3-/2-(2-ОКСО-1-ПИРРОЛИДИНИЛ)ЭТИЛТИО-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛ, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ПЕЧЕНЬ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/395 

Изобретение относится к новому химическому соединению ряда триазиноиндола, а именно к 3-[2-(2-оксо-1-пирролидинил)-этилтио]-1,2,4-триазино[5,6-b] индолу формулы

который защищает печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Цель изобретения поиск в ряду триазиноиндолов новых соединений, обладающих более высокой способностью защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом, чем применяющиеся в медицинской практике препараты.

П р и м е р. К раствору 30,34 г (0,15 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в 157 мл 1 н.водного раствора едкого натра при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют раствор 22,52 г (0,15 моль) N-2-хлорэтилпирролидона-2 в 30 мл 50% -ного водного спирта и перемешивают 5 ч при 70^oС. При этом из реакционного раствора выпадает осадок. Суспензию оставляют на ночь, фильтруют, осадок промывают ледяной водой (2х100 мл) и охлажденным до 5^oС спиртом (2х50 мл), сушат при 80^oС. Получают 43,7 г (92,9%) соединения I, однородного по данным ТСХ, в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 221^oС. Данные ТСХ: адсорбент силуфол UV-254, элюент уксусная кислота-спирт ( 3:2), R_f 0,75.

Строение вещества подтверждено данными элементного анализа, УФ- и масс-спектра.

Найдено, C 57,30, H 4,79, N 22,31, S 10,02.

C₁₅H₁₅N₅OS.

Вычислено, C 57,49, H 4,82, N 22,35, S 10,23.

Масс-спектр, 70 эВ, m/z (1% ): 313 М⁺ (25), 228 (38), 202 (100), 185 (34), 174 (45), 157 (42), 149 (98), 146 (40), 129 (34), 102 (34), 98 (45), 41 (36).

УФ-спектр в спирте, λ_макс нм (lg ε): 265 (4,33), 304 (4,25), 342 (3,81).

Спектр ПМР в ДМСО-d₆, 100 МГц, δ, м.д. 1,91-2,20 м, 3,22-3,46 м (10 Н, СН₂), 7,40-8,40 м (4Н, Ar).

Исследование защитного действия соединения I при отравлении четыреххлористым углеродом. Опыты выполнены на крысах-самцах массой 170-200 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50%-ном масляном растворе в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с CCl₄ вводили соединение I в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно. Аналог - рибоксин и оротат калия вводили в дозах по 100 мг/кг.

Известно, что клиническая картина отравления CCl₄ развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу двух суток и через 4-7 суток приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения. Оценку защитного действия соединения I проводили, исследуя активность специфичной для печени аланиновой трансферазы (АЛТ) в сыворотке крови животных свидетельствует о повреждающем действии CCl₄ на клеточные мембраны гепатоцитов, что способствует выходу его в кровь. Результаты исследования представлены в таблице.

Полученные данные свидетельствуют, что применение соединения I в 1,3 раза уменьшает уровень аланиновой трансферазы в сыворотке крови, что указывает на уменьшение степени повреждения мембран гепатоцитов, обусловленных CCl₄. Применение CCl₄ совместно с аналогом уменьшает уровень АЛТ в 1,2 раза.

Острую токсичность определяли на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Найдено, что ЛД₅₀ препарата равна 3200 мг/кг.

Таким образом, соединение I превосходит оротат калия и рибоксин по способности защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 3-[2-(2-оксо-1-пирролидинил)этилтио] -1,2,4-триазино[5,6-b] индолу, который защищает печень от отравления CCl₄. Цель - выявление соединений, обладающих более высокой способностью защищать печень. Получение ведут из 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в NaOH и N-2-хлорэтилпирролидона-2 при 70^oС в течение 5 ч. Выход 92,9%, т.пл. 221^oС, брутто ф-ла C₁₅H₁₅N₅OS. LD₅₀ 3200 мг/кг. 1 табл.

3-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этилтио-1,2,4-триазино(5,6-b)индол формулы

защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.