Способ получения симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей Советский патент 1992 года по МПК C07D211/90 A61K31/44 

сердечно-сосудистыми средствами. тил 5 аялиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -метилфенил)-1,4)-дигидропиридин- карбоновой-3,5-кислоту полуют конден- сацией эфира илиден-р кетокарбоновой кислоты или с эфиром енаминокарбоно- вой кислоты или с эфиром р-кетокарбо- новой кислоты и аммиаком

Целью изобретения является получение новых производных 1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, проявляющих более эффективное антиги- пертензивное действие, чем известные родственные соединения„

Поставленная цель достигается получением соединений общей формулы I

Rl

ЙЙШКв

1$$

5

(№ -V AlkKRify i

R3H R4

где 1Ц - меТил; RЈ - метил; Alk - метилен;

независимо друг от друга представляют этил; RЈ алкил с 1 - 4 атомами углерода;

Rg трёт-бутил; R7 - водород

и их фармацевтически приемлемых солей взаимодействием tf ,|3 ненасыщеннрго ке- тона формулы (II) с диаминоэфиром формулы (III). Реакция обычно протекает в растворителе, таком как предельный спирт, например этанол или изопропанол, предпочтительно с подогревом, т„е„ при 40-150°С.

(01 7

У С-СОгКб ВДчухСН

RerC-0

Шт СН

и

10

H2lT CHiKRiRz

5

0

5

Для получения соединений формулы I, в которых R и/или R2 представляют азотом водорода, необходимо использовать диаминоэфир формулы III, где Rf и R2 представляют группу, которая может быть удалена с получением атома водородао

Соединения, представленные формулой I, могут быть более чем в одной изомерной и/или энантиомерной форме Изобретение включает все изомеры, энантиомеры и их смеси

Соединения формулы I образуют соли с неорганическими и органическими кислотами. Изобретение включает также соли в свой объем. Особенно полезными солями являются соли физиологически приемлемых неорганических и органических кислот (хлоргидраты, соли бромистоводородной кислоты, сульфаты, тозилаты, метансульфонаты, ацетаты, малеаты, фумараты, формиаты, сукци- наты, фосфаты, цитраты, бензоаты, тартраты и дибензоилтартраты). Предпочтительны солы хлористоводородной и бромистоводородной кислот„

Группа -CH CRTC02RgB соединениях формулы I может существовать в цис- и транс-конфигурации. Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых атом водорода и группа

S

R находятся в транс-конфигурации по отношению к остальным, т«е. транс- изомеры.

Соединения согласно изобретению имеют асимметрический атом углерода в 4-м положении в дигидропиридиновом кольце. Формула I включает оба энан- тиомера и их смеси Два индивидуальных энантиомера могут быть представлены формулами 1а и 1в. Энантиомер, представленный формулой 1в, называе- 5 мой далее S-энантиомером, является предпочтительным. Энантиомер, представленный формулой 1а;упоминается далее как R-Энантиомер „

C02R

(CH2)0NR,R2

R602C

R302C- 4YxC02Rv R aNCCH n

4N

H

(IB)

- S-энантио- мер

Требуемьй продукт может быть получен и/или вьзделен в форме соли, желательно в форме физиологически приемлемой соли. Такие соли могут быть превращены в соответствующее свобод- Iное основание формулы I с исполъзова- нием обычных методов.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены взаимодействием соединения 66- щей формулы I с подходящей кислотой в пригодном растворителе, таком как ацетон, этилацетат или алканол, например этиловый спирт.

Если требуется специфический энан- тиомер формулы 1а или 1в, то их можно получить разделением смеси энантиоме- ров соответствующего соединения общей формулы I с использованием обычных методов. Так, в одном случае собт- ветствующая оптически активная кислота может быть использована для образования солей со смесью энантиомеров соединения общей формулы (I). Полученная смесь изомерных солей может быть разделена, например, фракционной кристаллизацией на отдельные диасте- реоизомерные соли, из которых требуемый энантиомер формулы 1а или 1в может быть выделен либо как свободное основание, или как что-то другое.

5

5

Исходные соединения III являются либо новыми соединениями, либо могут быть получены способами, аналогичными используемым для получения известных соединений,,

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение. Температуры даны в °С, Во всех примерах ссыпки на ТСХ означают тонкослойная хроматография на пластинках из двуокиси кремния, если не оговорено особо, с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата, циклогексана и метанола в отношении 7:3:2.

Промежуточные соединения 1 - 1,1 - диметилэтиловый эфир (Ё)-3-(2 формил- фенил)2-пропеновой кислоты.

Промежуточное соединение 2 - этиловый эфир З- амино-4-диметиламино-2- бутеновой кислоты.

Пербромид бромгидрата пиридина (48 г) добавляли к раствору этилового эфира ацетоуксусной кислоты (19,4 г) в безводном хлористом метилене (500 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь перемешивали два часа и затем по каплям добавляли раствор диметиламина (48,8 г) в безводном хлористом метилене (100 мл) при -15 - 0еС в течение часа. Полученную смесь охлаждали до 20°С и через смесь барботировали аммиак при перемешивании в течение часа и двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли на ночь для завершения реакции при 5 С. После испарения растворителя остаток обрабатывали эфиром, твердое вещество отфильтровывали, раствор испаряли и получали

0 коричневое масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получали промежуточное соединение 2 (10,8 г) в виде оранжевого масла ТСХ. Rf 0,4.

5 Промежуточное соединение 3„

А) Метиловый эфир 2-(2-(3-(1,1-ди- метилэтокси)-З-оксо-1-пропенил)фенил)- метилен-3-оксо-бутановой кислоты. Раствор пиперидина (0,11 г) и ук-

0 сУсной кислоты (0,078 г) в изопропано- ле (1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 1 (5,2 г) и метилового эфира ацетоуксусной кислоты (2,55 г) в изопропаноле (15 мл), Смесь

перемешивали при 60 С один час, затем растворитель испаряли, а остаток растворяли в эфире (100 мл). Раствор промывали 1 н.соляной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната, за0

5

тем снова водой и сушили над сернокислым натриемс Выпариванием растворителя получали масло, которое очища- ли колоночной хроматографией (смесь бензина с эфиром в интервале соотношений от 7;3 до 1:1), и получали промежуточное соединение (11а) в виде слабо окрашенного масла (4,2 г) (смесь Е и Z изомеров).

Следующие соединения были получены аналогичным способом.

Е) Этиловый эфир 2-(2-(3-(1,1-ди- метилэтокси)3-оксо-1-пропенил)фе- нил)-метилён-3-оксо-бутановой кислоты получен из промежуточного соединения 1 и этилового эфира ацетоуксусной кислоты.

Пример 1. Хлоргидрат диэти- левого эфира 2-диметиламинометил-6- метил-4-(Е)(2-(3-(1,1-диметилэток- си)-3-ок6о-1-пропенил)фенил)-1,4-ди- гидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты „

Промежуточное соединение 2 (6,25 г) добавляли к раствору промежуточного соединения Зв (5 г) в изо- пропиловом спирте (50 мл) и затем смесь нагревали при 40 - 45°С 48 ч. Растворитель удаляли выпариванием в вакууме и получали оранжевый остаток, который растворяли хлористым метиленом (100 мл) и дважды промывали разбавленной водой хлористоводородной кислотой„ Органический слой концентрировали под вакуумом, а остаток элю- ировали на колонке с силикагелем (смесью этилацетат - метанол в отношении 9;1) и получали указанное в названии примера соединение в виде твёрдого вещества желтого цвета (0,9 г), Тспл. 190 - 193°С„ ТСХ (смесь этил- ацетат - метанол, 8:2) ,43.

П р и м е р 2 а) Хлоргидрат ди этилового эфира () (S)-(€)-4-(2-(3- (1,1- диметилэтокси)-3-оксо 1 пропе нил)фенил-2-диметиламино-метил-6 ме- тил-1„4-дигидро-З,5-пиридинкарбоновой кислоты

Моногидрат (-)-дибензоил- -винной кислоты (8,0 г) добавляли к раствору диэтилового эфира (Е)-4-(2-(3-(1, 1 диметилэтокси)-оксо- 1-пропенил) фенил )-.З- диметиламинометйл-6-метил-1,4- дигидро 3,5-пиридинкарбоновой кислоты 1Гпример 1) (10,6 г) в изопропиловом спирте (360 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали

5

ли фильтрацией и очищали троекратной перекристаллизацией из изопропанола. Твердое вещество (1,5 г) растворяли в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали 10%-ной гидроокисью натрия (40 мл). Органический слой выпаривали, остаток

ь

растворяли в этилацетате (20 мл) и подкисляли 1,2 HOхлористоводородной кислотой в этилацетате (2 мл). Твердую фазу отфильтровывали, сушили и получали указанное в названии примера соединение (0,63 г), т„пл, 202 - 203°С.

ТСХ, (смесь этилацетат - метанол, 8:2). Rt 0,43.

С«0 69,2 (с 1,04 в 95%-ном этаноле) ,.

Аналогичным способом получено следующее соединение

в) Хлоргидрат диэтилового эфира (+) (К)(6)-4(2-(3-(1,1-диметилэтокси)- 3-оксо-1-пропенил (фенил)-2-диметил- аминометил-6-метил-1,4-дигидро-З,5- 5 пиридинкарбоновой кислоты (0,65 г)„ ТСХ (смесь этилацетат - метанол, 8:2) Rf 0,43.

(/Г) +68,5 (с 1,04 в 95%-ном этаноле) из соединения по примеру 3 0 (10,6 г) с моногидратом (+)-дибензоил- D-винной кислоты (8,0 г). Т„пл. 203°С.

c)Бромгидрат диэтилового эфира

2-диметиламинометил-6-метил-4-(Е)-(2- (3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-1 пропе нил)фенил-1,4-дигидро-3,5 пиридинкар- боновой кислоты. Т.пл. 192 - 194°С. ТСХ, R 0,33.

d)Диэтиловый эфир 2-диметиламино- метйл 6-метйл-4-(Е)-(2-(3-(1, тилэтокси З-оксо- - пропенил)фенил)1,4 дигидро-3,5-пиридинкарбоновой кислоты при взаимодействии с малеиновой кислотой дает малеат, т„пл„ 154 - 156°С.

e)При обработке бромгидрата диэти- левого эфира 2-диметил-аминометил-Чэ- метйл-4(Е)-(2-(3-(1,1-диметилэтокси) 3-оксо-1 пропенил)фенил)- 1,4 дигидро- 3,5-пиридинкарбоновой кислоты раствором гидроокиси натрия было получено свободное основание (т.пл. 146 - 148 С, ТСХ, (смесь этилацетата и метанола 9:1), R « 0,38.

Способность соединений, полученных согласно изобретению, ограничивать или подавлять действие ионов кальция на тон сосудистой гладкой мышцы опре5

0

S

0

S

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения эфира 4-замещенной. 1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей ф-лы I: R8 - O-CW-CRyCH-o-CgH,,-CH-C(C/0/OR3)C(Alk-NR,.RJ)-NH--CR;.-

20 v- Кристаллы желтого цвета собира- .делили с использованием деполяризован

v

ной ушной артерии кролика, подготовленной по методу Товарта„

Противогипертоническая активность соединений согласно изобретению была продемонстрирована путем внутривенного или орального введения соединения самцам крыс со спонтанной гипертонией

Соединения формулы I сравнивали с нитрендипином, производным дигиропи- ридина-3-метиловый эфир-5-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 нитрофенил) 1i4-дигидропиридин-3i 5-дикарбоновой кислоты в качестве антигипертензивно го агента.

Соединения по изобретению и нит- рендипин сравнивали при действии на спонтанно гипертезивных самцов крыс Соединения вводили орально и измеряли действие на кровяное давление, ис пользуя процедуру удара по хвосту Каждое соединение вводили животным в трех различных дозах и для каждой дозы определяли максимальную реакцию Затем определяли дозу, необходимую для снижения на 25% давления крови у животного, используя обычный линейный регрессионньй анализ. В этом опы fe соединения, представленные в изобретении, все имели ЕД значения в интервале от 0,25 до 4,2 мг/кг (например, соединение примера 1 имело ЕД25 0,75 мг/кг, тогда как ЕД25 нит- рендипина составило 11,4 мг/кг Таки образом, соединения по изобретению заметно более активны, нежили родственное соединение нитрендипин,

В этих экспериментах соединения п изобретению , имеют особенно выгодный профиль активности, включая и относительно длительное время действия

Соединения по изобретению представляют интерес при лечении гипертонии и заболеваний, характеризующихся обратимой закупоркой воздушных путей таких как астма и хронические бронхиты. Они также потенциально полезны при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний, включая стенокардию ишемию миокарда, врожденный порок сердца и заболевания сосудов мозга и периферических сосудов.

Соединения I можно классифицировать как соединения, обладающие низкой токсичностью. Формула изобретения

Способ получения симметричного эфира 4 замещенной 1,4-дигидропиридин-3 5- дикарбоновой кислоты общей формулы I

10

:о

CH icooRf

аде.

«Y yCOtRj

н

где RJ - метил; R2 - метил; Alk - метилен;

1Ц и 1Ц независимо обозначают эт RJ- алкил; R,

R7

трет-бутил;

атом водорода,

или его физиологически приемлемых лей, отличающийся тем, соединение общей формулы II

7 CH C-C02Rf

К.5-С-0

где - Кц. имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диамкно- эфиром общей формулы III

№ СН }

Hjif скдаг

где R,- - К имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют или в случае необходимости разделяют соответствующий цис- или транс-изомер -целевого продукта на S- и/или R-энантиомеры с использованием оптически активной кислоты, или в случае необходимости соединение общей формулы I или его соль превращают в физиологически приемлемую соль.