Способ получения цвиттерионных соединений Советский патент 1988 года по МПК C07D471/04 A61K31/53 A61P25/24 

(21)3964105/23-04 (62)3793145/23-04

(22)16.10.85

(23)20.09.84

(31)3243/83

(32)20.09.83

(33)ни

(46) 07.07.88. Бюл. 25

(71)Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU)

(72)Андраш Мешшмер, Шандор Батори, Дьердь Хайош, Пал Бенко, Ласло Пал- лош, Луиза Петец, Каталин Грашшер

и Енине Сирт (HU)

(53)547.872.07(088.8) (56) Заявка ФРГ № 3128386,

кл. С 07 D 253/06, опублик. 1982.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦВИТТЕРИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

(57) Изобретение относится к способу получения цвиттерионных соединений формулы

где R - галоидфенил; Н или галоид; R j-C -С -алкоксигруппа, обладающих антидепрессивной, антиаритмической, транквилизаторной, аналь- .гетической, местной анестезирующей и антитреморной активностью. Получение целевых соединений ведут из соответствующих солей органических или неорганических кислот и С -С -алко- голята щелочного металла в среде низшего спирта. 7 табл.

СП

4

о

со

сн

Изобретение относится к способу получения новых цниттерионных соединений общей формулы

RI

7

галоидфенил; водород или галоид;

RJ - алкоксигруппа, обладающих антидепрессивной, антиаритмической, транквилизаторной, анальгетической, местной анестезирующей и антитрем.орной активностью.

Цель изобретения - получение новых производных as-триаэина, обладающих более широким спектром биологической активности, чем известный структурный аналог -1-(4-хлорфенил- а8-триазино)6,1-а)изохинолиниум-бро- мид.

Пример 1. Получение I(4- хлорфенил)-1-этокси-3-хлор-ав-триаз но(6,1-а)изохинолин-5-иун-2-(1Н)-ид

К раствору 5 г (0,012 моль) перхлората I -(4-хлор-фенил)-3-хлор-ав- триазино(6,1-а)изохинолиния в 50 мл этанола добавляют раствор этилата натрия, содержащего 0,012 моль натрия. В результате получают 3,2 г целевого соединения в виде желтых кристаллов. Выход 72%. Т. пл. 283- 284°С.

Пример 2. Получение 1-(4- хлорфенил) -1-метокси -аз-триазино (6,I-а)ИЗОХИНОЛИН-5-ИУМ-2-(1Н)-ида.

Действуют по примеру I, с той разницей, что в качестве исходных соединений используют перхлорат 1 -(4-хлорфенил)-as-триазино(6,1-а) изохинолиния и метанол. В результат получают целевое соединение с выходом 83%. Т. пл. 158-159 С.

Пример 3. Получение 1-(4- фторфенил)-1-этокси-а8-триазино- (6,1-а)-изохинолнн-5-иум-2(IН)-ида.

3,85 г (0,01 моль) этансульфонат 1- (4-фторфенил) -а8-триазино-(6, 1 -а) изохинолиния растворяют в 50 мл этанола и прибавляют при охлаждении раствор этилата натрия, содержащего 0,012 моль натрия. Вьщеляют 3,0 г целевого соединения. Выход 90%. Т. пл. 158-159 С.

0

5

0

5

Определение острой юкснчности в опытах на мышах. Опыты проводили на самцах и самках белых мышей весом 18-22 г вида CFLP.После орального введения активного вещества животных наблюдали в течение 7 дн. Каждая группа состояла наполовину из самцов и наполовину из самок. Животных держали в пластиковых коробках ( см) на древесных опилках при комнатной температуре. Животные получали стандартный корм и водопроводную воду в достаточном количестве. Токсичность рассчитывали по методу Lechtfield-Wilcoxon.

Испытуемые соединения вводили в виде суспензий, приготовленных на О,5%-ном растворе карбоксиметилцел- лмлозы.

Полученные результаты приведены в табл. I.

Таблица I Испытуемое соединение ED , мг/кг

А

В

Амитриптилин D (сравнительное)

1000 420 225 600

0

5

5

0

Тетрабеназинптозисный антагонизм, определяемый в опытах на мышах и крысах при оральном введении. Испытуемое соединение вводили животным орально. Каждая группа подопытных животных состояла из 10 мышей. Через 30 мин животным вводили внутрибрю- шинно 50 мг/кг тетрабеназина и определяли в каждой группе количество животных с птозом (с закрытыми веками) . I

Оценку полученных результатов проводили следующим образом. Рассчитывали на основании всех измерений среднюю величину птоза н выражали отклонение от среднего значения, полученного в контрольном опыте (торможение), в процентах.

Полученные результаты приведены i табл. 2,

Антагонистическое действие при птозе, вызываемом резерпином, определяемое на мышах при оральном введении.

Подопытным животным (по 10 мышей в каждой группе) подкожно вводили 6 мг/кг резерпина. Через 60 мин после этого животным орально вводили испытуемое соединение. Через 60 и 120 мин определяли количество животных с птозом. Оценку проводили аналогичным образом.

Полученные результаты представлены в табл. 3.

Таблица

н

5,0 1.5

Более 120

65,0

200 280

Менее 5,0 3,45

Антагонистическое действие при птозе, вызьгоаемом резерпином (на крысах) .

Таблица 2

Крысам (по 10 животных в каждой группе) вводили подкожно резерпин в количестве 2,5 мг/кг. Через 60 мин им вводили испытуемое соединение и через каждый час, вплоть до прекращения действия, определяли количество животных с птозом. Оценку проводили аналогичным образом.

Полученные данные сведены в табл. 4.

Таблица 4

35

Потенцирование иохимбиновой ток- сичности (на мьшах). Животным (по 10 мышей в каждой группе) вводили испытуемое соединение. Через 1 ч животным каждой группы вводили внут- рибрюшинно близкую к смертельной до- ЗУ иохимбина в количестве 20 мл/кг. Через 1 ч и 24 ч определяли количество погибших животных.

Полученные результаты приведены в табл. 5.

Таблица 5

Антнаритмическое действие {на крысах). Опыты проводили по модици- цированному методу Marmo. Животным под наркозом (этилуретан, внутрибрю- шинно, 1,2 г/кг) вводили внутривенно аконитин в количестве 75 мг/кг. Изменения ЭКГ-регистрировала в течение 5 мин после введения аконитина по стандартной методике и оценивали по 6-бапльной (от О до 5) nmajfe. Предварительно (за 2 мин внутривенно или за 1 ч орально) животным вводили испытуемое соединение.

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Таблица 6

Антитреморное действие (на мышах Подопытным животным вводили внутри- брюшинно треморин в количестве 20 мг/кг и через А5 мин определяли вызываемое ин характерное дрожание. Предварительно, за I ч до введения треморина, животным орально вводили испытуемое соединение.

Полученные результаты представлены в табл. 7.

Таблица 7

50

20

10 ВДО 10,5

D (сравнительное) Неэффективно

В указанных опытах использовались соединение А : 1-(4-хлорфенил)-1- этокси-З-хлор-аз-триазино (6, 1 -а)изо- хинолин-5-иум-2(1Н)-ид; соединение В: 1-(А-хлор-фенил)-1-метокси-ад- триазино(6,I-а)изохинолин-5-иум-2- (1Н)-ид; амитриптилин: Ы,Ы-диметил- 3- дибензо ad -циклогептадиен-5-или- ден1-пропиламин; сравнительное соединение D: I -(А-хлор-фенил)-а8-триа- зино(6,1-а)изохинолиниум-бромид,

Из результатов опытов следует, что предлагаемые соединения обладают -высокой антидепрессивной и антиаритмической активностью. По всей активности (как в отношении абсолютной дозы, так и по терапевтическому индексу; опыты по определению антагонистического действия в отношении тетрабеназина на мышах н крысах)они в неколько раз превосходят наиболее активные из известных соединений.

Как показали опыты по определению птоза, вызываемого резерпином, предлагаемые соединения превосходят сравнительное соединение. Кроме того, качественно отличаются от структурного аналога спектром действия. Об этом свидетельствует их благоприятная с терапевтической точки зрения транквилизаторная, анальгетичес- кая, местная анестезическая и анти- треморная активность. Дневная доза соединений обшей формулы (I) зависит от различных факторов и может варьироваться в широких пределах. В сред- нем оральная доЗа находится обычно в пределах 5-150 мг. В крайних случаях она может быть увеличена до 300 мг. Парентеральная доза обычно находится в пределах 5-50 мг.

Формула изобретения

Способ получения цвиттерионных соединений общей формулы

где R - галоидфенил;

Rj - водород или галоид;

R. - С,-С -алкоксигруппа, отличаюшийся тем, соединение общей формулы

где R, Rj имеют указанные значения:

А - анионорганической или ,Qминеральной кислоты,

подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла ь среде низшего спирта.