(46) 30.07.92. Бкш. N 28
(21)4/16079/04
(22)04.07.88
(71) Пермский государственный фармацевтический институт ; (72) Т.В.Кочинова, Ю.В.Кожевников, Н.И.Чернобровин, Е.А.Колеватойа и Ф.Я.Наэметдинов (53) 547.722.03(088.8)
(54) 5-НИТРС№УРФ ТИЛИЛЕНГИЛРАЗИД N-ПРОПАРПШАНТРАНИЛОВОЯ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ BAC.ANTRACOIDES i (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 5-нитрофурфурилиденгидразиду М-про- ( паргилантраниловой кислоты, проявляющему противомикробную активность в отношении Bac.antracoides. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут из гидразкда N-npo- паргилантраниловой кислоты и 5-нитро- фурфурола в среде этанола. Выход 75S8%. Т.пл. 207 209°С. Брутто форму-.
1 табл.
ла .
Nd04. ,8 мг/кг.
50
в
Изобретение относится к новому химическому соединению - 5-нитрофур™ фурилиденгидразиду N-пропаргилантра- ниловой кислоты, проявляющему противомикробную активность в отношении Вас.ant гас о ide в.
Указанное свойство дает возможность предположить его использование в медицине.
Цель изобретения - новое производное 5-нитрофурфурилидена, обладающее высокой противомнкробной активностью в отношении Bac.antracoides.
Изобретение иллюстрируется примерами.
Соединение I представляет собой коричневое кристаллическое вещество не растворимое в воде, мало растворимое в этаноле, днметилсульфоксиде, ацетоне, бензолея растворимое в неорганических кислотах.
Пример.5-нитрофурфурилиденгид- разнд N-пропаргилантраниловой кислоты (I) .
К раствору 1,89 г (0,01 моль) гид- -р азида Кт тфопзргилантраннловой кисло- ты в 20 im этанола добавляют при перемешивании раствор 1,41 г (0,01 моль) 5-ннтрофурола в 15 мл этанола. Полу- ченную реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 3 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Выход 2,5 Т (75,8%). Т.пл, 207 209°С. .
Найдено, Ж: N 17,85; С 57,51; Н 3,63.
С 5-Н4вН404
Јь
О 1
«&
оычисленс,, 7; i 1/,94f С 57S69«5 Н 3,87.
ИК-спектр, см (вазелиновое масло) : 3340, 1630, 1560, 1520, 1465, 1350, 1315, 1250, 1215, 1182, 1125. 5
Изменение в структуре 5-нитрофур- фурилиденгицразида N-пропаргилантрани- ловой кислоты Формулы I по сравнению с аналогом по структуре и действию Q 5-нитрофурфурилидеигидразидом N-аллил- антраниповой кислоты (II) приводит к усилению противостафилококкового действия на St.aureus и появлению
За действующую дозу принимали минимально ингибирующую концентрацию (МИК) препарата в мкг/мл, которая
действия на устойчивые культуры (Ban- задерживает рост бактериальных кульtrac). Однако соединение I по действию St.aureus уступает другому аналогу - М-(5-нитрофурфурилиден)-5--нит, рофуран-2-(1-ацетил)-карбоксамидразо- ну (III).20
Острую токсичность ДЦJQ мг/кг сое- динения I определяли по методу Г.Н.Першина при внутрибрюшинном введении белым мышам массой 16-20 г в 25 виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи.
Для определения бактериостатичес-
тур.
Результаты исследований представлены в таблице.
Как видно из таблицы, соединение 1 проявляет выраженное антимикробное действие на эталонные штаммы золотистого стафилококка, превосходя по этому показателю аналог по структуре и действию в 8 раз, а эталон сравнения - фурацилин - превосходит по активности и токсичности в 500 и 3,4 раза соответственно, но уступает аналогу III, кроме того, обладает очень высокой активностью в отношекой активности исследуемое вещество иии устойчивого штамма Bac.antracoi- растворяли в этиловом спирте 1:100 и разводили мясопептонным раствором (МПБ) до соотношения 1:500. БактериоН статическую активность изучали методом последовательных разведений полученного раствора в МП13 по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка. При этом использовали смыв суточной культуры,выраженной на мясопептон- ном агаре,стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходное разведение с концентрацией 500 млн микробных тол в 1 мл смыва. Полученную смесь разводили стерильным МПБ в 100 раз. г)го разведение бакте- риапйной купьтхры с концентрацией . , 5 млн микробных гсц в 1 мл и было ра35 40
des в разведении 1:64000000.
Таким образом5 соединение формулы I обладает высокой противостафило- кокковой активностью на штаммы Вас. antгасоides в отличие от аналогов II и III, а также фурацилина.
ормула изобретения
5-Нитрофурфурилиденгидразид N-npo- паргилантраниловой кислоты формулы I
/- Ш
CONHN CHA/0/-N02 NH-CtyCsCH
проявляющий противомикробную активбочим раствором. Последний в количе- ность в отношении- Вас.antracoide.
970
стве 0,1 мл вносили в 2 мл Mil Б, ео- дерхагчего соответствующее разведение исследуемого вещества. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляла 2500 Ю микробных тел. Через-18-20 ч (36-37°С) регистрировали наличие роста бактериальных культур или его отсутствие за счет бактериостатического действия препарата .
За действующую дозу принимали минимально ингибирующую концентрацию (МИК) препарата в мкг/мл, которая
задерживает рост бактериальных культур.
Результаты исследований представлены в таблице.
Как видно из таблицы, соединение 1 проявляет выраженное антимикробное действие на эталонные штаммы золотистого стафилококка, превосходя по этому показателю аналог по структуре и действию в 8 раз, а эталон сравнения - фурацилин - превосходит по активности и токсичности в 500 и 3,4 раза соответственно, но уступает аналогу III, кроме того, обладает очень высокой активностью в отношеиии устойчивого штамма Bac.antracoi-
des в разведении 1:64000000.
Таким образом5 соединение формулы I обладает высокой противостафило- кокковой активностью на штаммы Вас. antгасоides в отличие от аналогов II и III, а также фурацилина.
ормула изобретения
5-Нитрофурфурилиденгидразид N-npo- паргилантраниловой кислоты формулы I
/- Ш
CONHN CHA/0/-N02 NH-CtyCsCH
проявляющий противомикробную активПротивомикробная активность и острая токсичность 5-нитрофурфурнлиден- гидразида N-пропаргилантраниповой кислоты
Соединение
Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл
St.aur. j Bantrac. J B.Fridl.
,CONHN CH-4o3-N02 4NrbCH2-C CH
,CONHN NHCH2-CFbCH2
л,озЈ
r- JJ
N CH-O-NO ° 009
0
25П
Острая токсичность ЛД50, мг/кг
0,015 500 750,8
(601,8+954,2)
800 (740,7+864)
5500
220 (180-268)
