Н 5,51; N 9,08; С1 11,55.

3.Альфа-(6-хлоро-2,2-диметил-4Н1,З-бензодиоксин-8-ил)-5-метил-1-трифенилметил- 1Н-нмидазол-4-метанол.

Из 8-бромо-6-хлоро-2,2-диметил-4Н- 1,3-бензодиоксина и 5-метил-1-три- фенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксаль- дегида. Присоединение магнийорганического соединения осуществляют при 0°С. Выход 50%. Т.пл. 100-120°С (аце- тонитрил).

Спектр ЯМР (CDCl),a: 1,4 (6Н, га СНа-С-СН); 1,94 (ЗН, S, СН3); 4,79 (2Н, S, СН2); 5,98 (1Н, S, СНОН); 6,65-7,70 (18Н, n, ArH+lraH).

4.Альфа-(2,2,6-триметил-4Н 1,3- бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил1Н-имидазол-4-метанол.

Из 8-бромо-2,2,6-триметил-4Н-1,3- бензодиоксина и 1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-карбоксальдегида. Магний- органическое соединение добавляют при комнатной температуре. Продукт реакции очищают хроматографией на двуокиси кремния () (растворитель: дихлорметан-метанол 98:2). Выход 31%. Т.пл. 205-215°С (ацетонит- рил).

Спектр ЯМР (CDCla),: 1,3(ЗН, s, СН3-С-СН3);1,38 (ЗН, S, СН3-С-СН3);2,2 (ЗН, S, СН3); 4,78 (2Н, S, СН2); 6,02 (1Н, шир. S, СНОП); 6,72 (2Н, т, 1таН+ +ОН); 7,0-7,65 (18Н, та, АгН-МтН).

5.Альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3-бенз- одиоксин-6-ил)-1-трифенил-1Н-имида- зол-4-метанол.

Из 6-бромо-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксина и 1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-карбоксальдегида. Температура реакционной смеси не превышает 40°С. Выход 54,5%. Т.пл. 155-162°С (ацетонитрил).

Спектр ЯМР (DMSO),ff: 1,43 (6Н, S, СН -С-СН3); 4,77 (2Н, S, СН2); 5,53 (2Н, S, СИ и ОН); 6,6-7,7 (20Н, т, АгН+1тН).

i

6.Альфа-(6-хлоро-2,2-диметил-4Н1,З-бензодиоксин-8-ил)-альфа-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

5

0

5 0

5

о

Q

5

Получают магнийорганическое соединение 8-бромо-6-хлоро-2,2-диметил -4Н- 1,3-бензодиоксина, как указано в 1. Затем в течение 20 мин и при температуре, не превышающей 25°С, добавляют 15 г (0,046 моль) этого магний- органического соединения к 15 г (0,0426 моль) 1-(1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-ил)-1-этанола в растворе в 150 мл тетрагидрофурана.. Перемешивают в течение 165 мин, затем разлагают реакционную среду 2,5 г хлористого аммония, растворенного в 50 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат на сульфате натрия, потом перегоняют. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель:смесь дихлор- метана-метанола 98:2).

Получают 5,68 г альфа-(6-хлоро-2,2- диметил-4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)-альфа-метил- 1-трифенилметил-1Н-имидазол- 4-метанола. Т.пл. 182-184°С (этилацетат) . Это соединение идентично соединению, полученному в примере 2В.

7. Альфа-п-бутил-альфа(6-хлоро- 2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)- 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают, как предыдущее соединение, осуществляя реакцию магнийорганического соединения 8-бромо-6-хлоро-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксина с 1-(1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-1-пентаноном. Выход 54,6%. Т.пл. 124°С (петролейный эфир) .

Спектр ЯМР (СПСЦ), Г: 0,6 - 3,3 (15Н, т, С4Н9 и СН3-С-СНз) 4,26 (Ш, шир. S, ОН); 4,78 (2Н, S, CHZ); 6,7- 8,0 (19Н, т, АгН-НтН).

8. Альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензо- диоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4- метанол (хлоргидрат).

Подвергают гидрогенолйзу 15,88 г альфа-(6-хлоро-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-ими- дазол-4-метанола (полученного выше и в пункте 2), растворенного в 160 мл метанола в присутствии 3 г палладиро- .ванного угля с 10% при давлении водорода 3,5 бар при 50°С в течение 150 мин. Затем фильтруют катализатор, удаляют растворитель и остаток перемешивают в простом диэтило- вом эфире. Эфирную фазу декантируют и полученный остаток используют в следующей стадии.

Пример 2. Получение имидазо- ловых соединений по способу б). А. Получение кетонов. (6-Хлор-2 , 2-диметил-4Н-1,3-бензо- диоксин-8-ил)-(1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-ил)кетон.

Соединение получают по примеру 1В, 46 из альфа-(6-хлор-2,2-диметил-4Н- 1,31-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилме- тил-1Н-имидазол-4-метанола (получаемого в примере 1С.1). Выход 88% (практически чистый продукт). Т.пл. 200- 205°С.

Найдено, %: Г 74,17; Н 5,03;

N 5,22; С1 6,73. C33H2TC1N203.

Вычислено, %: С 74,08; Н 5,05; N 5,24; G1 6,64.

В. Реакция кетона с магнийоргани- ческим соединением.

Альфа-(6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-альфа-метил-1-трифенилметил- 1Н-имидаэол-4-метанол.

Добавляют суспензию 0,148 моль

йодистого метилмагния в 150 мл простого диэтилового эфира при 30°С при комнатной температуре к 17,6 г (0,033 моль) (6-хлор-2,2 диметил-4Н- 1,З-бензодиоксин-8-ил)-(1-трифенил- метил-1Н-имида зол 4-ил) кет она в растворе в 200 мл тетрагидрофуран. Температуру реакционной среды повышают до 40°С. Когда присоединение заканчивают, поддерживают перемешива- ние в течение 1 ч при комнатной температуре . Добавляют 8 г хлористого аммония и поддерживают перемешивание еще в течение 1ч. Затем добавляют 100 мл воды и экстрагируют реакцион- кую среду два раза дихлорметаном. Сушат органические фазы на сульфате натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении,, Полученный остаток кристаллизуют при перемешивании из простого диэтилового эфира. Получают 14,5 г альфа-(6-хлор-2 2-диме- ТИЛ-4Н-1, З-бензодиоксин-8-ил альфа- метил- -трифенилметил-1Н-имидазол-4- метанола. Выход 80%. т.пл. 182-184°С (этилацетат).

Найдено, %: С 73,98; Н 5,65; N 5,00; С} 6,49. С54Н3|С1МгО,.

Вычислено, %: С 74,11; Н 5,63; N 5,08; С1 6,45.

Это соединение идентично соединению, полученному в примере 1.С.6.

Пример 3. Получение имидазо- ловых соединений.

1. 4-Г(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензо- диоксин-8-ил) (метокси)метилJIH-имида зол (хлоргидрат) и альфа-(2,2-диметил 4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)-1Н-имида- зол-4-метанол(хлоргидрат).

Подвергают гидрогенолизу 125,4 г (0,23 моль) альфа-(6-хлоро-2,2-диме ТИЛ-4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил- 1Н-имидачол-4-метанола) , получаемого в примере 1.С.1 частично растворенного в 1250 мл метанола, в присутствии 6 г палладированного угля с 10% и при начальном давлении водорода 2,7 бар.

Реакцию осуществляют при 60 С. Затем фильтруют катализатор на гифлоце- ле и удаляют метанол при пониженном давлении. Поглощают остаток в 100 мл метанола и охлаждают в ледяной бане. Удаляют фильтрованием трифенилметан, который кристаллизуют и выпаривают затем фильтрат. Полученный остаток перемешивают в течение по меньшей Мере 12 ч в 650 мл простого диэтилового эфира. «Ьильтруют осадок и промывают простым диэтиловым эфиром. Получают 64,59 г аморфного порошка, который образован смесью требуемого спирта и С-метилированного производного в отношении 35/65, которое определяют ЯМР. Эту смесь используют в том же виде в следующей стадии.

Образец 5,36 г этой смеси продуктов перекристаллизовывают из 20 мл смеси этанола-простого эфира 1:1. Выделяют 1,35 г чистого хлоргидрата альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиок- син-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанола. Это продукт не имеет четкой точки плавления (разл.).

Найдено, %: С 55,81; Н 5,77; N 8,94; С1- 11,83.

CWH16NZ03-HC1 .

Вычислено, %: С 56,66; Н 5,40; N 9,44; С1 11,97.

0-метилированное производное, которое образуется в ходе гидрогенолиэа, выделяют из реакционной среды, нейтрализуют присоединением аммиака и одновременно очищают хроматографией. Полученный 4- ( 2,2-диметил-4Н-1,3-бен зодиоксин-8-ил)(метокси)метшГ -1Н- имидазол превращают в хлоргидрат присоединением раствора соляной кислоты в метаноле. Т.пл. 150-155 С (разл.).

Найдено, %: С 58,12; Н 6,08; N 9,10; С1 11,40.

,8NZ03 HC1.

Вычислено, %: С 57,97; Н 6,12; N 9,02; С1 11,43.

2. Альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3-бен- зодяоксин-8-ил)-5-метил-1Н-имидззол- 4-метанол(хлоргидрат) и 4-(2,2-диме- тил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)(мето- кси)метилД-5-метил-1Н-имидазол(хлор- гидрат) .

Подвергают гидрогенолизу 17,5 г (0,032 моль) альфа-(6 хлоро-2,2-ди- метил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-5- метил-1-трифенил-метил-1Н-имидазол- 4-метанола (получаемого в примере 1.С,3), растворенного в 300 мл метанола, в присутствии 1,5 г палладиро- ванного угля с 10% при давлении водо- рода 3,5 бар при 50°С в течение 3 ч. Затем фильтруют катализатор, удаляют растворитель и остаток перемешивают в простом диэтиловом эфире, чтобы удалить трифенилметан. Остаток, полу- ченный после декантации эфирной фазы, отличается своим спектром ЯМР и представляет смесь, содержащую 65% хлор- гидрата 0-метилированного производного и 35% хлоргидрата спирта. Эту смесь используют в том же виде в следующей стадии.

3.4-Ј(2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бензо диоксин-8-ил) (метокси)метшГ|-1Н-имида зол и 4-Ј(2-2,6-триметил-4Н-1,3-6ен- зо-диоксин-8-ил)метшт -1Н-имидазол.

Подвергают гкдрогенолизу 9,45 г (0,0183 моль) альфа-(2,2,6-триметил- 4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенил- метил-1Н-имидазол-4-метанола (полу- чаемого в примере 1.0,4), растворенного в 300 мл метанола, в присутствии. 0,6 г палладированного угля с 10% в течение 4 ч при 80 С при давлении водорода 2 бар. Затем фильтруют ката- лизатор и удаляют растворитель. Полученный остаток перемешивают в простом лиэтиловом эфире, чтобы удалить трифенилметан, затем хроматографируют на 700 г двуокиси кремния (10|Цм) (растворитель дихлорметан-метанол 95:5).

Выделяют смесь 40:60 4-(2,2,6- триметил-4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил) метил -1Н-имидазола и 4-Ј(2,2,6-три- метил-4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)(мето- кси)метил -1Н-имидазола, идентифицируют спектром ЯМР присутствие соответствующего пика метокси-радикал

(DMSO: J 3,13). Эту смесь используют в том же виде в следующей стадии.

4. Альфа(2,2-диметил-4Н-1,3-бен- зодиоксин-6-ил)-1Н-имидазол-4-метанол.

Осуществляют,.как описано выше в 2, но исходя из альфа-(2,2-диметил 4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил )-1-три- фенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получаемого в примере 1C, 5). Полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния () (растворитель дихлорметан-метанол 95:5). Выделенный альфа-(2,2-диметил-4Н- 1,З-бензодиоксин-6-ил)-1Н-имидаэол-4- метанол перекристаллизовывают из этил ацетата. Т.пл. 96 °С.

Найдено, %; С 64,37; Н 6,40; N 10,68.

С 4Н16%03.

Вычислено, %: С 64,62; Н 6,15; N 10,77.

5. Альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3-бен- зодиоксин-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанол.

I

К суспензии 21,46 г (0,04 моль)

альфа-(б-хлоро-2,2-диметил-4Н-1,3- бенэодиексин-8-ил)-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-метанола (получаемого в примере 1C, 1) в 2л аммиака и 200 мл толуола добавляют кусками 5,75 г (0,25 моль) натрия. Поддерживают перемешивание в течение 40 мин, затем разлагают реакционную среду присоединением 6,42 г (0,12 моль) хлористого аммония. Добавляют 500 мл толуола, содержащего 10% метанола, отгоняют аммиак и добавляют еще 500 мл воды. Декантируют фазу толуола, сушат на сульфате натрия, затем перегоняют. Остаток, который содержит трифенилметан, частично растворяют в 50 мл воды содержащей 3,3 мл концентрированной соляной кислоты, и полученную суспензию экстрагируют простым эфиром. Затем водную фазу доводят до величины рН 8 присоединением бикарбоната натрия, потом экстрагируют дихлорметаном Удаляют растворитель перегонкой и получают 3,5 г альфа-(2,2-диметил-4Н- 1,З-бензодиоксин-8-ил-(1И-имидазол-4- метанола. Выход 33%.

Продукт образует хлоргидрат (перекристаллизуемый из смеси этанола-прос- того эфира 1:1), который имеет стекловидный вид и не имеет четкой точки плавления. (

15

Найдено, %: С 55,81; Н 5,77; N 8,94; СГ 11,83. C(4H 6N2n3HCl. Вычислено, %: С 56,66; Н

-1

N 9,44; 11,97.

5,40;

6. Альфа-п-бутил-альфа-(2,2-диме тил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1Н-ими- дазол-4-метанол.

162885716

(2Н, S, СНг); 6,5-7,7 (5Н, т. АгН+ +1таН).

2а. 4- (2,2 Диметил-4Н-1,3-бензо- диоксин-8-ил)метил -1Н имидазол.

Вводят 94,13 г ТО,317 моль) хлор- гидрата альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидазол-4-ме танола (получаемого в примере 3.1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-Ј1-(1Н-имидазол-4-ил)агг- килТ-оксибензолметанолов ф-лы ОН YI где R.J ,Ra,R3,.H Rs которые могут быть одинаковыми или различными, представляют каждый атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1-4 . атома С; один из радикалов v и Y2 Н, а другой - гидроксильный радикал, которые проявляют антиигаемические свойства« Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут гидролизом в водной кислой среде соответствующего (2,2- диметил-4И-1,3-бензодиоксин-6 (или 8) шЛалкил -1Н-имидазола. 1 табл. л

Осуществляют, как в 1, но при 30 С,Ю или 3.5) в 1 л безводного жидкого ам20

исходя из альфа-п-бутил-альфа-(6-хло- ро-2,2-диметил-4Н-t,3-бензодиоксин- 8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4- метанола (получаемого в примере 1.С.7. Остаток, полученный после фильтрова- 15 ния трифенилметана и выпаривания метанола, используют в том же виде в следующей стадии.

( 7. Хпоргидрат альфа(2,2-диметшг- 4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-альфа- метил-1Н-имидазол-4-метанол.

Осуществляют, как в 2, но при 20°С, исходя из альфа-(6-хлоро-2,2- диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)- альфа-метил-1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-метанола (получаемого в примере 2.В). Выход почти количественный. Т.пл. 85-100°С (разл.).

Образец для анализа получают перемешиванием в простом диэтиловом эфире. Т.пл. 72-90°С (разл.).

Найдено, %: С Н 6,95; N 8,12; С1 9,51. С НйМгО -НС.

Вычислено, %: с 57,97j H 6,12; N 9,01; С1 11,43.

П р и м е р 4. Получение исходных

25

миака. Дополняют растворение реактива присоединением 1 л тетрагидрофу- рана. Затем добавляют кусками 14,6 г натрия (0,634 моль). Через 5 мин после исчезновения натрия добавляют 34 г хлористого аммония и поддерживают перемешивание реакционной среды в течение получаса. Добавляют 1,56 л 10%-ного раствора метанола в толуоле. Затем отгоняют аммиак на водяной бане. Добавляют еще 780 мл воды и отделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют два раза 500 мл толуола. Органические фазы соединяют и промывают 1 л воды, затем сушат на сульфа- те натрия и перегоняют при пониженном давлении.

Перекристаллизовывают полученный остаток из 900 мл ацетона при кипяче- i нии. Таким путем получают 57,8 г 4- Ј(2,2-диметил-4Н-1,З-бензодиоксин-8- ил)метшт -1Н имидазола с т.пл. между 160 - 170аС. Выход 74,6%.

Найдено, %: С 69,15; Н 6,70; 35 N 11,53.

CHH 6N208.

Вычислено, %: С 68,85; Н 6,56; N 11,48.

(0,013 моль) альфа-(2,2-диметил-4Н-1CJ и р (0 010б моль) натрия

1,3-6«изодаоксин-6-ш1)-1П--имидазол-4- Д5 по у 3.5. Остаток, полученный

после выпаривания толуоловой фазы,

30

4- JJ1-/2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин- 6-(или 8)-ил/алкил -1Н-имидазолов.

метанола (получаемого в примере 3.4) в метаноле при 80еС в течение 5 ч в присутствии паляадированного угля с 10% и при давлении водорода 2,8 бар Затем фильтруют катализатор и удаляют растворитель при пониженном давлении. Лолучейньй остаток храматографяруют на двуочшси кремния (растворитель ди- хлорметан-метанол 90:10), Получают 3 г 4-Г(2,2-диметял-4Н-1,3-бензоди- оксин-6-ил)метил -1Н-имндазола. Выход 947,. Т.пл. 150-170вС.

Спектр ЯМР (WfSO), ii 1,45 (6H,S,

OIj-C-CHjH t2K s 2 4«77

50

хроматографируют на 150 г двуокиси кремния (10й|м) (растворитель этилапе- тат-метанол 95:5). Получают 123 мг продукта, соответствующего продукту, выделенному в 2а.

Следующие продукты получали по 2а.

Это соединение получают на основе хлоргидрата альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имида- зол-4-метанола (получаемого в приме

хроматографируют на 150 г двуокиси кремния (10й|м) (растворитель этилапе- тат-метанол 95:5). Получают 123 мг продукта, соответствующего продукту, выделенному в 2а.

Следующие продукты получали по 2а.

Это соединение получают на основе хлоргидрата альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имида- зол-4-метанола (получаемого в приме17

ре 1.С, 8). Полученный остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель дихлорметан-метанол 98:2). Выход 67%. Т.пл. 67-72°С (простой изопропиловнй эфир-гексан).

Найдено, %: С 69,93; Н 7,54; N 10,78,

C(H(8N202.

Вычислено, %: С 69,74; Н 7,02; N 10,84.

Это соединение получают из 9,68 г смеси хлоргидратов 0-метилированных и спиртовых производных, получаемой в примере 3,2. Его очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель дихлорметан-метанол 90:10). Получают 4 г продукта. Т.пл. 172-178°С (ди- хлорметан).

Найдено, %: С 67,55; Н 6,98; N 10,38.

С ijfys ИгРг.

Вычислено, %: С 69,74; Н 7,02;

N 10,84.

Это соединение получают на основе 2.,3 г смеси, содержащей 0-метилиро- ванное производное, получаемое в примере 3.3. Выделяют 0,9 г продукта. Т.пл. 152-155°С (этилацетат).

Найдено, %: С 69,82; Н 7,04; N 10,64.

,eN202.

Вычислено, %: С 69,74; Н 7,02; N 10,84.

Это соединение получают на основе хлоргидрата альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-альфа-метил-1Н- имидазол-4-метанола (получаемого в примере 3.7). Остаток, получаемый45

после выпаривания толуола, кристаллизуют перемешиванием при 60°С в простом изопропиловом эфире. Выход 60%. Т.пл. 118-130вС.

40

35

С 69,64; Н 6,95;

50

Найдено, N 10,72.

С ( .I

Вычислено, %: С 69,74; Н 7,02; N 10,84.

Соединение получают восстановлением альфа-п-бутил-альфа-(2,2-диметил2. 3- j( 1 -Метил-1 Н-имидазол-4тил -2-оксибензол-метанол.

Соединение получают на основе 4- Ј(2,2-диметил-4.Ч-1,3-бензодиок 8-ил)метил -1-метил-1Н-имидазола лучаемого в примере 4.3). Получа

Найдено, %: N 12,55.

С 65,81; Н 6,65;

885718

4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидазол- 4-метанола (получаемого в примере 3,6). Выход 23,6%, Т.пл. 108-112°С (цикло- гексан).

Найдено, %: N 9,32.

С 72,08; И 8,15;

0

0

C flHMN2Ot.

0

5

5

Вычислено, %: С 72,0; Н 8,0; N 9,33.

Пример 5. Получение 3-Јl-(1H- имидазол-4-ил)алкил -2(или 6)-окси- бензолметанолов.

82,83 г (0,339. моль) 4-Ј(2,2- диметил-4Н-1,3- -бензодиоксин-8-ил)метил J-IH-имида зола (получаемого в примере 4.2) суспендируют в 1645 мл воды (рН 7,9) и растворяют присоединением в течение 80 мин 349 мл водного раствора 1 н. соляной кислоты. Когда это присоединение заканчивают, рН раствора составляет 2,5. Затем нагревают реакционную среду в течение 1 ч в масляной бане до 120°С. Охлаждают раствор, обрабатывают его 5 г норита и фильтруют на гифлоцеле. Затем подщелачивают этот раствор присоединением 242,5 мл водного раствора 1 н. гидроокиси натрия (рН 8,5). Фильтруют осадок, промывают его водой и обезвоживают. Потом растворяют этот осадок в 3,3 л этилацетата в присутствии норита и нескольких грамм сульфата натрия. Фильтруют, концентрируют до объема 400 мл и оставляют для кристаллизации. Получают 55,67 г 3- Т1Н-имидазол-4-ил)метил - 0 3-оксибензолметанола. Выход 80,4%. Т.пл. 152-155°С.

Найдено, %: С 65,05; Н 5,69; N 13,72.

СцнЛ°2Вычислено, %: С 64,69; Н 5,92; N 13,72.

Следующие соединения получают по описанному методу.

5

5,6 г продукта. Выход 73%. Т.пл. 139-144°С (ацетонитрил) .

Соединение получают на основе 7 г 4- Ј(2,2-диметил-4.Ч-1,3-бензодиоксин- 8-ил)метил -1-метил-1Н-имидазола (получаемого в примере 4.3). Получают

Найдено, %: N 12,55.

С 65,81; Н 6,65;

С,гН,4МгОг.

Вычислено, %: С 66,03; Н 6,46; N 12,83.

Соединение получают на основе 4 г 4-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин- 8-ил)метил -5-метил-1Н-имидазола (получаемого в примере 4.4). Получают 2,7 г продукта. Выход 80%. Т.пл. 126- 130°С (ацетонитрил).

Найдено, %: С 66,25; Н 6,44; N 12,76.

G tlH14N2°2.

Вычислено, %: С 66,03; Н 6,46;

N 12,83.

(Соединение получают на основе 3 т 4-Ј(2,2,6-триметил-4Н-1,3-бензодиок- син-8-ил) -метил -1Н-имидазола (получаемого в примере 4.5). Получают 2,4 г продукта. Выход 95%. т.ПЛо 170-175°С (разложение).

Найдено, %: С 66,02; И 6,56; N 12,73.

C12H14N202.

Вычислено, %: С 66,03; Н 6,46; N 12,ЯЗ.

Соединение получают гидролизом 4-П-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин 8-ил)этил -1Н-имидазола (получаемого в примере 4.6). Выход 60%. Т.пл. 135- 136°С.

Найдено, %: С 65,97; Н 6,44; N 12,80.

гЧ2нЛ°г-

Вычислено, %: С 66,03; Н 6,46;

N 12,83.

Соединение получают гидролизом

4- 1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиок- син-3-ил)пентшГ -1Н-имидазола (полу

чаемого в примере 4.7). Выход 94%. Т.пл. 93°С.

Найдено, %: С 69,30; Н 7,70; N 10,81.

С, НгоМг02.

Вычислено, %: С 64,23; Н 7,69; N 10,77.

Соединение получают на основе 4 г 4-Ј(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин6-ил)метил -1Н-имидазола (получаемого в примере 4.1). Получают 1,6 г продукта. Выход 48%. Т.пл. 149-155°С (разл.

Найдено, %: С 65,11; Н 6,11; N 13,45.

Вычислено, %: С 64,70; Н 5,88;

N 13,72.

Следующие вещества, получаемые по изобретению, подвергнуты фармакологическим испытаниям: 3-Ј(1Н-имидазол- ил)метилJ-2-оксибензолметанол (продукт А); 3-Ј(1Н-имидазол-4-ил)метшт - 2-окси-5-метил-бензолметанол (продукт В); 3-Ј(1П-имидазол-4-ил)меттт - 6-оксибензолметанол (продукт С); 3.-Ј1-(1Н-имид,азол-4-ил)пентшГ -2-окси бензолметанол (продукт D); 3-Ј1-(1Н- имидазол-4-ил)этшт -2-оксибензолметанол (продукт Е).

Антиишемическая сердечная активность.

У крысы, которой сделана анестезия и торакотомия, перевязка коронарных артерий вызывает устойчивую сердечную ишемию, которая выражается повышением волны R электрокардиограммы эпикарда. Антиииемическое действие продукта проявляется уменьшением повышения волны R.

Ниже показана доза, которая при внутривенном назначении группе из 5 крыс вызывает среднее уменьшение по меньшей мере на 20% повышения волны R у всех животных:

AEZO, мг/кг

0,006

0,22

0,20

0,26

0,02

5

-

0

Пр опранолол 9,47

Верапамил0,32

НиЛедипин1,70

В качестве эталонного вещества используют следующие продукты: пропра- нолол: 1-(изопропиламино)-3-(1-наф- тилокси)-2-пропанол; верапамил: аль- 2- (3,4-диметоксифенил ) этил метиламино пропил -3,4-диметокси-аль- фа-( 1 -метилэтил)бензолацетонитрил; нифедипин: диметиловый сложный эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2 нитро- фенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты о

У живой собаки, которая имеет коронарный дыхательный обтюратор (осс- jl.uder), закупорка коронарных артерий

21

вызывает повышение сегмента ST электрокардиограммы эпикарда. Антиишеми- ческое действие соединения проявляется уменьшением повышения сегмента ST.

Ниже представлена доза, которая при внутривенном назначении группе из

10 животных вызывает среднее уменьше- t

ние по крайней мере на 20% повышения сегмента ST всех животных:

16

ол

ДЕ40, мг/кг

0,007.

0,02

0,02

0,03

0,0007

0,53

Таким обра-ом, продукты, получаемые по изобретению, очень активны и превосходят эталонные вещества.

Антиигаеми зская церебральная активность.

Перевязка двух сонных артерий у мышей, которым сделана анестезия, вызывает постепенно смерть по меньшей мере половины животных через 90 мин.

В этом опыте назначают внутрибрю- шинно группе из 18 животных за 30 мин до осуществления перевязок дозу 0,2 мг/кг соединения А, растворенного в 10 мл физиологического раствора хлористого натрия. Контрольная группа, составленная также из 18 животных, получает в это же время только физиологический раствор хлористого натрия (водный раствор хлористого натрия с 0,9%). Затем отмечают через 30 мин и через 90 мин после перевязок число выживших животных в контрольной группе и в обработанной. Полученные результаты приведены в таблице.

J 50

Эта таблица показывает, что соединение А значительно повышает число живших животных в группе, обработанной соединением А, по сравнению с числом выживших животных в контрольной

15

885722

группе. Защиту осуществляют и вычис-i ляют по формуле D Akbotta, она составляет 66% через 90 мин.

Антиишемическая тканевая активность.

Накапливание ионов Са в пораженных ишемией тканях в патофизиологии животных является показанием болезненного состояния клеток. Закупорка коронарных артерий в течение продолжительного времени (150 мин), осуществляемая на крысах, которым сделана анестезия, вызывает накапливание ионов кальция (+250%) в тканях зоны некроза. В этом опыте назначают исследуемое соединение в интервале 1 мин за 10 мин до закупорки коронарных артерий группе по крайней мере из шести крыс внутривенно при дозе 100 мкг/кг,-растворенной в 0,8 мл физиологического раствора хлористого кальция. Это назначение следует непосредственно за медленной перфузией испытываемого соединения при дозе 100 мкг/кг в час в течение 2,5 ч. После вскрытия зоны некроза измеряют в ней накапливание в тканях Са методом атомной абсорбционной спектрометрии по известному способу Контрольной группе, составленной по меньшей мере из 6 крыс назначают только физиологический раствор хлористого натрия.

Активность продукта А сравнивают с активностью верапамила, назначаемого при таких же условиях, однако используют дозу 320 мкг/кг верапамила вместо 100 мкг/кг.

20

25

30

35

Ниже показано уменьшение средней величины концентраций ионов Са в пораженных ишемией тканях обработанной группы по сравнению с контрольной:

Продукты Уменьшение концентрации Cat 1 в тканях, %

Верапамил18

А40

Результаты показывают, что хотя соединение А назначают при дозе в 3 раза меньше, чем доза верапамила, соединение А более чем в 2 раза активнее борется с инфильтрацией кальция в тканях некрознон зоны.

Токсичность.

Токсичность продуктов, получаемых по изобретению, определяют у мыши

мужского пола №IRI при помощи теста IRWIN.

Возрастающие дозы исследуемого продукта назначают внутрибрюшинно группам из трех мышей до тех пор, пока не достигают смертельной дозы (дозы, вызывающей смерть двух животных из трех в течение 48 ч).

Ниже указана смертельная доза, наблюдаемая для продуктов по изобретению, мг/кг:

А204

С613

D260

Таким образом, эти продукты очень мало токсичны, смертельная доза находится гораздо выгае активных доз.

Фармацевтические композиции, содержащие продукты по изобретению, могут назначаться оральным, парентеральным или ректальным путем.

Фармацевтические композиции, используемые для орального назначения, могут быть твердыми или жидкими, например таблетки (покрытые оболочкой или непокрытые), пилюли, драже, капсулы в желатине, растворы, сиропы и т.д. Композиции для парентерального назначения также могут иметь различные фармацевтические формы, например растворы, суспензии или масляные или водные эмульсии.

Для ректального назначения композиции имеют обычно форму свечей. Соединения обычно смешивают с твердым или жидким растворителем, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, и в случае необходимости с дис- пергатором, расщепляющим агентом, стбилизатором и т.д. В смесь можно добавлять в случ надобности подслащивающие вещества, красители и т.д.

Процентное содержание активного вещества в фармацевтических компози

циях может изменяться в очень широких пределах в зависимости от пациента и от способа назначения, особенно от частоты назначения. Ежедневная дозировка может изменяться в обширном диапазоне единичных доз, например 0,1 мкг - 1 мг активного вещества, в зависимости от способа назначения. Таким образом, она может, например, составлять 0,1 - 160 мкг, предпочтительно 1-80 мкг, когда соединение назначают внутривенно.

15 Формула изобретения

Способ получения ( 1Н-имидазол- 4-ил)алкил -оксибензолметанолов общей формулы

20

ОН YI

в которой R(, R2, R3J

кото

рые могут быть одинаковыми или различными, представляют каждый атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода;

один из радикалов Y4 и v - водород, а другой - гидрофильный радикал, отличающийся тем, что подвергают гидролизу в водной кислой vcpeде 4- Ј1 - 2, 2-диметил-4И-1,3-бензоди- оксин-6Оши 8)-ил алкил1-1Н-имидазол формулы

в которой R,pR2,R j,R4 и R имеют указанные значения, один из радикалов Х

Х2водород, а другой - радикал

OZ2, при этом 7. ц и Z представляют вместе группу -С(СН)г.