1-(1Н-имидазол-4-ил)алкил-бензамиды, их хлоргидраты и оптические изомеры, обладающие антиишемическими и агонистическими свойствами @ -адренергических рецепторов Советский патент 1993 года по МПК C07D233/64 A61K31/415 

непосредственно превращается в амид путем нагрева.

П р и м е р 1. Получение исходных алкил- 1 -(1 Н-имидазол-4-ил)алкил-бензоатов формулы (II).

А. Этерификация соответствующих кислот (способ а).

1. Хлоргидрат этил-2-гидрокси-5-(1Н- имидазол-4-ил)метил -бензоата.

Током газообразной хлористоводород- ной кислоты при 0°С насыщают суспензию 3,1 г (12,2 моль) хлоргидрата-2-гидрокси-5- (1 Н-имидазол-4-ил)метил -бензойной кислоты (приготовлена, как описано ниже в примере 2.С) в 150 мл абсолютного этанола. Затем медленно нагревают до температуры рефлекса и поддерживают так в течение 10 ч. Затем растворитель испаряют до осаждения эфира. Эфир фильтруют, промывают ди- этиловым эфиром и затем высушивают. Получают 2,3 г хлоргидрата этил-2-гидро- кси-5-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензоата. Выход: 68%. Температура плавления 195- 198°С. Спектр ЯМР: (ДМСО) Дельта 1,34 (ЗНд), 4,03 (2Н, S), 4,37 (2Н, q), 6,95 (1Н, d), 7,40 (1Y, S), 7,49 (1Н, dd), 8.70 (1Н, d), 9,12 (1H.S), 10,6 (1H.S).

2. Этил-2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол- 4-ил)этил -бензоат.

Это соединение получают так же, как описано выше в п. 1, но из 2-гидрокси-3- 1- (1Н-имидазол-4-ил)этил -бензойной кислоты (ее получение-описано ниже в примере 2.А.2). В конце реакции реакционную среду нейтрализуют путем добавления концент- рированного раствора аммиака, минеральные соли фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматогра- фически на силикагеле (элюант: смесь дих- лорметан-метанол-8:2 об). Получают этил-2-гидрркси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил)эт ил -бензоат с выходом 35%. Соответствующий хлоргидрат плавится при 168°С (эта- нол-эфир).

Анализ для С-иНш Оз-НС, %;

Рассчитано: С 56,66 Н 5,40 N 9,44

Определено: 56,58 5,40 9,21

3. Этил-2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидаэол- 4-ил)пентил -бензоат.

Нагревают обратным холодильником в течение 9 ч 1,18 г (3,8 ммоль) хлоргидрата 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил)пентил бензойной кислоты (приготовляется, как описано ниже в примере 2.А.З) в растворе 15 мл триэтил ортоформиата в присутствии 1,2 г безводного монтмориллонита К 10. Затем фильтруют и выпаривают при понижен- ном давлении. Полученный остаток хроматографически очищают на 150 г окиси

кремния (элюант: смесь дихлорметан-мета- нол-аммиак.95:5:0,5 об.). Получают 0,213 г этил-2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил)пе- нтил -бензоата.

Спектр ЯМР (ДМСО): Дельта 0,81 (ЗН, т), 1,0-1,29(2Н,м), 1.34(ЗН,т), 1,77-2,0(2Н, м), 4,31-4,41 (ЗН, т+р), 6,77 (1Н, с), 6,86 (1Н, т), 7,46-7,50 (2Н, д+с), 7,63 (1Н, д).

Полученный таким образом продукт используют как он есть без очистки для получения соответствующего бензамида (пример 4,15).

4. Метил-2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4- ил)метил -бензоат. Это соединение получают так, как описано выше в п. 2, но исходя из хлоргидрата 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -бензойной кислоты (получается, как описано ниже в примере 2.А.1) и метанола.

Температура плавления: 153-154°С.

Спектр ЯСР (ДМСО): дельта 3,87 (2Н, м,), 3,91 (1 Н, с), 6,77 (1 Н, с), 6,87 (1Н, т), 7,45 (1 Н, дд), 7,58 (1Н, с), 7,69(1 Н, дд), 10 (1Н, с).

В. Путем превращения Клайзена.

1. Метил-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -2- метоксибензоат.

1 .а. Метил-2-(2-хлор-2-пропенилокси)- бензоат.

В течение 10 ч нагревают с обратным холодильником суспензию из 304 г (2 моль) метил-2-гидроксибензоата, 25 г иодида калия, 69 г (0,5 моль) карбоната калия и 69 г (0,625 моль) 2,3-дихлорпропена в 3 л сухого ацетона. Через 2,5 , 5 и 7,5 ч реакции каждый раз добавляют 69 г карбоната калия и 69 г 2,3-дихлорпропена. Затем суспензию фильтруют и выпаривают фильтрат под пониженным давлением. Остаток разбавляют этилацетатом и раствор промывают последовательно в насыщенном водном растворе тиосульфата натрия, в воде и окончательно в водном насыщенном растворе хлористого натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия ,и затем перегоняют при пониженном давлении. Таким образом получают 394 г метил-2-(2-хлор-2-пропени- локси)-бензоат. Выход: 87%. Температура кипения: 119°С/1,3 мбар.

1.6. Метил-3-(2-хлор-2-пропенил)-2-гид- роксибензоат, Тщательно дегазируют в аргоне 274,1 г (1,21 моль) метил-2-(2-хлор-2-пропенилокси}-бензоата, находящегося в двухлитровой колбе, Затем нагревают как можно быстрее до 260°С. При этой температуре резко начинается экзотермическая реакция: температура сама возрастает до 293°С, происходит рефлекс смеси и почернение реакционной смеси. После охлаждения до комнатной температуры отгоняют продукт при пониженном давлении, Получают 241,1 г метил-3-(2-хлор-2- пропенил)-2-гидроксибензоата.

Выход: 88%. Температура кипения: 109-110°С/1,Змбар.

Спектр ЯМР (СДС13): дельта 3,71 (2Н, с), 3.95 (ЗН, с,), 5,17 (1Н, м), 5,28 (1Н, м), 6,90 (1Н, т). 7,48 (1Н, дд), 7.85 (1Н, дд), 11,22 (1Н,

с).

1. с. Метил-3-(2-хлор-2-пропенил)-2-ме- токсибензоат.

Не превышая температуру 10°С, добавляют порциями по 8,81 г (306 ммоль) гидрида натрия к раствору 57,7 г (255 ммоль) метил-3-(2-хлор-2-пропенил)-2-гидроксибе- нзоата в 500 мл безводного диметилформэ- мида. Смесь нагревают при 40°С в течение 15 мин. Затем добавляют 43,45 г (306 ммоль) метил иодида в растворе 50 мл толуола, затем смесь выдерживают при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь осторожно выливают в 5 л воды и производят многократное экстрагирование этилэцетатом. Затем органическую фазу концентрируют до объема 500 мл, промывают ее водой и последовательно насыщенным водным раствором хлористого натрия. Раствор высушивают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: дихлорметан:гексан 50:50 об). Таким образом получают 49,2 г метил-3-(2- хлор-2-пропенил}-2-метоксибензоата.

Выход: 60%. Температура кипения: 107-110°С/0,5 мбар (масло). Спектр ЯМР (): дельта 3,73 (2Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 5,14 (1Н, м), 5,32 (1Н, м), 7,15 (1Н, т), 7,47 (1Н.дд), 7,81(1 Н.дд).

1. д. Метил-3-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -2-метоксибензоат.

Нагревают с обратным холодильником в течение 150 мин 45,5 г (189 ммоль) метил- 3-(2-хлор-2-пропенил)-2-метоксибензоата и 81,5 г (387 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты в растворе сухого 300 мл хлороформа. Охлаждают до 0°С и удаляют полученный осадок фильтрованием. Последовательно промывают фильтрат в водном насыщенном растворе тиосульфата натрия и в водном насыщенном растворе бикарбоната натрия. Раствор высушивают над сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении при температуре не выше 30°С.

Суспензируют полученный остаток с 300 мл безводного метанола и смешивают с 111,3 г (1,32 моль) мелкодисперсного бикарбоната натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником. Затем частями каждый час добавляют 137,6 г (1,32 моль) ацетата формамидина. Через 5,5 ч нагревания с обратным холодильником удаляют метанол

при пониженном давлении. Остаток разбавляют в 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант; смесь дихлорметан:эта- нол:аммиак 92,3:7:0,7 об.). Получают 13,8 г метил-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-меток- сибензоата.

Выход: 30%.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 3,73 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,89 (2Н, с), 6,78 (1Н, с), 7,11 (1Н, т), 7,24-7,73 (ЗН, м). Полученный продукт используется как он есть без дополнитель5 ной очистки для приготовления соответствующей кислоты (например, 2.В. 1).

Следующие соединения были получены методом, описанном ниже в В. 1.

2. Метил-2-гидрокси 3-(1 Н-имидазол-4- 0 ил)метил -бензоат.

Это соединение получают из метил-3-{2- хлор-2-лропенил)-2-гидроксибензоата с выходом 35,4%, естественно, пропустив метилирование метилиодидом, которое 5 описано в п. 1. с. Температура плавления: 153-154°С. Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 1.А.4.

3. Метил-3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2- н-пропоксибензоат. Выход: 20% (масло). 0 Полученный продукт в неочищенном виде используется как есть для получения соответствующей кислоты (пример 2.В.2),

С. Реакция Фриделя-Крафта.

1. Хлоргидрат метил-5-трет-бутил-2-гид5 рокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензоа - та.

Проводят реакцию 50 г хлоргидрата 1Н- имидазол-4-метанола с 60 г метил -5-трет- бутил-2-гидроксибензоатомл в 150 мл

0 концентрированной серной кислоты при 20°С в течение 21 ч. Осторожно разлагают реакционную смесь на льду. Твердый полученный продукт фильтруют и хроматографически очищают, затем переводят его в

5. хлоргидрат.

Таким образом получают 1,1 г хлоргидрата метил-5-трет-бутил-2-гидрокси-3-(1 Н- имидазол-4-ил)метил -бензоата. Выход: 2,8%. Температура плавления: 185-186°С.

О Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,3 (9Н, с), 3,45 (ЗН, с), 4,1 (2Н, с), 7,3 (1Н, с), 7,75 (2Н, м), 9,0 (1Н, с), 10,5-13,0 (ЗН).

2. Метил-2,6-дигидрокси-3(1Н-имида- зол-4-ил)метил -бензоат.

5 Смешивают 95,84 г (0,57 моль) Метил- 2,6-дигидроксибензоата, 190 мл муравьиной кислоты и 51,14 г (0,38 моль) хлоргидрата 1Н-имидазол-4-метанола. Нагревают смесь с обратным холодильником и в течение 15 мин отгоняют азеотроп муравьиная кислота-вода. Затем в течение 17 ч нагревают смесь с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в воду. Экстрагируют избыток метил-2,6-дигидрок- сибензоата толуолом, затем водную фазу при рН 7-8 нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном, сушат органические фазы над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (элю- анксмесь дихлорметан-метанол-амми- ак 94:6:0,6 об). Получают 14,8 г метил-2,6-дигидрокси-3-(1Н-имидазол-4-и- л)метил -бензоата, загрязненного следами остаточных растворителей. Выход: 13%.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 3,72 (2Н, с), 3,81 (ЗН, с), 6,33 (1Н, д), 6,86 (1Н, с), 7,06 (1Н, д), 7,73 (1Н. с), 9,5 до 10,2(3Н).

Из-за нестабильности полученный продукт используется как он сеть без другой очистки для получения соответствующего бензамида (пример 4.9).

Следующие соединения были получены по методике, описанной выше в п. С2.

3. Метил-2,6-дигидрокси-3- 1-(1 Н-ими- дазол-4-ил)этил -бензоат.

Это соединение получают их хлоргидрата оме,тил-1Н-имидазол-4-метанола. Нагревание с обратным холодильником проводят в течение 19 ч. Окончательно полученный остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-мета- нол-аммиак 95:5:0,5 об.). Выход: 43%.

Спектр ЯМР (): дельта 1,52 (ЗН, д), 4,0 (ЗН, с), 4,48 (1Н, q), 6,40 (1Н, д), 6.79 (1Н, с), 7,14(1Н,д), 7,47(1Н,с). 10,0(ЗН).

Полученный продукт используется как он есть без дополнительной очистки для получения соответствующего бензамида (пример 4.10),

4. Этил-6-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4- ил)метил -2-метилбензоат и зтил-2-гидро- кси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -6-метилб ензоат.

Эти два соединения приготовляют одновременно из смеси 80 г (0,448 моль) этил- 2-гидрокси-6-метилбензоата, 225 мл муравьиной кислоты и 51,5 г (0,382 моль) хлоргидрата 1Н-имидазол-4-метанола, которую нагревают с обратным холодильником в течение 53 ч. Затем разделяют и очищают хроматографическими методами на силикагеле полученные продукты (элю- ент: смесь дихлорметан-метанол-амми- ак 94:6:0,5 об.). Получают 7,2 г

этил-6-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)-мет ил -2-метилбензоата.

Выход: 7,2%. Температура плавления: 42- 45°С.

5 Спектр ЯМР (): дельта 1,36 (ЗН, т), 2,34

(ЗН, с), 3,83 (2Н, с), 4,37 (2Н, q), 6,52 (1Н, с),

6,70(1Н,д), 7,08(1Н,д), 7,45(1Н, с), 10,0(2Н).

Одновременно получают 2,8 г этил-2гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил}-6-ме0 тилбензоата.

Выход 2,8%. Температура плавления: 101103°С.

Спектр ЯМР (): дельта 1,40 (ЗН, т), 2,47

(ЗН, с), 3,88 (2Н, с), 4,39 (2Н, q), 6,62 (1Н, д),

5 6,76(1Н,с),7,12(1Н,д),7,43(1Н,с), 10,0(2Н). 5. Бромгидрат метил-2-гидрокси-3-(1 Н- имидазол-4-ил)метил -4-метилбензоата.

5а. Метил-5-бром-2-гидрокси-3-(1 Н- имидазол-4-ил)-метил -4-метилбензоат.

0 При комнатной температуре частями добавляют 95,6 г (0,71 моль) хлоргидрата 1 Н-имидазол-4-метанола к раствору 87 г (0,355 моль) метил-5-бром-2-гидрокси-4-ме- тилбенаоата в 900 мл концентрированной

5 серной кислоты. Помешивают смесь в течение 234 ч. Затем осторожно выливают реакционную смесь на лед и доводят рН до 8 путем добавления водного насыщенного раствора гидроксида натрия,

0 Проводят экстрагирование этилацета- том. Органическую фазу испаряют при пониженном давлении, остаток хроматографически очищают на 1,4 кг окиси кремния (эяюент: смесь дихлорметан-метанол 9:1

5 об). Полученный таким образом продукт хроматографически очищают второй раз на 400 г окиси кремния (элюент: смесь дихлор- метан-метаноя 95:5:05 об.). Получают 2,4 г метил-5-бром-2-гидрокси-3-(1Н-имидазол

0 -4-ил)метил -4-метил-бензоата, достаточного чистого, чтобы использовать как он есть на следующем этапе.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 2,43 (ЗН. с), 3,90 (ЗН, с), 3,96 (2Н, с), 6,62 (1Н, с), 7,51 (1Н, с),

5 7,87 (1Н, с).

5,6. Бромгидрат метил-2-гидрокси-З- (1Н-имидазол-4-ил)метил -4-метилбензо- ата.

Производят гидрогенолиз 2,38 г (7,2

0 ммоль) метил-5-бром-2-гидрокси-3-(1 Н- имидазол-4-ил)метил -4-метилбензоата, растворенного в 70 мл метанола, при давлении водорода 4,2 бар, при комнатной температуре и в присутствии 0,7 г палладия на

5 угле (10%-го). Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,83 г бромгидрата метил-2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил}-4 метилбензоата. Выход: 76%.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 2,34 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, с), 4,02 (2Н, с), 6,87 (1Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,68 (1Н, д), 8,86(1 Н, с).

Полученный таким образом продукт используется как он есть без дополнительной очистки для получения соответствующего бензамида (см. пример 4.14).

П р и м е р 2. Получение исходных 1-(1 Н-. имидазол-4-ил)алкил-бензойных кислот формулы (IV).

А. Путем окисления соответствующих 1- (1 Н-имидазол-4-ил)-алкил-бензолметаноло

.В.: . .. ..-...

1.2-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4-ил)мет- ил -бензойная кислота (хлоргидрат).

В течение 2,5 ч нагревают при 180°С при хорошем перемешивании 1 г 2-гидро- кси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил}-бензолме - танола (получается по методике, описанной в примере 1 з-ки на европейский патент № 269.599 от имени фирмы заявительницы) в присутствии 7,5 г гидроксида калия. Затем реакционную смесь охлаждают и ее растворяют в 10 мл воды. Водный раствор подкис- ляют до рН 3-4 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Образующийся осадок фильтруют, сушат и экстрагируют в кипящем йэопропияовом спирте. Затем изопропиловый спирт удаляют при пониженном давлении, полученный кристаллический осадок перекристаллизо- вывают в 5 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Получают 0,74 г хлоргидрата 2-гид- рокси-ЗЧО Н-ймидэзол-4-ил)метил}-6ензоЙ - ной кислоты.

Выход: 58%. Температура плавления: 257°С (разл).

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 4,08(2Н, с), 6,09 (1 Н, т), 7.37(1 Н, д), 7.52 (1 Н, дд), 7,79 (1 Н. дд). 9,05 (1Н. д). Анализ для СиЖо№Оз На

(%); .. : -- . Л.,-. : : . Рассчитано: С 51,87 Н 4,32 N 1.1,0 ; Получено: 51,68 4.03 10,61

Это соединение используется как исходное в примере 1.А.4. ;

Точно таким же способом получают следующее соединение:;

2. 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имйдазЬл-4г ил)этил -бензойная кислота. Это соедиНб: ние используется как исходное в примере. . 1.А.2. получено из 2-гидрокси-3-{1-ОН- имидазол-4-ил)этил бензолметанола с выходом 50%.

Свободную кислоту получают путем нейтрализации хлоргидрата и перекристаллизации в воде. Температура плавления: 278-280°С. Анализ Ci2Hi2N203(B %). Рассчитано: С 62,06 Н 5,17 N 12.07 Получено: 62,05 5,37 11,72

Используемый в качестве исходного продукта 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4- ил)этил -бензолметанол был получен по методике, описанной в примере 6,5 заявки на

патент европейский № 269599 на имя фирмы заявительницы.

3. 2-гидрокси-3- 1-(1 Н-имидазол-4- ил)пентил бензойная кислота (хлоргидрат). В течение 5 ч нагревают при 170°С 3,86

г (14,8 ммоль)2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол- 4-ил)пентил бензолметанола (получается по методике, описанной в примере 6.6 заявки на европейский патент № 269599 от имени фирмы-заявительницы) в присутствии 22 г

гидроксида калия. Затем реакционную смесь охлаждают и растворяют в 100 мл воды. Нерастворимый осадок отфильтровывают, фильтрат подкисляют до рН 10 путем добавления концентрированной соляной

кислоты. Образующиеся соли фильтруют, а фильтрат окончательно подкисляют до рН 1.

Хлоргидрат 2-гидрокси-3-{1-(1Н-имидазол- 4-ил)пентйп бензойной кислоты выпадает в осадок. Его лерекристаллизовывают из 100

мл изопропилового спирта. Получают 1,44 г продукта. Температура плавления: 239- 251°С. Спектр ЯМР ЩМСО): дельта 0,83 (ЗН, т), 1,17-1,32 (4Н,м), 1,94-2,07 (2Н, м), 4.43 (1Н, т), 6,79 (Ш, т). 7,33 (ТН. Д), 7,47 (1Н, с),

7.,д),8.84(1Н1с).

Это Соединение используется как исходное в примере 1 .А.З.

В. Путем шдропиза содтветствующих зфиров, полученных превращением (Спайзена.- .;- ;:-: л:- - -;.:..: ;у . : ; - - . ..:.: .

1,3i(1 Н-иМидазол-4-ил)метил}-2-меток- сибензойнай кислота. ;

ч / -8 течение 3 ч с обратнрым холодильником нагревают 4,3 г (17,5 ммоль} метил-3{(1 Н-ийиД1Э -щ)метия -2Ч1етЙксибензоа- та (как получено в Нримере 1.6.1), растворённого в 20 мл метанола и 21 мл водного раствора (1н) гидроксида натрия. Метанол испаряют при пониженном давлении вод5i нцйpact вор подкисляютдо рН 5 путём добавляют 21 мл водного раствора (1 н), соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют наполовину его объема и фильтруют новый осадок, который

0 образуется. Два octaTKa промывают гекса- номи высушивают в вакууме. ПолучаютЗ,16 г 3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-метокси- бензойной кислоты, практически чистой. Выход: 78%.

5 Спектр ЯМР (ДМСО+СРзСООН):дельта 3,78 (ЗН, с), 4,07 (2Н, с), 6.96-7,82 (4Н,м), 8,91 (1Н, с)..-:. :.-. ; . ;;:. .Полученный продукт используется как он есть для получения соответствующего бекзамида (пример 5,1).

Точно таким же способом получают следующее соединение.

2. 3-{(1Н-имидазол-4-ил)метил -2-н-про- поксибензойная кислота.

Она получается из метил-3-(1Н-имида- зол-4-ил)метил -2-н-пропоксибензола, полученного в примере 1.В,3. Полученный продукт используется как он есть для получения соответствующего бензамида (пример S.2).

С. Путем гидролиза соответствующих зфиров, полученных по реакции Фриделя- Крафта,

2-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил бензойная кислота и 2-гидрокси-5-{(1 Н-ими- дазол-4-ил)метил бензойная кислота (хлор- гидрат). Частями добавляют 181 г(Т,35 моль) хлоргидрата 1 Н-имизадол-4-метанола к смеси 156 мл (1.2 моль) 2-гидроксибензоата метила и 675 г полифосфорной кислоты, нагретой до 80°С. При этой температуре при хорошем перемешивании смесь выдерживают в течение 288 ч. Затем смесь разлагают на льду и экстрагируют 2 раза толуолом.

Жидкую фазу подщелачивают до рН 9,5 путем добавления 790 мл водного насыщенного раствора гидроксида натрия. Осаждаемые минеральные соли отделяют фильтрованием и промывают метанолом. Этот метаноловый промывной раствор соединяют с водной фазой и смесь концентрируют путем частичного удаления метанола. Затем раствор подщелачивают до рН 10,3 путем добавления 10 н. водного раствора гидроксида натрия, далее производят нагревание при 100°С в течение 1,5 ч для омы-, ления , .эфир бв. Водный раствор нейтрализуют до рН 7,5 путем добавления 10н. соляной кислоты, фильтруют на н орите и фильтрат испаряют при пониженном давлении. Остаток трижды разбавляют послед довательно в смери толуолэтанол и сушат азеотропной дистилляцией. Затем его частично растворяют в горячем метаноле, нерастворимые минеральные соли отделяют фильтрованием. Фильтрат испаряют при пониженном давлении, остаток вновь растворяют в минимальном количестве воды и производят очистку путем пропускания через колонку с Амберлитом 1R 93 (высота колонки 60 см, диаметр 8 см, эквивалент: 2,64 моль). Избыток 1 Н-имидазол-4-метано- ла, а также его полимеры элюируют водой (рН элюата меняется от 11,2 до 7,3), Затем элюирование продолжают водным раствором соляной кислоты (4%).

Кислый элюат (9 л) доводят до рН 7,7 путем добавления водного насыщенного раствора гидроксида натрия, затем его выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток вновь высушивают путем азеотропной дистилляции и смесью толуолэтанол, затем его разбавляют в 1,6 л ацето- нитрила. После этого фильтруют. Остаток на фильтре (129 г) хроматографируют на окиси кремния (800 г, 15 мкм), после предварительного нанесения на 300 г окиси кремния (0,2-0,5 мм) элюант: смесь этилацетат-эта- нол 75:25 об..

Таким образом получают 5,99 г 2-гидро- кси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил -бензойной кислоты.

Температура плавления: 245-252°С (вода). Анализ CnHioNaOa (в %): Рассчитано: С 60,56 Н 4,59 N 12,04 Получено: 60,32 4,69 12,41

Одновременно получают 31 г 2-гидро- кси-5-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -бёнзойной кислоты. Его хлоргидрат используется как исходный продукт в примере 1.А.1, он плавится при 254-258°С (метанол-этиловый эфир).

Анализ CnHioNaOa HCI (в %): Рассчитано: С 51,87 Н 4,32 N11,0 СГ 13,40 Получено: 51,65 4,24 10,45 13,73.

ПримерЗ. Получение исходных 2-гид- рокси-3-{1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкил бензо- нитрилов формулы (У).

1. 2-гидрокси-3-{(1Н-имидазол-4-ил)ме- тил -бензонитрил,

1а. Этил-4-бензилокси 2-(1 Н-имидазол- 4-ил)метил -3-оксобутаноат.

При 10°С добавляют за один раз 182 г (0,77 моль) этил-4-бензилокси-З-оксо-бута- ноата к раствору 16,9 г (0,735 моль) натрия в 590 мл абсолютного этанола.

При комнатной температуре смесь перемешивают в течение 45 мин; затем охлаждают до -45°С и добавляют туда за один раз раствор 53,6 г (0,35 моль) хлоргидрата 4- хлорметил-1Н-имидазола в 300 мл абсолютного этанола. Смесь доводят до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 1 ч. После этого суспензию выпаривают досуха. Далее остаток разбавляют раствором 35 мл концентрированной соляной кислоты в 900 мл воды и производят несколько раз экстрагирование диэтиловым эфиром.

Водную фазу нейтрализуют раствором 18 г гидроксида натрия в 200 мл воды и осуществляют многократное экстрагирование эти- лацетатом. Органические фазы промывают водой и водным насыщенным раствором

хлорида натрия/Затем производят сушку над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 107 г этил- 4-бензилокси-2-(1 Н-имидазол-4-ил)метил - -3-оксо-бутаноата практически чистого. Выход; 97%.

Спектр ЯМР (ДМСО):дельта 1,11 (ЗН, т), 2,98 (2Н, м), 4,05 (2Н, q), 4,08 (1Н, м), 4,25 (2Н, дд), 4,47(2Н, с), 6,75(1 Н, с), 7,25-7,39(5Н, м), 7,47 (1Н,д).

1.6. Этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2- (1Н-имидазол-4-ил)метил -бутаноат.

К раствору 101,2 г (0,32 моль) этил-4- бензилокси-2-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -3- -оксо-бутаноата в 600 мл этанола, охлажденному до -20°С, добавляют за один раз ледяной раствор 6,03 г (0,16 моль) боргидрида натрия в 25 мл воды. Смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют 25 мл ацетона. Раствор выпаривают досуха и остаток раз-, бавляют в 500 мл воды. Производят многократное экстрагирование этилацетатом. Органические фазы промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Высушивают над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант. смесь дихлор- метан-метэнол-аммиак 93,5:6:0,5 об.). Получают 95,8 г этил-4-бензилокси-З-гидрО;- кси-2-(1Н-имидазол-4-ил)метилЗ-бутаноата (смесь диастереоизомеров). Выход: 94%.

Спектр ЯМР(): дельта 1,15 и 1,16(ЗН, 2т), 2.90-3,05 (ЗН. м), 3.51-3,58 (2Н,м), 3,96- 4.11 (ЗН, 2д+1м), 4,51 и 4,53 (2Н, 2с), 6,73 и 6,75 (1 Н, 2с), 7,25-7,36 (5Н, м).

1. с. Хлоргидрат 4-гидрокси-3-{(1 Н-ими- дазол-4-ил)метил -дигидро-2- (ЗН)-фурано- на.

Производят гидрогенолиз 93,9 г (0,295 моль) этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2-(1 Н- имидазол-4-ил)метил -бутаноата, растворенного в 500 мл абсолютного этанола и 65 мл 6,8 н. раствора соляной кислоты в этано- ле, в присутствии 5 г палладия на угле (10%- го), при давлении водорода 3,5 бар. Затем катализатор отфильтровывают, а растворитель удаляют при 65°С при пониженном давлении. Получают 67,1 г хлоргидрата 4- гидрокси-3-{(1Н-имидэзрл-4-ил)метил -диг- идро-2(ЗН)-фуранона (смесь диастереоизомеров). Выход практически количественный..

Полученный продукт используется как он есть на следующем этапе.

1. д. 3-(1Н-имидазол-4-ил)метил)-2(5Н)- фуранон.

В течение 75 мин нагревают при 160°С при давлении 0,0013 мбар 67,1 г(0.295 моль) хлоргидрата 4-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4- ил)метил -дигидро-2(ЗН)-фуранона. Охлаждают и разбавляют 125 мл абсолютного этанола. Производят нейтрализацию путем добавления 70 мл 5 н. раствора аммиака в

этаноле. Суспензию отфильтровывают и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь

дихлорметан-метанол-аммиак 91,5:8:0,5 об.), После перекристаллизации из ацето- нитрила получают 27,5 г 3-(1 Н-имидазол-4- ил)метил -2(5Н)-фуранона. Выход: 53% (рассчитан на этапах 1. с и 1.д

вместе).

Температура плавления: 123°С. Спектр ЯМР (): дельта 3,63 (2H,q), 4,79 (2Н, q), 6,90 (1Н, д), 7,25 (1Н, квинтиплет), 7,52 (1Н,д).

1,е. 2-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4- ил)метил}-бензонитрил.

К суспензии 24,6 г (0,15 моль) 3-(1Н- имидазол-4-ил)метил -2(5Н)-фуранона в 225 мл безводного акрилонитрила добавляют

последовательно 63 мл (0,45 моль) безводного триэтиламина и 57 мл (0,45 моль) три- метилхлорсилана. Смесь нагревают с обратным холодильником (72-74°С) в течение 4 ч. Затем испаряют при пониженном

давлении. Остаток обрабатывают за один раз, 75 мл концентрированной бромистово- дородной кислоты и выдерживают при 80°С в течение 2 мин. Затем раствор выливают на лед, разбавляют путем добавления 300 мл

этилацетата и 300 мл воды, потом нейтрализуется твердым бикарбонатом натрия. Затем фильтруют на целите и фильтрат многократно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой, водным насыщенным раствором хлорида натрия, потом высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растирается в порошок в диэтиловом эфире. Получают

22,8 г 2-гидрокси-3-(1Н-имида:ЗЬл-4-ил)ме- тил -бензонитрила. Выход: 76%.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 3,90 (2Н, с), 6,88(1Н,т),7,06(1Н,с),7,41(1Н.дд),7,47(1Н,

дд), 7,99 (1Н, д). Его хлоргидрат платится при 245°С.

2. 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4- и л)эти л -бензо н итрил,

2.а. Этил-4-бензилокси-2- 1-(1Н-имидазол-4-ил)этил -3-оксо-бута ноат.

Это соединение получают, как указано выше в п. 1. а., из этил-4-бензилокси-З-оксо- бутаноата и 4-{1-хлорэтил)-1Н-имидазола. Выход: 68% (смесь диастереоизомеров).

Спектр ЯМР (СДС1з): дельта 1,10 и 1,22 (ЗН, 2т), 1,33 и 1,36 (ЗН. 2д), 3,60-3,72 (1Н, м), 3,93-4,20 (ЗН, м), 4,47 и 4,55 (Ж, 2с), 6.70 и 6,74 (1Н. 2с), 7,26-7,35 (5Н, м). 7,41 и 7,45 (1Н.с+д).

2.6. Этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2- 1- (1 Н-имидазол-4-ил)этил -бутаноат.

Это соединение получается, как указано выше в п. 1. б., путем восстановления этил-4-бензилокси-2- 1-(1Н-имидазол-4-ил)- этил -3-оксо-бутаноата. Выход: 91% (смесь диастереоизомеров). Масс-спектр: 332 (М+), 314, 287, 211, 181, 135,95,91.

2.с. Хлоргидрат 4-гидрокси-3- 1-(1Н- имидазол-4-ил)этил -дигидро-2(ЗН)-фурано- на.

Это соединение получается, как указано выше в п. 1, с., путем гидрогенолиза этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2-{1-(1Н-им идазол-4-ил)этил -бутаноата. Выход практически количественный, Получают смесь диастереоизомеров, которая используется как она есть на следующем этапе.

2. д. 3- 1-1Н-имидазол-4-ил)(5Н)- фуранон.

В течение часа при 170°С при давлении 13,3 м бар нагревают 75,1 г, (0,32 моль}хлор- гидрата 4-гидрокси-3- 1-(1 Н-имидазол-4- ил)этил -дигидро-2(ЗН)-фуранона в 30 мл этиленгликоля. Затем растворитель удаляют при давлении 0,0013 мбар. Остаток разбавляют в 300 мл абсолютного этанола и нейтрализуют путем добавления 63,2 мл 5 н. раствора аммиака в этаноле. Суспензию фильтруют, растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток хроматогра- фически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-метанол-амми- ,5:8:0,5 обьем). После перекристаллизации из ацетонитрила получают 41,9 г

(1Н-имидазол-4-ил)этил -2{5Н)-фуранона.

Выход: 74% (рассчитан совместно на этапах

2.с и 2.д).

Температура плавления: 127-129°С.

Спектр ЯМР(ДМСО): дельта 1.40 (ЗН,д). 3,72

(1Н, q), 4,84 (2Н. т). 6,80 (1Н, т). 7,35 (1Н, q),

7,51 (1Н, с).

2.е. 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4- ил)этил -бензонитрил.

К суспензии 17,8 г (0,1 моль) (1Н- имидазол-4-ил)этил}-2(5Н)-фуранонз в 150 мл безводного акрилонитрилз добавляют последовательно 56 мл (0,4 моль) безводного триэтиламина и 50.7 мл (0,4 моль) триме- тилхлорсилана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь испаряют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают за один раз 50 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают при 80°С в течение 2 мин. Потом раствор выливают на лед, нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и многократно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении, Остаток хроматографически очищают на силикэ- геле (элюант: смесь дихлорметан-метанол- аммиак 93,5:6:0,5об). Получают 17,6 г2-гид- рокси-3- 1-{1Н-имидазол-4-ил)этил -бензо0 нитрила, практически чистого. Выход: 83%,

Температура плавления: 172°С. Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,52 (ЗН, д), 4,21 (1Н, q), 6,86 (1Н, т), 7,02 (1Н, с), 7,41 (1Н, дд),

5 7,44(1Н, дд). 7.85(1 Н, с),

П р им е р4. Получение 1-(1Н-имидэзол- 4-ил)-алкил-бензамидов формулы (путем реакции эфиров формулы (II) с азотосодер- жащим соединением формулы (III).

01. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил бензамида (А).

Газообразный аммиак, осушенный над гидроксидом калия, пропускают через раствор 18,1 г (78 ммоль) метил-2-гидрокси-З5 (1 Н-имидазол-4-ил)метил бензоата, полученного как в примерах 1.В.2 и 1.А.4, в 400 мл безводного метанола в течение ночи. Затем в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь испа0 ряют при пониженном давлении и остаток хроматографически очищзкзт на силикагеле (элюант:смесь дихлорметан-метанол-амми- ,5:10:0,5 об). Получают 1б,6г2-гидрокси- 3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил}-бензамйда.

5 Выход: 98%.

Температура плавления: 197,6 °С. Анализ СпНцМз02( %):

Рассчитано: С 60,83 Н 5,07 N 19,35 Получено: 60,91 5,06 19,32

0 Амид, обработанный в этаноле,с 1,2 эквивалентом соляной кислоты образуют хлоргидрат с выходом 73%. Температура плавления: 287,8°С. Анализ CiiHnN302-HCI (в %):

5 Рассчитано: С 52,07 Н 4,73 N 16,57 СГ 14,00 Получено: 52,04 4,76 16,54 13,94 2. 2-гидрокси-5-(1Н-имидазол-4-ил)ме- тил}-бензамид (G).

Это соединение получают, как описано

0 выше в п. 1. из хлоргидрата этил-2-гидрокси- 5-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -бензоата (пол- ученного, как в примере 1.А.1). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток при температуре окружающей

5 среды. Продукт реакции очищают хроматографически на силикагеле (элюант: дихлор- метан-метанол 85:15 об). Температура плавления: 180-185°С (изо- пропиловый спирт). Анализ: СцНцМз02 (в %):

Рассчитано: С 60,83 Н 5,07 N 19,35 Получено: 60,71 5,25 19,01

3. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -Ы-метилбензамида (с).

В автоклаве при 75°С в течение 3 ч нагревают 6,96 (30 ммоль) метил-2-гидрокси-З- (1Н-имидазол-4-ил)метил -бензоата (полученного в примере 1.В.2) и 60 мл метиламина в растворе в 350 мл этанола.

Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и проводят экстрагирование 3 раза этилацета- том. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографически очищают на силйкагеле (элюант: смесь дихлорметан-метанол-амми- ак-91,5:8:0,5 об). После испарения растворителей полученный продукт кристаллизуют в этилацётате. Получают 4,95 г 2-гидрб- кси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -Ы-метилб- ензамида. Выход: 71%.

Амид, обработанный в смеси э танол-про- Стой эфир,с 1,2 эквивалентами соляной кислоты дает 4,7 г хлоргидрата. Выход: 59%.

Температура плавления: 233.9°С. Анализ Ci2Hi3Ns02-HC1 (в %): Рассчитано: С 53,83 Н 5,23 N15,70 Получено: 53,74 5,П 15,55

4. 2-гидрокси-3(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил}-бензогидразид (D).

В течение 13 ч с обратным холодильником нагревают 10 г (43,1 ммоль) метил-2-гид- рокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензЬа- та (получен, как в примере 1.В.2) и 4,31 г (86,2 ммоль) гидрата гидразина, растворенного в 100 мл метанола. Добавляют 2,15 г (43,1 ммоль) гидрата гидразина, нагревание продолжают в течение 24 ч с обратным холодильником. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют в 100 мл воды (рН 8). Этот раствор насыщают хлоридом натрия и проводят экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют в этано- ле. Получают 6,1 г 2-гидрокси-3-{(1Н-имида- зол-4-ил)метил -бензогидразида, который рекристаллизуют из метанола. Выход: 61%.

Температура плавления: 189.7°С. Анализ CnHi2N402 в %: Рассчитано: С 56,88 Н 5,21 N24,13 Получено: 56,91 5,24 24,00

5. Хлоргидрат 2-гидрокси-3- 1-(1Н-ими- дазол-4-ил)этил -бензамида (В).

В течение 90 ч перемешивают при комнатной температуре и в присутствии каталитического количества 20 мг метилата натрия, раствор 2 г этил-2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил)этил -бензоата (полученного, как в примере 1.А.2) в 50 мл метанола, через который пропускают ток газообразного аммиака. Затем метанол испаряют, а остаток очищают хроматографически на силйкагеле

(элюант: дихлорметан-метанол-амми- ,5:1:0,5 об).

Полученный продукт переводят в хлор- гидрат в этанольном растворе хлороводородной кислоты, в присутствии диэтилового

простого эфира. Получают 1,2 г хлоргидрат 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил) ензамида. Выход: 68%. Температура плавления: 240-243°С.

Анализ Ci2Hi3N302-HCI (в %):

Рассчитано: С 53,83 Н 4,86 N 15,70 СГ 13,27

Получено: 54,0 4,88 15,73 13,17

После хроматографической очистки на

силйкагеле полученный амид разделяют на

два энантиомера при помощи хроматогра- фии на хиральной фазе альфа-гликопротеи- на (элюант: изопропиловый спирт - буферный фосфатный раствор 0.02М, рН 7, 1: 99 об.). Затем каждый из энантиомеров

амида превращают в соответствующий хлоргидрат указанным способом. Таким образомполучают почти равные количества:

а) хлоргидрата гидратированного (+)-2- гидрокси-3- 1-(1 Н-имидазол-4-ил)этил -бен- замида (р). Температура плавления: 107,8°С (вода).

I а ,04°(, метанол). Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,57 (ЗН, д), 3,30{5Н, м), 4,56 (1 Н, q), 6,83 (1 Н, т), 7,23 (1 Н, дд),7,40(1 Н,с),7,82(1 Н,дд),7,92tlН, м), 8,51 (1 Н, м), 8,98 (1 Н, Д), 13,5-14,5 (1 Н, м);

б) хлбргйдрат гидратированного Н-2- гидроксй-341-1 Н-имидазол-4-ил)этил1-бен- эамида. Температура плавления: 107,4°С (вода). ..

а Ь25 -79,13° (, метанол). Спектр ЯМР, идентичен указанному. 6. 2-гидрокси-5-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -М-метилбензамид,

Это соединение получают по методике,

описанной в п. 3, из хлоргидрата этил-2-гидрокси-5(1Н-имидазол-4-ил)-метил -бензоата (получен по примеру 1.А. 1) и метиламина.

Предварительно выделяют основание

Из хлоргидрата небольшим избытком (1,2

эквивалента) метилата натрия. Полученный

продукт после выпаривания растворителя

хроматографически очищают на силйкагеле

(элюант: смесь дихлорметан-этанол-аммиак 97,5:12:0,5 объем). Выход: 67% (после перекристаллизации в этаноле).

Температуре плавления: 219,5°С.

Анализ Ci2Hi3N30a (в %):

Рассчитано: С 62.32 Н 5,67 N 18,17

Получено:62,23 5,65 18.06

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 2,80 (ЗН, д), 3,27 (1Н, с). 3,76 (2Н, с), 6,67(1 Н, с). 6,80(1 Н, д), 7,23 (1Н, дд), 7,49 (Ж, с), 7,87 (1Н,д), 8,80 (1Н,с), 11,8 (1Н, с).

7. 1- 2-гидрокси-5-(1 Н-имидэзол-4- ил)метил -бензоил -пиролидин,

В течение 30 мин нагревают с обратным холодильником 300 мг хлоргидрата этил-2- гидрокси-5-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бен- зоата (полученного по примеру 1.А.1), растворенного в 5 мл пиролидина, Избыток амина удаляют при пониженном давлений, остаток хроматографически очищают на окиси кремния (элюант: смесь дихлорметан- этанол-аммиак 88,5:11:0,5 об.). Получают 120 мг 1- 2-гидрокси-5-(1Н-имидазол-4- ил)метил -бензоил -пиролидина. Температура плавления; 9б-98°С. Выход: 36%. Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,81 (4Н, с), 3,35 (1Н, с), 3,74 (2Н, с), 6,7 (1Н, с), 6,78 (1Н, д), 7,04(1 Н,д),7.08(1Н, дд), 7,50(1 Н,с),9,85(1Н, с), 11,8(1 Н, с). ;

8. 5-трет-бутил-2-гидрокси-3-(1Н-ими- дазол-4-ил)метил -бензамид(з).

Это соединение получают, как указано в а, 2, из хлоргидрата метил-5-трет-бутил-2- гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бен- зоата(как получено в примере 1 ,С. 1). Выход: 22,7%. Температура плавления: 209-211°С (тетрагидрофуран)л Анализ CisHigNsCte (в %}: Рассчитано: С 65,91 Н 7,00 N 15,37 Получено: 65,42 7,06 15,14

9. Хлоргидрат 2,6-дигидрокси-3-(1Н- имидазол-4-ия)метил -бензамид (I).

Это соединение получают, как описано в п. 1, из метил-2,6-дйгидрокси-3-(1Н-ими- дазол-4-ил)мётил -бензоата (который пол- учается, как в примере 1 .С.2). Газообразный аммиак пропускают в течение 3 ч через раствор, находящийся при комнатной температуре, затем раствор испаряют, остаток перекристаллизовывают в диокеане. Выход: 81%.

Амид, обработанный в этаноле с 1,2 эквивалентами соляной кислоты, образует хлор- гидрат с выходом 73%. Температура плавления 290,3°С (разл.) Анализ СпНцЫзОз -HCI (в %): Рассчитано: С 48,99 Н 4,49 N15,58 СГ13.15 Получено: 48,79 4,43 15,44 13,16

10. Хлоргидрат 2,6-дигидрокси-3- 1-(1М- имидазол-4-ил) за мид,

Это соединение получают, как описано в п. 9, из метил-2,6-дигидрокси-3- 1-(1Н- имидазол-4-ил)этил}-бензоата (получается по примеру 1.С.З). Остаток перекристаллизовывают в толуоле, Выход: 85%.

Амид обрабатывается в смеси этанол- простой эфир с 1,1 эквивалентом соляной кислоты и образуют хлоргидрат. Выход: 77% (после пзрекристаллизации в воде). Температура плавления: 288,8°С (разл). Анализ С12Н1з№Оз- НС (в %): Рассчитано: С 50,80 Н 4,97 N 14,81 СГ 12,50 Получено: 50,68 4,92 14,67 12,09

11, Хлоргидрат б-гидрокси-3-(1 Н-мми- дазол-4-ил)метюл -2-метилбензамида,

В автоклаве в течение.72 ч при 60°С нагревают раствор 6,1 г (23,4 ммоль) этил-б- гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -2-ме- тилбензоата (получается в примере 1.С.4). в 400 мл жидкого аммиака. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь эти- лацетат-этанол-аммиак 80:20:0,5 об). Пол-, учают 3,3 г 6-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4- мл)метил -2-метилбензамида. Выход: 61%.

Амид, обработанный в этаноле с 1,1 эквивалентом соляной кислоты, образует хлоргидрат. Выход: 66% (после перекристаллизации в воде). Температура плавления: 262,8°С.

Анализ Ci2Hi3N302 -HCf (в %): Рассчитано: С 53,84 Н 5.27 N 15,70 СГ 13,24 Получено: 54,22 5,29 15,74 13,12 , 12, Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1Н-ими- дазол-4-ил)метил -6-метилбензамида(К).

Это соединение получают, как описано в п. 11, из 2 т (7,68 ммоль) этил-2-гидрокси- 3-(1Н-имидазоя-4-ил)метил -6-метилбензо- ата (получается по примеру 1.С.4) и 12 мл жидкого аммиака, Затем нагревают при 60°С в течение 24 ч, далее смесь выпаривают при пониженном давлении. Сырой амид обрабатывают без предварительной очистки 1,1 эквивалентом соляной кислоты в смеси этанол-диэтиловый эфир. Хлоргидрат перекристзллизовывают в тетрагидрофура- не. Выход: 49%. Температура плавления: 164,8°С (смесь аморфного и кристаллического продуктов). Анализ С12Н1зМз02 HCI (в %): Рассчитано: С 53,84 Н 5,27 N15,70 СГ 13,24 Получено; 52,55 5,30 15,35 13,92

13. Хлоргидрат-моногидрат Ы,2-дигид- рокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил}-бензам ида (м).

К смеси 4,1 г (25 ммоль) сульфата гидро- ксиламина и 25 г кускового льда добавляют каплями раствор 5 г (125 ммоль) гидроксида натрия в 15 мл воды. Когда температуру доведут до 0°С, добавляют 0,5 г твердого сульфита натрия, затем 6,15 г(25 ммоль) этил-2-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)мет- ил -бензоата, после полного растворения реакционную смесь нейтрализуют 20,8 мл водного 6 н. раствора соляной кислоты. Пол- ученный белый осадок фильтруют, промывают водой и хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-ме- танол-уксусная кислота-вода 76:20:2:2 об). Полученный ацетат после выпаривания рас- творителей разбавляют в 30 мл воды, к которой добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Хлоргидрат М,2-дигидрок- си-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензамида осаждается в виде моногидрата. Получают 4,8 г чистого продукта. Выход: 55%. Температура плавления: 240°С (разлож). Анализ СцНцМзОз -HCI -НаО (в %): Рассчитано: С 45,92 Н 4,90 N 14,61 СГ 12,32 Получено: 46,33 4,63 14,69 12,57

Этил-2-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4-ил) метил -бензоат, используемый как исходное вещество, получается по методу, описанному в примере 7 заявки на европейский патент № 269.599 от имени фирмы-заяви- тельницы.

14. 2-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4- ил)метил -4-метилбензамид (L).

Это соединение получают, как описано в п. 2, из бромгидрата метил-2-гидрокси-З- (1 Н-ими да зол-4-и л)метил -4-мети лбен зоата (полученного по примеру 1 .С.5). Продукт реакции очищают хроматографически на силикагеле (элюант; смесь дихлорметан-метэ- нол-аммония 95:5:0,5 об.). Выход: 44%.

Температура плавления: 172-178°С (диэти- ловый эфир).

Анализ С12Н1з№02 (в %): Рассчитано: С 62,33 Н 5,62 N 18,18 Получено: 62,42 5,61 18,08

15. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-{1(1Н-ими- дазол-4-ил)пентил -бензамида.

Это соединение получают, как описано в п. 5, из этил-2-гидрокси-3-{1-(1Н-имидэ- зол-4-ил)пентил -бензоата (полученного по примеру 1.А.З). Полученный остаток после испарения растворителя растворяется в 2,5 н. растворе соляной кислоты в этаноле, Хлоргидрат 2-гидрокси-3-{1-(1Н-имидазол-4- ил)пентил -бензамида осаждается при добавлении диэтилового эфира. Выход: 50%. Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 0,83 (ЗН, т). 1,08-1,34(4Н,м). 3,3-3,5 (2Н,м). 4.44(1 Н, т).

6,82 (1Н, т), 7,37-7,40 (2Н, с+д), 7,82 (1Н, д), 8,97 (1Н, с).

Точно таким же способом получают следующие соединения.

16.2-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил}-М,Ы-диметилбензамид, Температура плавления: 208°С. Анализ CiaH leNaOz (в %): Рассчитано: С 63,67 Н 6,12 N 17,14 Получено: 63,58 6,06 17,09 17. Хлоргидрат 2-гидрокси-М-(2-гидроксиэ- тил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензами- да(Е).

Температура плавления: 200,6°С. Анализ для СизНшМзОз HCI (в %.): Рассчитано: С 52,44 Н 5,38 N14,12 Получено: 52,49 5,36 13,98

П р и м е р 5. Получение 1-(1 Н-имидазол- 4-ил)алкил-бензамидов формулы (I) путем реакции кислот формулы (IV) с азотосодер- жащим соединением формулы (III).

1. Хлоргидрат 3-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -2-метоксибензамида (F).

Охлаждают при 0°С суспензию 3,1 г (13,4 ммоль) 3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2- метоксибензойной кислоты (полученной по примеру 2.В.1) и 4,06 г (40,2 ммоль) триэти- ламина в 30 мл сухого дихлорметана. Добавляют 4,36 г (40,2 ммоль) этилхлорформиата и растворенного в 10 мл сухого дихлорметана. После добавления перемешивают при 0°С ещё в течение получаса, а затем - в течение получаса при комнатной температуре. После этого через реакционную смесь в течение ночи пропускают газообразный аммиак, просушенный над гидроксидом калия. Затем смесь нагревают в течение получаса с обратным холодильником, испаряют растворитель при пониженном давлении и остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюангсмесь дихлорметан-ме- танол-аммония 89 .10:1 об). Получают 2,9 г 3-{(1Н-имидазол-4-ил)метил1-2-метоксибен- замида, который кристаллизуется в ацето- нитриле. Выход: 95%.

Амид, обработанный с 1,2 эквивалента соляной кислоты в этаноле, образует хлор- гидрат. Температура плавления: 160,5°С (изопропиловый спирт). Анализ для С1.Н1зМз02 HCI (в %): Рассчитано: С 53,84 Н 5,27 N15,73 Получено: 53,94 5,30 15,81

Точно таким же способом получают следующее соединение. ,

2. 3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-н-про- поксибензамид.

Это соединение получают из 3-(1 Н-ими- дазол-4-ил)метил -2-н-пропоксибензойной

кислоты (полученной по примеру 2.В.2) с

выходом 52%. Температура плавления:

161°С.

Анализ для Ci4Hi N302 (в %):

Рассчитано: С 64,86 Н 6,56 N16,22

Получено: 64,93 6,60 16,14

П р и м е р 6. Получение 1-{1 Н-имидазол- 4-ил)алкил-бензамидов формулы (1) путем гидролиза 2-гидрокси-3- Н1Н-имидазол-4ил)алкил -бензонитрилов формулы (V).

1. 2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -бензамид.

Перемешивают до полного растворения 13,1 г (66 ммоль) 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- Эол-4-ил)метил -бензонитрила (получен по примеру 3.1) в 50 мл водного раствора серной кислоты (80 об.%). Затем нагревают в течение 3 ч при 65°С. Реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Фильтруют и многократно экстрагируют фильтрат этилацетатом. Органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлений. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-метанол-амми- ак 84:15:1 об), Получают 9,8 г 2-гидрокси-З- (1 Н-имидазол-4-ил)метил -бензамида, идентичного продукту, полученному в примере 4,1.

Выход: 68%.

2. 2-гидрокси-3- 1-(1 Н-имидазол-4- ил)этил -бензамид..

8 течение 3 ч при 65°С перемешивают суспензию 1,07 г (5 ммоль) 2-гидрокси-3-{1- (1Н-имидазол-4-ил)этил -бензонитрила (получен по примеру 3.2) в 4 мл водного раствора серной кислоты (80 об. %). Реакционную смесь затем выливают на лед и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Проводят многократное экстрагирование этилацетатом. Органические фазы сушатся над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют в 50 мл 6 н. водного раствора соляной кислоты, а затем нейтрализуют при помощи 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Образуемый осадок фильтруют, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 0,7 г 2-гидрокси-3-{1-(1 Н-ими- дазол-4-ил)этил -бензамида, практически чистого. Выход 70%. Хлоргидрат этого продукта идентичен продукту, полученному в примере 4.5.

3. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -бензамида.

Добавляют 2 г 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -бензонитрилз (получают по примеру 3.1) и 4 мл воды в 40 мл метанола.

который был предварительно насыщен газообразной соляной кислотой при -10°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем концентри- 5 руют раствор при помощи пониженного давления и нагревают остаток при 75°С в течение 3 ч. Далее производят дважды перекристаллизацию остатка в воде. Получают 1,5 г хлоргидрата 2-гидрокси-3-{1(Н-имида- 0 зод-4-ил)метил -бензамида, идентичного продукту, полученному в примере 4,1, Выход: 59%.

Для фармакологических испытаний были взяты следующие соединения в соответ- 5 ствии с настоящим изобретением:

хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1Н-имида- зол-4-ил)метил -беизамидэ (соединение А),

хлоргидрат 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имида- )этил -бензамида (соединение В), 0 хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1Н-имида- зол-4-ил)метил -М-метилбензамида (соединение С),

2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил

-бензогидразид (соединение D). 5 хлоргидрат 2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэ- тил)-3-(1Н-имидазол-4-мл}метил}-бензами- да (соединение Е),

хлоргидрат -3-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил}-2-метоксибензамида (соединение F), 0 2-гидрокси-5-(1 Н-имидазол-4-ил)метил

-бензамид (соединение G),

хлоргидрат 2,6-дигидрокси-3-(1Н-имидэ- зол-4-ил)метил -бензамида (соединение I),

5-трет-бутил-2-гидрокси-3-{(1Н-имидаз 5 ол-4-ил)метил -бензамид (соединение J),

хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1Н-имида- зол-4-ил)метил)-6-метил-бензэмида (соединение К),

2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил - 0 -4-метилбензамид (соединение L),

хлоргидрат-моногидрат N, 2-дигидрок- си-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил}-бензамида (соединением),

хлоргидрат (+)-2-гидрокси-3-{1-(1Н-ими- 5 дазол-4-ил)этил}-бензамид (соединение Р).

Т. Антиишемическая сердечная активность,

а). Модель острой сердечной недостаточности у живой собаки.

У живой и подключенной к аппарату со- 0 баки (пневматический манжет вокруг отхо- дящей нижней коронарной артерии, внутрисердечные электроды) в течение 6 мин, при помощи пневматических манжетов осуществлялась закупорка коронарной ар- 5 терии. Вследствие уменьшения поступления кислорода это закупоривание вызывает миокардическую ишемию, которая выражена на кардиограмме воспроизводимым и количественным увеличением сегмента ST. Антиишемическое действие исследуемого

соединения выражается в уменьшении величины сегмента ST.

В табл. 1 показана доза ОЕзомкмоль/кг для исследованных соединений, которая при внутривенном введении группе из 10 животных вызывает уменьшение в среднем на 20% роста сегмента ST для всех животных. В качестве эталонного вещества использовался 1-(изопропиламино)-3-(1- нафтилокси)-2-пропанол (или пропанолол).

Из этой таблицы следует, что соединения в соответствии с изобретением имеют хорошую антиишемическую активность.

б). Тест нагрузками на бегущей дорожке. . ; . :.: ..:. - : V .-.. ..-.. :.:-.: .

В этих испытаниях бралась группа из не менее 4 собак, подключенных к аппаратуре (внутри сердечные электроды), у которых на уровне коронарной артерии имеется органический стеноз. Этот стеноз провоцирует дисбаланс между потребностью в кислороде и его получением, когда животное получает нагрузку. Этот дисбаланс проявляется на электрокардиограмме возрастанием сегмента ST. При испытаниях собака бежит со скоростью 12 км/ч по бегущей дорожке, которая имеет наклон 15°. Эта максимальная нагрузка длится в течение 1 мин. При испытаниях регистрируют возрастание сегмента ST и естественный рост частоты сердечных сокращений. Опыт повторяют не менее 4 раз и среднее из полученных величин берут как реп&р (100%) для группы животных. Затем животных оставляют в покое в течение минимум 24 ч, после чего проводят исследование с нагрузкой при воздействии исследуемого соединений.

Исследуемое соединение вводят медленно внутривенно (в течение Гмин) за 5 мин перед новым исследованием с нагрузкой. В ходе исследований регистрируют изменения тех же параметров. В табл. 2 приведены для указанной дозы (мкмоль/кг) среднее наблюдаемое уменьшение сегмента ST (в %) и частота сердечных сокращений (ударов/мин) по сравнению с величинами, полученными при начальных измерениях.

Из этой таблицы следует, что соединения в соответствии с изобретением имеют хорошую антиишемическую активность, это видно по сильному уменьшению сегмента ST, то же наблюдалось и для пропранолола, но при более высокой дозе. Кроме того, в отличие от пропранолола, который одновременно вызывает сильное уменьшение сердечного ритма в ходе опыта и является нежелательным и даже вредным для еыдер- жания нагрузки, соединения о соответствии с изобретением не препятствуют естественному возрастанию частоты сердечных сокращений в ходе опыта. Следовательно, эти вещества способствуют правильной адаптации частоты сердечных сокращений к нагрузке и препятствуют ишемии.

5 2. Антиишемическая церебральная активность.

а). Общая постоянная церебральная ишемия у крыс.

Мужские особи крыс Вистора (200-250

0 г) анестезируют путём ингаляции (от 1 до 5%), находящегося в смеси NaO-02 (70:30). Две общие сонные артерии одновременно перевязывают вблизи соединения внутренней сонной и наружной сонной артерий.

5 Испытуемое соединение вводят интраперитонально, первый раз за 30 мин перед

перевязыванием и затем от 30 до 270 мин

после перевязывания. На следующий день

и через день определяют невралогический

0 дефицит выживших животных.

В этих опытах принимают во внимание сенсорно-двигательные функции: спонтанная подвижность, рефлексы хватания, реакции на визуальную установку и при потере

5 опоры, рефлексы на изгиб лап, рефлекс распрямления и тест на подвешивание за хвост. Максимальный возможный показатель для животного, не имеющего ишемии,

. равен 17;; .;,-.; - .;,;- .,;.:- ;

0 В табл. 3 даны результаты для соединения А, введенного интраперитонально при дозе 0,7бмкг/кг (3,2 наномольНредних значениях для неврологических показателей, определенных для оставшихся в живых жи5 вотных из контрольной группы и для обработанной группы; эти показатели регистрируют через 2 дня после перевязы- вания. Статистическое значение (Р) наблюдаемой разницы между этими величинами

0 определяют по месту Ман-Витнея.

Из этой таблицы следует, что соединение А при очень малой дозе у обработанных животных значительно уменьшает неврологический дефицит, вызванный ишемией.

5 б). Односторонняя многоочаговая церебральная ишемий у крыс.

Y мужских крыс Справа-Доулея SPF возрастом от 8 до9 недель вызывают постоянную одностороннюю церебральную

0 ишемию (или эмбрлизацию) путем введения в правую сонную артерию 2000 микросфер. Исследуемое соединение вводят в первый раз за 30 мин до и второй раз через 30 мин после эмболизации, а контрольной

5 группе животных вводят только физиологическую сыворотку. Затем крыс оставляют в покое. Через 6 дней после восстановления измеряют у выживших животных:

1) остаточный неврологический дефицит - при помощи теста на позу и на передвижение животных (тест А, максимальный показатель 4). Этот тест оценивают:

а) ненормальное положение задних ног,

б) боковой наклон тела при движении,

с) продольный изгиб тела, относящийся к той же стороне,

д) ненормальная походка.

2} сенсорно-двигательные функции (спонтанная подвижность, хватательный рефлекс, реакции на визуальную установку, потеря опоры). Тест В, максимальный показатель 10.

3) боковую сенсорно-двигательную реакцию (относится к противоположной стороне), Тест С, максимальный показатель 3. Ее определяют путем комбинирования измерений рефлекса визуальной установки, рефлекса ориентирования головы к боковому звуковому раздражителю и кожного подошвенного рефлекса.

4) Тактильное ослабление левой стороны (тест D, максимальный показатель: 300). В противоположность другим указанным тестам, для которых дефицит будет тем ярко выражен, чем выше показатель, в данном тесте дефицит будет тем больше проявляться, чем ближе показатель к 300.

На 7 день восстановления наблюдается отек в различных, относящихся к той же стороне церебральных структурах.

В табл. 4 для соединения А, вводимого итраперитонально при дозе 0,76 мкг/кг (3,2 наномрль/кг), приводятся результаты для тестов А, В, С, D, т.е. среднее из неврологических показателей, определенных для выживших животных из контрольной группы и обработанной группы, через 6 дней после восстановления. В таблице также указывается среднее изменение (в г) веса тела на 7 день после восстановления,

Статистическое значение (Р) разницы между средними расчетными величинами для контрольных животных и обработанных животных оценивают по тесту Ман-Витнея.

Из таблицы следует, что соединение А значительно ослабляет неврологический и поведенческий дефицит, созданный ишемий, и улучшает вес обработанных ЖИВОТНЫХ. -- .:;. . ;- ; : :: :У $ : , :-

В табл. 5 приведены данные по количеству воды (среднее в процентах), содержащейся в различных церебральных структурах, относящихся к одной стороне, у контрольных животных и обработанных животных, выживших на 7 дней после эмболи- зации. Полученные данные показывают, что лечение соединением А значительно уменьшает отек в различных церебральных структурах, относящихся к одной стороне.

3. Агонистические од-адренергические свойства.

а). Конкурентное связывание с радиоактивным лигандом.

5Опыты по соревновательному фиксированию имеют целью измерить средство, которое имеет соединение в соответствии с данным изобретением, по отношению к оа- адренергическим рецепторам. Эти класси0 ческие эксперименты определяют соревновательность фиксирования на оь - адренергических рецепторах исследуемого соединения радиолиганда, которым в данном случае является (3Н) клонидин, который

5 известен как селективный са-адренергиче- ский агонист.

Кривые смещения фиксирования (3Н) клонидина определяют для 9 концентраций соединения А в пределах от 10 до

0 (моль/л) и для трех различных мембранных препаратов мозга крыс. Образцы инкубируют в течение 30 мин, затем фильтруют под вакуумом на фильтре Whatman GF/B. Фильтры трижды промывают 5 мл буферного рас5 твора трис-Н CI (рН 7,5 при 0°С), затем сушат в течение минуты. Радиоактивность измеряют в среде Econofluor(-NEN Corp.) H) клонидин (25,5 С1/ммоль).

Поставляется фирмой AMERSAAM.

0 Сродство соединения А к 2-адренерги- ческим рецепторам рассчитывают по кривой смещения (3Н) клонидина. Оно выражается в концентрациях (fCso в моль/л) соединения А, которые необходимы, чтобы

5 получить торможение 50% фиксирования

радиолигаида на рецепторе. Полученные

данные показывают, что соединение А име. ет значительное сродство к о -адренергичес кнм рецепторам:

0 1Сяг8.90 ± 0,72 10 моль/л

б) Стимулирование изолированного предсердия морской свинки.

Выделение норадреналина на уровне нервных окончаний регулируется механиз5 мом ретроконтроля л ресинаптическими %- адренергическими рецепторами. Этот механизм был доказан на предсердии морской свинки. Электрическая стимуляция изолированного предсердия морской свин0 ки приводит к выделению норадреналина, что проявляется в возрастании частоты сокращений сердца (тахикардия). Эта тахикардия тормозится оа-агонйстом, например клонидином, в пропорции, которая зависит

5 от дозы используемого агониста. Действие 2-агониста может быть ограничено в присутствии 2-специфического антагониста, например альфаиохимбина. Активность in vitro соединений в соответствии с данным

3) Ri, Ra, R4 - каждый означает водород; Ra метил; RS - гидроксильная группа; Re - атом водорода в форме хлоргидрата;

4) Ri, , R4, Re - каждый означает водород; Rg - аминогруппа; RS - гидроксильная группа;

5) Ri, R2, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксиэтил; Rs - гидроксильная группа; Re - атом водорода в форме хлоргидрата;

6) Ri, Ra, Rs, R4 - каждый означает водород; RS - метоксигруппа; Re атом водорода в форме хлоргидрата,

7) Ri, R2, Ra, R4, RS каждый означает водород; Re - гидроксильная группа;

8) Ri, R2, Ra, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксильная группа; Re - гидроксильная группа в форме хлоргидрата;

. 9) RI - третбутил; R2, Ra, R4, Re - каждый означает водород, RS - гидроксильная группа.

0

5

0

10) Ri, R2, R3, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксильная группа; Re - метил в форме хлоргидрата;

11) Ri - метил; R2, Rs, R4, Re - каждый означает водород; RS - гидроксильная группа;

12) Ri, R2, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксильная группа; RS - гидроксильная группа; Re .- атом водорода в форме хлоргидрата;

13) RI, РЗ, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксильная группа; Re - атом водорода в форме хлоргидрата и оптического изомера,

обладающие антиишемическими и агони- стическими свойствами CQ-адренергических рецепторов.

Таблица 1

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 1-(1Н-имидазол- 4-ил)алкил-бензамидов общей ф-лы N CH-N-CH C-CHR2-С СН Ri (0)NR3R4 CR5, где 1) Ri-R4 и Re-H; Rs-OH; 2) Ri, R3, R4, R2-CH3; Rs-OH; 3) Ri. R2, R4, Re-H; R3-CH3; Rs-OH; 4) Ri, R2,R4, Re-H, Rs-NHj; Rs-OH; 5) Ri, R2, Ri, Re-H; R3 - гидроксиэтил; Rs-OH; 6) Ri-R4 и Re-H; Rs-OCH3; 7) Ri, Ri- OH; 8) R1-R4-H; Rs, Re-QH; 9) R2-R4 и Re-H; Rl-t-C4Hg; Rs-OH; 10) R5-OH; Re- CH3; 11) R2-R4 и Re-H, Rs-OH; 12) Ri, R2, R4, Re-H; R3, Rs-OH; 13) Ri, R3, R4, Re-H; R2- CH3; Rs-OH (соединения Ms 1, 2, 3, 5, 6, 8,10, 12 и 13 в виде хлоргидратов, а № 13 - оптический изомер), обладающих антиишемиче- скими и агонистическими свойствами О2-адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией С1-4-алкил-1 1Н-имидазол-4-ил ал- килбензоата с соответствующим амином. Новые вещества малотоксичны и активны в указанном спектре, причем в случае электрической стимуляции сердца не возникает тахикардии. 9 табл. 00 Ј Ј

Максимальная нагрузка при скорости 12 км/ч в течение

1 мин

ТаблицаЗ Неврологические показатели через 2 суток

Контроль() А(п 15) /Р/

(п - число выживших животных)

Таблица 2

12

15

/0,005/

Средние неврологические показатели 6 дней после эмболизации

п - указывает число выживших живтных в каждой группе :

Количество воды в различных церебральных структурах, относящихся к одной стороне (средний процент)

n ; - указывает число выживших животных в каждой группе.

Уменьшение тахикардии

п - число опытов.

Уменьшение сокращения тонкой кишки морской свинки

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

п - число опытов

Среднее относительное увеличение выделения мочи( в %)

п - число животных

Продолжение табл.7

Таблица 8

Таблица 9

Токсичность