Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к гидрохлориду 5-(2-морфолиноэтил)-3-пропилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы I
защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом.
Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений парами четыреххлористого углерода.
Цель изобретения создание нового соединения ряда 1,2,4-триазино[5,6-b] индола, обладающего новым видом биологического действия в этом ряду соединений, а также создание новых средств, более эффективно защищающих печень от отравления четыреххлористым углеродом.
П р и м е р. Смешивают 4 г (16,37 ммоль) 3-пропилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индола с раствором этилата натрия, полученным растворением 0,42 г (18,25 мг-атом) натрия в 6 мл безводного спирта, и выпаривают под вакуумом досуха. 3 г полученной натриевой соли 3-пропилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индола растворяют в 8 мл безводного диметилформамида. Гидробромид 2-морфолиноэтилбромида (3,35 г, 13,52 ммоль) смешивают с 8 мл безводного диметилформамида и нейтрализуют бромистоводородную кислоту постепенным добавлением гидрида натрия (0,357 г, 14,87 ммоль). Оба полученных раствора смешивают и нагревают при 120oС 2 ч, реакционную массу после охлаждения выливают в 150 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2х10 мл) и сушат в вакууме. Получают основание целевого соединения, выход 3,31 г (82,1%), желтовато-розовый кристаллический порошок.
Основание смешивают с 30 мл безводного изопропилового спирта и при перемешивании пропускают ток безводного газообразного хлористого водорода. Вещество сначала переходит в раствор, затем вновь образуется желтый осадок. Его отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом (2х5 мл) и сушат при 110oС. Получают соединение I, выход 3,54 г (91% по отношению к основанию), т.пл. 215oС. Его очищают перекристаллизацией сначала из смеси изопропилового спирта с водой (20:1) с выходом 69% или из н-пропилового спирта с выходом 51,6% Вторую перекристаллизацию проводят из спирта (5,82 мл/г) и получают с выходом 79,4% светло-желтые кристаллы, т.пл. 223oС.
Вещество однородно по данным ТХС. Адсорбент силуфол UV-254, элюент - бензол, насыщенный водным аммиаком, спирт, 9:1, Rf 0,58.
Строение вещества подтверждено данными элементного анализа, потенциометрическим титрованием щелочью в 70%-ном водном спирте и УФ-спектром.
Найдено, C 54,69, 54,44; H 6,41, 6,21; Cl 8,91, 8,97; N 17,70, 18,05; S 8,31, 8,18. Мол.м. 395,6.
C18H23N5OS • HCl.
Вычислено, C 54,88; H 6,14; Cl 9,00; N 17,78; S 8,14. Мол.м. 393,9.
УФ-спектр в воде, λмакс, нм (lg ε): 203 (4,38), 224 пл (4,14), 270 (4,53), 356 (3,93).
Исследование защитного действия предлагаемого соединения формулы I (препарат 453) при отравлении четыреххлористым углеродом. Опыты выполнены на крысах-самцах массой 170-200 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50%-ном масляном растворе в течение четырех дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с CCl4 вводили предлагаемое соединение в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно. Аналог рибоксин и оротат калия - вводили в дозах по 100 мг/кг.
Учитывали, что клиническая картина отравления CCl4 развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу вторых суток и через 4-7 суток приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия испытуемых соединений препарата 453 и аналогов проводили, исследуя активность специфичной для печени аланиновой трансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. Изменение активности фермента переаминирования в сыворотке крови животных свидетельствует о повреждающем действии CCl4 на клеточные мембраны гепатоцитов, что способствует выходу его в кровь. Полученные результаты приведены в таблице.
Полученные данные свидетельствуют о том, что применение как препарата 453, так и аналога (рибоксин + оротат калия) уменьшает уровень аланиновой трансферазы в сыворотке крови, что указывает на уменьшение степени повреждения мембран гепатоцитов, вызванного CCl4.
Однако препарат 453 уменьшает уровень АЛТ в 2,9 раза, в то время как аналог в 1,2 раза.
Таким образом, новое соединение по способности защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом превосходит известное средство смесь рибоксина и оротата калия.
Острую токсичность определяли на мышах, препарат вводили внутрибрюшинно. ЛД50 препарата 453 равна 560±60 мг/кг.
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 5-(2-морфолиноэтил)-3-пропилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом. Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью. Соответствующее соединение, не замещенное в положении 5, переводят в его Na-соль, которую обрабатывают гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида, нейтрализуют бромистоводородную кислоту гидридом натрия и полученный продукт в виде свободного основания переводят в целевой гидрохлорид обработкой газообразным HCl. Брутто ф-ла C18H23N5OS•HCl. ЛД50 = 560±60 мг/кг. 1 табл.
Гидрохлорид 5-(2-морфолиноэтил)-3-пропилтио-1,2,4-триазино[5, 6-b]индола
защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.
