N-(1-АЦЕТИЛИНДОЛ-3-ОН-2-ИЛ)-ТИОКАРБАМИД, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ПЕЧЕНЬ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ Советский патент 1996 года по МПК C07D209/36 A61K31/395 

Изобретение относится к новому производному индола, конкретно к N-(1-ацетилиндол-3-он-2-ил)-тиокарбамиду формулы I

защищаемого печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений парами четыреххлористого углерода.

Значительный рост использования для различных нужд технических жидкостей сопровождается ростом острых отравлений. Хлорированные углеводороды жирного ряда обладает специфическим цитотоксическим действием, а отравления ими нередко ведут к смертельному исходу. Особую опасность могут представлять хлорированные углеводороды в аварийных ситуациях, когда в силу их высокой летучести ингаляционным отравлениям может подвергнуться большое количество людей.

У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени, вплоть до жирового перерождения органа. Широкое применение четыреххлористого углерода в промышленности, сельском хозяйстве и военном деле делает актуальным поиск фармакологических средств, защищающих организм от воздействия четыреххлористого углерода.

Для стимуляции процессов регенерации печени применяются производные пуриновых и пиримидиновых оснований рибоксин и оротат калия.

Известно производное индола гидрохлорид 5-(2-морфолиноэтил)-3-пропилтио-1,2,4-триазино(5,6-в)индола (II), защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Однако это соединение, несмотря на то, что оно снижает уровень трансаминаз, достоверно повышает содержание билирубина в крови. Это свидетельствует о нарушении функции билирубинообразования.

Целью изобретения является создание нового соединения ряда индола, более эффективно защищающего печень от отравления четыреххлористым углеродом и улучшающего функцию билирубинообразования.

П р и м е р. Смешивают 25 г (110,3 ммоль) гидрохлорида 1-ацетил-2-аминоиндоксила, 10,85 г (110,6 ммоль) роданида калия и 87 мл ледяной уксусной кислоты, при интенсивном перемешивании быстро (за 2 мин) нагревают до кипения (120^oС) и выдерживают 1 мин при слабом кипении. Светло-розовая суспензия при этом превращается в темно-коричневый раствор. Быстро охлаждают до 20^oС и прибавляют 87 мл воды. Продукт реакции выделяется в виде масла, которое при растирании кристаллизуется. Растирание продолжают 5-10 мин, осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом (3х15 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают 19,47 г (71%) соединения I в виде сероватого кристаллического порошка со слабым сиреневым оттенком. Температура плавления зависит от температуры внесения в прибор и скорости нагревания. В случае внесения при 210^oС плавится со вспениванием при 248^oС.

Вещество не содержит примесей по данным ТСХ и в спектре ПМР. Адсорбент - силуфол УФ-254, растворитель для нанесения ДМФА, элюент этилацетат:гексан 3: 2, Rf 0,22.

Легко растворяется в диоксане и ДМСО, трудно растворяется в воде. ИК-спектр, KBr, ν см_-1: 1650- 1710 (C 0, N-C 0), 3100-3250 (NH, NH₂).

Масс-спектр, m/z, (1% ): 249 (52, М₊), 207 (28, (М₊-COCH₂), 147 (75, M₊-COCH₂-NCS).

Спектр ПМР, ДМСО-О₆, 100 МГц, d м.д. 2,32 с (3Н, СН₃), 5,87 с (1Н, Н²), 7,15 т, 7,35 т (2Н, Н₅, H₆), 7,48 д (1Н, Н₄), 8,07 д. J8 Гц (1Н, Н₇, 9,45 с, 9,94 с (3Н, NH, NH₂).

УФ-спектр в спирте l_макс, нм (lgE): 249 (4,83).

Найдено, C 52-72; H 4,48; N 17,08; S 12.67.

C₁₁H₁₁N₃O₂S.

Вычислено, С 54,00; H 4,45; N 16,86, S 12,86.

Исследования защитного действия соединения I при отравления четыреххлористым углеродом проводят следующим образом.

Опыты выполняют на крысах-самцах массой 170-200 г. Четыреххлористый углерод вводят подкожно ежедневно в 50%-ном масляном растворе в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с CCl₄ вводят соединение I в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Препарат сравнивают с известными гепатопротекторами рибоксином и оротатом калия, а также соединением II. Аналоги вводят в дозах по 100 мг/кг.

Учитывают, что клиническая картина отравления CCl₄ развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу вторых суток и через 4-7 сут. приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения I и аналогов проводят, исследуя активность специфичной для печени аланиновой трансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и билирубина. Изменение активности АЛТ, билирубина в сыворотке крови свидетельствует о повреждающем действии CCl₄ на клеточные мембраны, о нарушении процесса билирубинообразования (см.таблицу).

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение соединения I в 1,5 раза уменьшает АЛТ и в 2,5 раза уменьшает содержание билирубина. Таким образом, по способности защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом с учетом совокупности показателей и влияния препарата на процесс билирубинообразования соединение I превосходит известное средство смесь рибоксина и оротата калия, а также аналог соединение II.

Острую токсичность определяют на мышах. Препарат вводят однократно внутрибрюшинно. Статистическую обработку проводят по методу Беренса. Найдено, что величина ЛД₅₀ соединения I 710±85 мг/кг. Следовательно, соединение I менее токсично, чем аналог, для которого величина ЛД₅₀ равна 560±60 мг/кг.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности N-(1-ацетилиндол-3-он-2-ил)тиокарбамида, защищающего печень от отравления ССl₄, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более эффективного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией гидрохлорида 1-ацетил-2-аминоиндоксила с роданидом калия в ледяной уксусной кислоте при 120^oС. Выход 71%, брутто-формула C₁₁H₁₁N₈O₂S, степень снижения билирубина в 2,5 раза и снижения уровня аланиновой трансферазы в сыворотке крови в 1,5 раза в сравнении со смесью рибоксина и оротата калия при токсичности КД₅₀ = 710±85 мг/кг. 1 табл.

N-(1-Ацетилиндол-3-он-2-ил)-тиокарбамид формулы I

защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.