N,N'-ДИ-(3-ОКСО-2-ИНДОЛИНИЛ)-S-БЕНЗИЛИЗОТИОМОЧЕВИНА, ЗАЩИЩАЮЩАЯ ПЕЧЕНЬ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ Советский патент 1996 года по МПК C07D403/12 A61K31/40 

Изобретение относится к новому химическому соединению индольного ряда, а именно к N,N'-ди-(3-оксо-2-индолинил)-S-бензилизотиомочевине формулы

которая обладает способностью защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом и может найти применение в медицине.

Цель изобретения поиск в ряду индола новых соединений, обладающих более высокой активностью при защите печени от отравления четыреххлористым углеродом, чем применяющиеся в медицинской практике препараты.

П р и м е р. N,N'-Ди-(3-оксо-2-индолинил)-S-бензилизотиомочевина (1).

Cмешивают 32 г (126 ммоль) тщательно высушенной и тонкоизмельченной серебряной соли изатина с 70 мл безводного эфира и 12,2 мл (151,2 ммоль) иодистого метали и выдерживают без доступа света и влаги при эпизодическом встряхивании 9 сут. Прибавляют 85 мл безводного бензола, энергично встряхивают 3 мин и оставляют на 1 ч без доступа света. Фильтруют, осадок промывают безводным бензолом (3х30 мл), промывную жидкость присоединяют к фильтрату и получают раствор О-метилового эфира изатина.

23 г (113,4 ммоль) гидрохлорида S-бензилизотиомочевины и 15,4 г тригидрата ацетата натрия быстро растворяют при нагревании до 50^oС в 738 мл воды, полученный раствор смешивают с раствором О-метилового эфира изатина, энергично встряхивают 3 ч и оставляют на ночь. Фильтруют, осадок промывают бензолом (2х8 мл), водой (4х20 мл), пентаном (5х20 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом и парафином. Получают соединение I, выход 10,92 г (40,9%) по отношению к серебряной соли изатина. Для удаления незначительного количества примеси изатина вещество очищают перекристаллизацией из бутилового спирта (40 мл/г, выход 58,5%) и получают в виде блестящих алых кристаллов, т.пл. 222^oС (разложение).

Найдено, C 67,66, 67,84; H 3,70, 3,61; N 12,85, 12,91; S 7,56, 7,73.

С₂₄H₁₆N₄O₂S.

Вычислено, C 67,91; H 3,80; N 13,20; S 7,55.

Спектр МПР в ДМСО-d₆, 100 МГц, δ м.д. 4,11 c (2H, CH₂), 6,37, 6,46 д (1Н, Ar), 6,98-7,81 м (12Н, Ar), 8,27 с (1Н, NH).

Исследование защитного действия соединения I при отравлении четыреххлористым углеродом.

Опыты выполнены на крысах-самцах массой 170-200 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50%-ном масляном растворе в течение четырех дней в дозе 0,4 мл/100 г массы внутрибрюшинно. Одновременно вводили соединение I в дозе 100 мг/кг.

Известно, что клиническая картина отравления CCl₄ развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу 2-х суток и через 4-7 сут приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения I проводили, исследуя активность специфичной для печени аланиновой трансферазы (АЛТ) в сыворотке крови.

Изменение активности фермента переаминирования в сыворотке крови животных свидетельствует о повреждающем действии CCl₄ на клеточные мембраны гепатоцитов, что способствует выходу его в кровь.

Результаты исследования представлены в таблице.

Аналог рибоксин + оротат калия вводили по 100 мг/кг.

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение соединения I в 2,3 раза уменьшает уровень аланиновой трансферазы в сыворотке крови, что указывает на уменьшение степени повреждения мембран гепатоцитов, обусловленного CCl₄. Острую токсичность определяли на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Найдено, что ЛД₅₀ препарата равна 3000 мг/кг.

Таким образом, соединение I превосходит смесь рибоксина и оротата калия при защите печени от отравления четыреххлористым углеродом. ТТТ1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к N, N'-ди-(3-оксо-2-индолинил)-S-бензилизотиомочевине, которая обладает способностью защищать печень от отравления CCl₄. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут из гидрохлорида S-бензилизотиомочевины, тригидрата ацетата натрия и О-метилового эфира изатина. Выход 58,5%, т.пл. 222^oС, брутто-ф-ла C₂₄H₁₆N₄O₂S. LD₅₀=3000 мг/кг. Применение нового соединения в 2,3 раза уменьшает уровень аланиновой трансферазы в сыворотке крови, что указывает на уменьшение степени повреждения мембран гепатоцитов, обусловленного CCl₄. 1 табл.

N,N'-Ди(3-оксо-2-индолинил)-S-бензилизотиомочевина

защищающая печень от отравления четыреххлористым углеродом.