Способ получения диэтилового эфира /Е/-4-[2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропенил)фенил]-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты Советский патент 1991 года по МПК C07D211/82 A61K31/4422 A61P9/12 

Изобретение относится к способам получения нового химического соединения ряда 1,4-дигидро-пиридина, а именно диэтилового эфира /Е/-4- 2-(3-трет-буток- си-З-оксо-1-п ролен ил)фенил -1,4-дигидро- 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой

КИСЛОТЫ формулы

,С Сч , ч

н с-о-с(сн3)3

CHjGH-jOOC X COOCH CHj

CH3VcH3 . -(L)

который понижает кровяное давление, и может быть использовано в медицине.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения нового химического соединения,

обладающего полезными фармакологическими свойствами.

П р и м е р 1. трет-бутиловый эфир /Е/- 3-(2-формил-фенил)-2-пропеновой кислоты (II).

Раствор трет-бутилового эфира трифе- нилфосфоранилиденуксусной кислоты (54,7 г) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют в раствор орто-фталевого альдегида (19,3 г) в сухом дихлорметане при 0°С в течение 15 мин. Растворитель выпаривают, а масло извлекают диэтиловым эфиром. Твердую окись трифенилфосфина отделяют фильтрацией, промывают эфиром, а фильтрат выпаривают до сухого состояния, в результате чего получают желтое масло (36 г), которое элюируют на колонне с силикагелем (петроU

лейный эфир - диэтиловый эфир в соотношении 7:3), в результате получают соединение (11) в виде бесцветного масла (21,4 г).

Пример 2. Диэтиловый эфир /Е/-4- {2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1 -пропенил)фенил -1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкар - боновой кислоты (I).

Этил-3-аминокротонат (24 г) добавляют в раствор 21,4 г соединения (II) в уксусной кислоте при комнатной температуре. Крас- ный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем во- дои и сушат над сульфатом натрия, В результате выпаривания растворителя получают темное масло, которое элюируют на колонне с силикагелем (дихлорметан- этилацетат в соотношении 9:1), Соединение (I) получают в виде белого твердого вещества (3,6 г), которое подвергают рекристаллизации из этилацетата, т, пл. 173-175°С.

П р и м е р 3. Приготавливают растворы 476,6 мг соединения (II) в этаноле (10мл) и 1,3013 г этил-3-аминокротоната в этаноле (10 мл). В пробирки, содержащиеся при -70, -20, 0°С и при комнатной температуре, добавляют аликвоты (2 мл) соединения (II). Затем к каждому раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,53 мм) в этаноле (0,5, мл) и этил-3-аминокротонат (104 мг) в этаноле (0,8 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем добавляют раствор насыщенного бикарбо- ната натрия (1 мл). Полученную реакционную смесь разбавляют путем добавления этанола до общего объема 10 мл. Выход целевого соединения (I), присутствующего в реакционной смеси, определяют при помо- щи ВЭЖХ с использованием гиперсиловой насадочной колонки (25x0,5) м подвижной дихлорметан-этанол (99,5:0,5): Реакционная температура,Выход

OQсоединения(1),%

Комнатная температура21

О47

-2553

-7015

П р и м е р 4. Раствор 0,2 мМ(Н) и 0,4 мМ этил-3-аминокротоната в этаноле (1,5 мл) перемешивают при 0°С и затем в течение 30 мин добавляют раствор кислотного катализатора (0,5 мМ) в этаноле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, а затем еще 16 ч при -20°С. Из реакционной смеси выделяют аликвоту (25 мкл), разбавляют дихлорметаном и посредством ВЭЖХ определяют выход соединения (I):

КислотаВыход соединения (),%

Трихлоруксусная кислота51

Трифторуксусная кислота 50 Трифторацетат пиридиния 37 Метансульфоновая кислота 25 п-Толуолсульфоновая кислота 25 Тетрафторборная кислота 18 Щавелевая кислота12

Соединение (I) испытано на противоги- мертоническую активность на самцах крыс, у которых спонтанно повышалось кровяное давление. Сравнение проводили с нитрен- дипином. Соединение () и нитрендипин вводили через рот и влияние на кровяное давление измеряли с помощью процедуры пережатия сосудов хвоста. Каждое соединение вводили животному в трех различных дозах. Максимальную реакцию измеряли для каждой дозы. Затем определяли дозу, необходимую для достижения 25% снижения кровяного давления у животного с использованием анализа линейной регрессии. При испытаниях ЕД25 соединения (I) составила 0,3 мг/кг, тогда как ЕД25 нитренди- пина составила 11,4 мг/кг. Следовательно, соединение (I) в 30 раз активнее нитренди- пина. Соединение (I) нетоксично на уровне терапевтически активных доз.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет синтезировать соединение (I), обладающее высоким противогипертониче- ским.действием.

Формула изобретения Способ получения диэтилового эфира /Е/-4-| 2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропе- нил)фенилЗ-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты формулы

н

Г fЛ

rf Чс-о-с(сн3)3

COOCHjCHj

сн.

отличающийся тем,чтотрет-бутиловый эфир /Е/-3-(2-формилфенил)-2-пропеновой кислоты формулы

С «С

Н

ч

(СН3)2

н сно

подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты формулыО

И

Ш3-с ев-с-о-енасн3

Ј

при температуре от -70 до +30°С в присутствии кислотного катализатора, выбранного из алкановой кислоты, галогеналкановой

кислоты, пиридиниевой соли алкановой или фоновой кислоты или тетрагалогенборной галогеналкановой кислоты, щавелевой кис- кислоты, лоты, алкансульфоновой кислоты, арйлсуль

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению диэтилового эфира [ε]-4-2 [2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропенил)фенил]-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, который понижает кровяное давление. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией трет-бутилового эфира [ε]-3-(2-формилфенил)-2-пропеновой кислоты с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты при (-70) - (+30)°С в присутствии кислотного катализатора, выбранного из алкановой кислоты, галогеналкановой кислоты, пиридиниевой соли алкановой или галогеналкановой кислоты, щавелевой кислоты, алкансульфоновой кислоты, арилсульфоновой кислоты или тетрагалогенборной кислоты.