Способ получения производных дигидро-ас-триазино (5,6- @ ) хинолина или его хлоргидрата Советский патент 1983 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61P25/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных дигидро-ас-триазино 5,6-сЗхинолина -биологически, активных соединений, которые могут найти применение в медицине. Известно использование-в качестве ацилирующего агента ангидридов кислот Так, ацилирование циклических аминов осуществляют уксусным ангидридом при кипячении Clj. Цель изобретения - синтез новых биологически активных соединений, обладающих интересными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных дигидро-ас-триазино 5 6-cJ хинолина общей формулы где R - алкил с 1-8 атомами углерода с прямой или разветвленной це 30 пью, фенил, фенилалкил с 2-3 атомами углерода в алкильной цепи, причем в двух последних остатках бензольные кольца могут содержать 1-3 метоксильных остатка или метильных радикала, бензил; X - водород, алканоил с 2-5 атомами углерода, трифторацетил водород, ацетил; Х-.,- водород, ацетил, пропионил, Z - валентная евязь совместно с Хг или Х-: при условии, что если Х - водород, X з, которые не участвуют в этой свя, отличны от атомов водороду , или его хлоргидрата, заключающимся в том, что дигидро-ас-триазино 5 6-сЗ хинолин гидрохлорид общей формулы 5 О 15 20 25 З5 40 45 , 50 55 752 где R имеет указанные значенияj Z - водород, ацетил, пропионил; 2 и Z,j - атомы водорода, или 2 или Z j образуют с Z валентную связ ацилируют ангидридом алканк рбоновой кислоты,() или ангидридом трифторуксусной кислоты и полученный продукт выделяют в виде основания или хлоргидрата. Пример. 1-Ацетил-З-амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5 6-сЗхинолин, 13,0 г (OjOiB моль) 3 амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5 6-с хинолинагидрохлорида с 30 мл ангидрида уксусной кислоты кипятят 15 мин. Исходное вещество растворяют после 5-минутного кипячения и после дальнейшего 5-минутного кипячения начинает выделяться продукт в виде красных кристаллов. Выделившиеся кристаллы после охлаждения суспензии отфильтровывают, промывают этилацетатом. Таким путем получают 11,2 г (7,8% от теории) 1-ацетил-З-амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-сДхииолина гидрохлорида с т.пл. 212-213°С. 6,0 г {0,018 моль) Лолученного соединения суспендирует в мл воды и .значение рН суспензии доводят до 7 хлористоводородной кислотой. Полученные желтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Таким образом получают 5,2б г 98,5 от теории) целевого соединения с т.пл. 178180 С. П р и м е р 2, 1,2-Диацетил-З -амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-сЗхинолин, 9,5 г (0,032 моль) 1-ацетил-З-амил-1,2-дигйдро-ас-триазино 5.6-с} хинолина с 85 мл уксусного ангидрида кипятят ч и полученный раствор выливают в воду. Выделившиеся светложелтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Таким путем получают 9,25 г СВ5,3 от теории) целевого соедиг мения с т.пл. 11б-117 С. ПримерЗ 4-Ацетил-3 фенил-1 , -дигидро-ас-Триазино 5 6-с хинолин, 10,0 г (0,033 моль) 3-Фенил-1,Ч-дигидро-ас-триазино- 5,6-cJ хинолина гидрохлорида с 20 мл уксусного ангид| ида кипятят 1 ч. Темно-фиолетовая окрдска исходного соединения во время реакции исчезает и выделяются кристаллы кирпично-красного цвета. Таким путем получают 6,2 г (55,6 от теории) 4-ацетил-3 Фенил-1 , -дигидро-ас-триазино 5,6-с1хинолина гидроклорида с т.пл. 25б-25о 6,2 г (0,018 моль) полученного соединения суспендируют 100 мл воды и значение рН доводят до 7 пут добавления концентрированного раствора бикарбоната натрия. Выделившиеся желтые кристаллы отфильтровываю и промывают водой. В итоге получают 5,0 г (92 от теории) целевого соединения с т-,пл.2 2684. Пример , 1 , -Диaцeтил-3-фe нил-1 , -дигидро-ас-триазино| 5, нолин, 10,0 г (0,033 моль) З-Фенил-1 , rдигидpo-ac-тpиaзинoГ5,6-c xинoлинa гидрохлорида с 50 мл анги(рида уксу ной кислоты кипятят 3 ч. Полученный раствор выливают в воду, выделен ше кристаллы отфильтровывают и промыва ют водой. Таким путем получают 7,0 г (68% от. теории) целевого соединения с Топл. 200-202°С. . Указанный продукт возможно также получить путем дополнительного нагревания с уксусным ангидридом Ц-ацетил-3 фенил-1 , -дигидро-ас-триазино 5,6-сЗхинолина, полученного по примеру 3, или его соли, получен ной присоединением кислоты, П р и м е р 5. 1-Пропионил-2-аце тил-3 амил-1,2-дигидро-ас-триазино-.5,6-с хинолин, 3,5 г (0,01 моль.) 1-пропионил-3 -амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-сЗ хинолина с 30 мл уксусного ангидрида кипятят 3 м. Реакционную смесь выливают в воду, выделенные кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Таким образом получают 2,k г (681 от теории) целевого соединения с т.пл. 115-116 0. П р и м е р 6, 1-Ацетил-Збутил1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-сЗхинолин. З-Бутил-1,2-дйгидрр-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом описанным в примере 1 способом. Сначала получают 1-ацетил-3бутил- 1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид с т.пл. 2l8-220 C, а после этого це.певое соединение с т.пл. 1б8-170 С, Выход 61 от теории, , 75. Пример .7. 1-Ацетил-З-октил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-сЗ хинолин. З-Октил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом, как описано в примере 1. Сначала получают 1-ацетил-3-октил-1,2-дигидро-ас-триазино ГЗ.б-сЗхинолин гидрохлорид с т,пл.210212°С, а затем целевое соединение с т.пл, 97-99 С. Выход 63% от теории. П р и м е р 8. 1-Ацетил-З-изобутил-1,2-дигидро-ас-триазино 5 6-сЗхи нолин. З-Изобутил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют уксусной кислотой, как укаг1ано в примере 1. Получают 1-ацетил-З-изобутил-1 ,.-дигидро-ас-триазино 5 6-сЗ хинолин гидрохлорид с т.пл. 20б-208С, а затем целевое соединение с т.пл. С. Выход 65% от теории. П р и м е р 9. 1-Ацетил-З-трет-бутил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин. З-трет-Бутил-1,2-дигидро-ас-трИ7 азино| 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом, как указано в примере 1. Получают 1-ацетил-3-трет-бутил.-1,2-дигидро-ас-триазинс 5,6-с хинолин гидрохлорид с т.пл. 268-270°С, а после этого целевое соединение с т,пл, 272-27 °С. Выход 71% от теории, П р и. м е р 10. 1-Ацетил-3-(3-метил- -бутил) -1 ,2-дигидро-ас -триазиHof5,6-с хинолин. 3-(3-Метил-1 -бутил)-,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилирую,т уксусным ангидридом по методике примера 1, Получают сначала 1 ацетил-3-(3-метил-1-бутил)-1,2-Дигидро-ас-триазино 5,6-сЗхинолин гидрохлорид с т.пл. С, а затем целевое соединение с т.пл. С, Выход 52% от теории. П р им е.р 11. 1-Ацетил-3-(1 -этил-1-пропил)-,2-дигидро-ас-триазино t5. 6- сЗхинолин. 3(1 -этил-1 -пропил)-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 1. Снач;)ла получают 1-ацетил-3(-этил-1-пропил)-,2-дигидро-ас-триазино 5 6-с 1хинолин гидрохлорид с т.пл, , а затем целевое соединение с т.пл, . Выход 75% от теории. 1 П p И м e p 12. 1-Ацетил-3-(2, 2 -диметил-пропил)-1,2-дигидро-ас-триазиноГБ 6-с хинолин, 3(2,2-Диметил-пропил)1,2-дигидро-ас-триаэино 5,6-с хинояин гидрохлорид ацйлируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 1. Получают сначала -ацетил- 3(2 ,2-диметил-пропил)-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-сЗхинолин гидрохлорид с т.пл. 235-237С, а затем целевое соединение с т.пл. 2 8-250С Выход or теории. Пример 13i 1-Ацэтил-3 бензил -1,2-дигйдро-ас-триазино 5,6-сЗхинолин. З-Бензил-1,2-дигидро-ас-триазино| 5,6-с хинолин гидрохлорид ацйлируют уксусным ангидридом по способу описанному в примере 1. Получают сна чала 1-ацетил-3-бензил-1,2-дигидро-асттриазино 5,6-с хинолин гидрохлорид с Т.пл. 215-216 с, а затем целевое соединение с т.пл. 195-197°С. . Выход 63 от теории. П р и м е р . Т-Ацетил-З-(бета-фенил-этил)-1,2-дегидро-ас-триазино хинолин. 3-(Бета-фенил-этил)-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид ацйлируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 1. Получают сначала 1-ацетил-3-(бета-фенил-этил)-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с1хинолин гидрохлорид с т.пл. 2Об-208 С, а затем целевое соединение с т.пл. 238-2 0С. Выход 35 от теории. Пример 15. 1-Ацетил-3-(3 k -диметокси-бензил)-,2-дигидро-ас-триазиноГз,6-сЗхинолин гидрохло РИД ацйлируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 1. Получают сначала 1-ацетил-3-(3 -диметокси-бензил)-1,2-дигидро-ас-триазино 5 6-сЗхинолин гидрохлорид с т.пл. 235-23бС, а после этого це левое соединение с т.пл. 200-202 С. Выход 5 от теорий. I П р и м е р 1б. 1-Пропионил-3 -амид-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид. 3 Амил-1,2-дигидро-ас-триазино t5 6 c хинолин гидрохлорид ацйлируют ангидридом пропионовой кислоты по способу, описанному в примере,1. В итоге получают целевое соединение с т.пл. 236-2384. 54 При мер 17. 1-Вутирил-З-амил-1|2-дигидро-ас-триазино 5 6-схинолин. 3 Амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5 6-с хинолин гидрохлорид ацйлируют ангидридом масляной кислоты по способу, описанному в примере 1, Получают сначала 1-бутирил-З-амил-1,2-дигидро-ас,-триазино 5,6-сЗхинолин гидрохлорид с -т.пл. 220-222°С, а затем целевое соединение с т.пл.123 . Выход 73% от теории. П р и м е р 18. 1-Валероил-З-амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин. З.Амил-1,2-дигидро-ас-триазино З.б-сЗхинолин гидрохлорйд ацйлируют ангидридом валерьяновой кислоты по способу, описанному в примере 1. Получают сначала 1-валероил-3-амил-1,2-дигидро-ас-триазино. хинолин гидрохлорйд с т.пл. 21б-218°С, а затем целевое соединение с т.пл, . Выход 81 от теории. П р и м е р 19. 1-Трифторацетил-З-амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5 6-с хинолин.. З-АМИЛ-I,2-дигидро-ас-триазино ,6-с хинолин гидрохлорид ацйлируют ангидридом трифторуксусной кислоты по способу, описанному в примере 1. Сначала получают Нтрифторацетил-З-амил-1,2-дигидро-ас-триазино 5 6-сЗхинолин гидрохлорид с т.пл.160 , а затем целевое соединение с т.пл. 187-189 С, Выход 73 от теории. . Пример 20. 1,2-Диацетил-З-бутил-1,2-дигидро-ас-триазино 5 .6-с хинолин. 1-Ацетил-3-бутил-1,2-дйпидро-ас-Трйазино 5,6-сЗхинолин ацйлируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2, Получают целевое соединение с т.пл. . Выход 95 от теории. П р и м е р 21. Т,2-Диaцeтил-3-oктил-1 ,2-дигидро-ас-триазиноГ5 6-сЗ хинолин. 1-Ацетил-3 октил-1,2-дигидро-ас-триазино 5,6-с}хинолин ацйлируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2. Полу.чают целе95-97 С. Вывое соединение с т.пл. ход 80% от теории. П р.и м 22. 1,2-Диацетил-З(3 -метил-1 -бутил)-1,2-дигидрр-ас -триазино 5,6-сЗхинолин. , 7 1-Ацетил-3(3 метил-1 -бутил)-1,2-дигидро-ас-триазино,6-с хинолин ацилируют уксусным ангидридо по способу, описанному в примере 2 Получают целевое соединение с т.пл. ПбС. Выход .60.от теории. Пример 23. 1,2-Диацетил-З-изобутил-1,2-дигидро-ас-триазино L59б сЗхинолин. 1-Ацетил-3 изобутил-1,2-дигидро -ас-триаЗино 5,6-с1хинолин ацилирую уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2, Получают целевое соединение с ТоПЛ. 18 186С. Выход 58 от теории. Пример 2. 1,2-Диацетил-З- (.1 - -этил-1 -пропил)-1,2-диг.идро-ас-триазино 5,6-с хинолин. 1-Ацетия-3-(i -этил-1-пропил)-1 ,2-дигидро-ас-триазино-{,6-сЗхинолин ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере -2 Получают целевое соединение с т,пл. 126°С, Выход б7% от теории. П р и м е р 25. 1,2-Диацетил-З-бензил-1,2-дигидро-ас-триазино 1 5,6- сЗ-хинолин , 1-Ацетил-3-бензил-1 2-дигидро-ас-триазино 5,6-сЗ хинолин ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2 Получают целевое соединение с т,пл. 125-127 Выход 62% от теории. П ри м е р 26. 1 ,2-Диацетил-З-(бета-фенил-этил)-1,2-дигидро-ас-триазино| 5,6-с хинолин. 1-Ацетил-З-(бета-фенил-этил)-1,2 -дигидро-ас-триазино 5 6-с хинолин ацилируют уксусным ангидридом по-сп собу, описанному в примере 2, Получают целевое соединение с т.пл.203205°С« Выход 68% от теории. Пример 27. 1,2-Диaцeтил-3 ( 3 Ч -диметокси-бензил) -1,2-. ро-ас-триазино()хинолин. 1-Ацетил-3-(3 ,-диметокси-бензил)- ,2-дигидро-ас-триазино 5.6-сЗ хинолин ацилируют уксусным ангидри дон по способу, описанному в примере 2.Получают целевое соединение с т.пл, 19б-197°С. Выход ЭВ% от тео рии. Пример 28, «-Ацетил-З-Сп-то лил)- , -дигкдро-ас-триазино 5,6-с2 хинолин. З-(п-Толил)-1 ,4-дигидpo-ac-тpиaзинo 5,6-cJxинoлин .гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 3. По 758 лучают сначала +-ацетил-3-(п-толил)т . -1 , -дигидро-ас-триазино 5 6-с хиноЛИН гидрохлорид с т.пл. 25 -25б°С, а затем целевое соединение с т.пл.280 . Выход 66% от теории. Пример 29. -Ацетил-3-(п-метокси-фенил)-1 ,t-дигидpo-ac-тpиaзинo 5,6-с хинолин. 3-(п-Метокси-фенил)-1 . -дигидро-ас-триазино| 5,6-сЗхинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 3Получают целевое соединение с Топл, 2kO-2 °C. Выход tO% от теории П р и м е р 30. Ц-Пропионил-3-фенил-1 , -дигидро-ас-триазино 5,6-сЗ хинолин, 3- Ьенил-1 , -дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют ангидридом пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 3. Получают целевое соединение с т.пл. 236-238 0. Выход 5% от теории П р и м е р 31. 1 , -Диацетил-3-(п-толил)-1 , -дигидpo-ac-тpиaзинo 5 6-c xинoлин. 3-(п-Толил)-1 , -дигидро-ас-триазина 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере , Получают целевов соединение с т.пл,204205°С. Выход 77% от теории, П р им ер 32. 1 , -Диaцeтил-3-(n-мeтoкcи-фeнил)-1 , -дигидро-ас- . . -триазино 5.6-сЗхинолин. 3-(п-Метокси-фенил)-1 ,-дигидро-ас-триазиноСЗ,6-сЗхинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере , Получают целевое соединение с т.пл. 193-19 °С. Выход 80% от теории. Пример 33. «-Диацетил-З- (3 5-триметоксифенил)-1 , -дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин.. 3-(3 ,«,5-триметоксифенил)-1 ,дигидро-ас-триазино ,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере . Получают целевое соединение с т.пл. 222-223 С. Выход 60% от теории . П р и м е р 3. 1 , -Дипpoпиoнил-3-фeнил-1 ,-дигидро-ас-триазино t5 c3хинолин. 3. Фенил-1 , -дигидро-ас-триазино 5 6-:с хинолин гидрохлорид ацилируют ангидридом пропионовой кислоты по способу, описанному в примере ч. По i

лучают целевое соединение с т.пл.15бISy C, Выход 46 от теории.

Олисываемые соединения обладают ценными фармакологическими действиями , например болеутоляющим , противовоспалительным, противосудорожным, успокаивающим и усиливающим наркоз, ; Проведены биологические испытания описываемых соединений.

Острая токсичность новЫх соединений общей формулы 1 и ПРИНЯТЫХ для сравнения веществ - мепробамата (2-метил-2-пропил-пропан-1,3-диол)-дикарбомата, фенилбутазона Г бутил-1,2-дифенил-пиразолидин-3,5-Диона, парацетамола ijli ркси-ацетанилида, триметадиона ,5 триметил-окса- золидин-2, -диона и амитриптилина С5(3 Диметиламино-пропилиден)-10, 10-ДИГИДРО-5Н, дибензо а,циклогептена установлена на мышах обоего пола весом 18-22 г при введении через рот..

Полученные значения LD представлены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

ленному болевым ощущением при воздействии уксусной кислоты. Сопровождающие болевые ощущения реакции в виде искривлений подсчитывают спустя 5-10 мин после внутрибрюи/инного введения 0,Ц ,51-ного раствора уксусной кислоты. После обработки число болевых искривлений, установленных в течение 5 мин, выражают в процентах относительно соответствую щей величины, полученной при слепом или контрольном опыте. Подопытных животных обрабатывают каждый раз за 1 ч до введения уксусной кислоты подлежащим исследованию соединением, или же одним носителем, не содержащим активного вещества, путем приема через рот.

Полученные результаты сопоставлены в табл. 2, где приведены как значения. , так и значения терапевтического индекса (значение значение EDjp).

Способ получения производных дигидро-ас-триа.,6-с хинолина общей формулы где R - алкия с 1-8 атомами углерода с прямой и разветвленной цепью, фенил, фенилалкил с 23 атомами углерода в алкильной цепи, причем в двух последних остатках бензольные кольца могут содержать 1-3 метоксильных остатка или ме-, тильных радикала, бензил; водород, алканоил с 2-5 атомами углерода, трифторацетил; Х2- водород, ацетил, водород, ацетил, пропионил, Z - валентная связь совместно с Х или Х-5 при условии, что если Х - водород, Х и Xj, которые не участвуют в этой связи, отличны от атомов водорода, или его хлоргидрата, о т л и ч а - ю щ и и с я тем, что дигидро-ас-триазино 5,6-с хинолин-гидрохлорид об|Щей формулы (Л где R имеет указанные значения; Z - водород, ацетил, пропионил; 4 4ik , Z - атомы водорода или Z. или Z образуют с Z валентную связь, СЛ ацияируют ангидридом алканкарбоновой кислоты () или ангидридом трифторуксусной кислоты и полученный продукт выделяют в виде основания или хлоргидрата,

Болеутоляющее действие предлагаемых соединений и парацетамола и фенилбутазона исследуют на мышах , проводя опыты по искривлению, обуслрв16

125 320

20

100

Парацетамол 180

Фенилбута60

16 зон

Противовоспалительное действие предлагаемых соединений и фенилбутазона с одинаковой направленностью действия и общепринятой хорошей эффективностью измеряют на крысах посредством задержки развития искусственно вызываемого отека на лапке крыс 0,1 мл 1%-ной суспензии ирландского или жемчужного мха вводят путем инъекции в подошву задней лапки животного. За 1 ч до введения суспензии мха крысам скармливают через рот исследуемые соединения. Животных контрольной группы об|5абатывают путем хкармливания через рот носителя, не содержащего .-активного вещества. Объем лапки измеряют посредст-,

n

BQM ртутного плетиэмометра до.введв ния суспензии, вызывающей воспалитыльный процесс и через 3 после введения. В табл. 3 сопоставлены полученные значения ED и терапевтических индексов.

10020 55 10 36 200

100

10

Противосудорожное действие предлагаемых соединений и триметадиона с хорошей эффективностью действия испытывают на мышах весом 20-23 г по способу вызывания судорог под. действием электрошока. Электрошок вызывает наложением корнеальных электродов, при длительности nponyctcaHHfl тока О, с. Сила тока составляет kS м А, частота тока 50 Н2.

Критерием противосудорожного действия служит полное предотвращение танического разгибания задней лапки.

Исследуемые соединения скармливают крысам через рот за 1 ч до вызывания электрошока. Полученные результаты представлены в табл. t.

160

12,5 ,« 59 ТО 200

метади 00

5,3

Противосудорожное действие предлагаемых соединений триметадиона с хорошей эффективностью действия ис101i lt75

12

следуют, кроме того, путем предот.вращения вызываемых пентаметилентетразолом 6,7,8,8-тетрагидро-5Н-тетразолазепин судорог у групп по 6

5 мышей каждая. Пентаметилентетразол вводят мышам внутрибрюшинно при до-, зировке 125 МГ/КГ-, причем регистрируют тоническое вытяжение задней лапки. Подлежащие исследованию сое10. динения скармливают мышам через рот, за 1 ч до введения пентаметилентетразола.

i Полученные результаты совмест5.но со значениями терапевтичеСких индексов представлены в табл. 5.

Таблица 5

20

90

22,2 350 5,7

8 27,6

72 165 12

490

«.З

35

Действие предлагаемых соединений в отношении усиления наркоза, вызываемого гексобарбиталом 5(1-циклогексенил)-1,5-диметилбарбитуровая кислота, в сравнении с мепробаматом,

обладающим такой же направленностью действия и имеющим эффективность, испытывают на группах по б мышей 5 каждая. Подлежащие исследованию соединения скармливают мышам через рот и часом позже вводят внутривенно гек. собарбитал при дозировке 0 мг/кг. Как реагирующих положительно оценивают таких животных, у которых про0должительность сна превышала на 150% среднее значение, полученное при слепом опыте или же с контрольными животными. Число животных с поло-, жительной реакцией сравнивают с об5

щим числом обработанных животных. Bычиcлe ныe значения терапевтические индексы представлены в табл. 6. 13

Противоположное тетрабеназину действие предлагаемых соединений и амитриптилина, обладающего такой же i направленностью действия в сочетании с эффективностью, исследуют на группах по 10 мышей в каждой. Подлежащие испытанию соединения скармливают мышам через рот. Спустя 30 мин мышам вводят внутрибрюшинно тетрабеназин . ГЗ-изобутил-9,10-диметокси-1,2,3,, 6,7-гексагидробензо| а хинолизин-2-Он ,при дозировке 50 мг/кг. Число животНа основании проведенных испытаний эффективности биологического действия предлагаемые соединения могут использоваться как активные вещества в лекарственных препаратах. 01 ki475 k ных с закрытыми веками устанавли вают через 30, 60, 90 и 120 мин. Данные, полученные для отдельных значений времени измерения складывались. Расчеты производились по отношению к торможению при контрольном опыте. Полученные значения терапевтические индексы обобщены в табл. 7.